鹽酸氨溴索注射液和制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥工程技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種鹽酸氨溴索產(chǎn)品以及其制法， 特別是涉及一種鹽酸氨溴索注射液，以及它的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病一般多表現(xiàn)為咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加劇、咳痰困難是慢性阻塞 性肺病（COPD)、支氣管哮喘、囊性肺纖維化（CF)等許多呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀，小兒和 老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困難，輕則干擾到人們的日常生活，嚴(yán)重時(shí)甚至危及病人生命。同時(shí)，在 胸、腹科手術(shù)情況下，往往患者會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、 喘息，甚至造成呼吸困難。痰液阻塞呼吸道導(dǎo)致吸入氣體在肺內(nèi)分布不均，通氣血流比例失 調(diào)，加重缺氧，并且痰液又是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基，其排出不暢可促使細(xì)菌的繁殖和生長，弓丨 起炎癥的發(fā)展和加重。痰液運(yùn)載系統(tǒng)粘液纖毛因此減弱或破壞。因此應(yīng)用祛痰藥物促進(jìn)氣 道內(nèi)分泌物的盡快外排是治療氣道炎癥的重要輔助措施和必要治療手段。
[0003] 鹽酸氨溴索，Ambroxol Hydrochloride，化學(xué)名：反式 _4_[ (2-氨基-3, 5-二溴節(jié) 基）氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，分子式：C13H18Br2N20 ? HC1，分子量：414. 57,結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 鹽酸氨溴索為一種黏痰溶解藥，除祛痰效果明顯優(yōu)于其前體藥物溴已新外，還具 有多種生物效應(yīng)，能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物質(zhì)，使其發(fā)揮保護(hù)作用，很好地用于呼吸 系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防。近年來，大量研究進(jìn)一步拓展了氨溴索的臨床治療領(lǐng)域，主要集 中在對呼吸系統(tǒng)的保護(hù)作用一一與減少炎性介質(zhì)的釋放、抗氧化作用、促進(jìn)肺泡和咽鼓管 表面活性物質(zhì)的合成、對呼吸道平滑肌的作用、影響氣道壁離子轉(zhuǎn)動和電位差、與其他藥物 的協(xié)同作用等方面有關(guān)，尤其是與抗生素聯(lián)用，可提高聯(lián)用抗生素在肺部濃度，提高抗菌療 效。
[0006] 鹽酸氨溴索的適應(yīng)人群廣，尤其對于幼兒、老人、孕婦，并沒有特殊的用藥禁忌。在 多年的臨床運(yùn)用中，常見副作用表現(xiàn)為惡心、腹瀉、胃腸功能紊亂，但癥狀都很輕微，并且停 藥后反應(yīng)立即消失，重復(fù)使用無藥物蓄積，可長期使用。
[0007] 鹽酸氨溴索可促進(jìn)表面活性物質(zhì)的形成，保護(hù)手術(shù)時(shí)機(jī)械損傷造成的PS下降，解 除支氣管痙攣，從而降低呼氣阻力，減少肺泡過度充氣和減輕對肺牽張感受器的刺激。所以 鹽酸氨溴索在預(yù)防胸外科手術(shù)后并發(fā)癥方面的作用日益受到重視。
[0008] 鹽酸氨溴索于1979年由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)上市，并先后在意大利、瑞 士、阿根廷、日本等近二十個(gè)國家上市，原研上市劑型為注射液、片劑、糖漿、口服液、緩釋膠 囊，我國于1991年開始批準(zhǔn)進(jìn)口，商品名"沐舒坦"，鹽酸氨溴索注射液規(guī)格為2ml : 15mg，鹽 酸氨溴索注射液適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例 如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療，手術(shù)后肺部并發(fā)癥 的預(yù)防性治療，早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥（IRDS)的治療。
[0009] 對于鹽酸氨溴索的研究，國內(nèi)外多集中于制劑劑型研究及臨床新適應(yīng)癥的開發(fā)， 國內(nèi)已上市的劑型有片劑、顆粒劑、膠囊、糖衆(zhòng)、□服溶液、□腔崩解片、注射液、分散片、咀 嚼片、粉針劑、緩釋膠囊、泡騰片、緩釋片、緩釋小丸、葡萄糖大容量注射液。
[0010] 鹽酸氨溴索各種口服制劑適用于急、慢性呼吸道疾病，如急、慢性支氣管炎、支氣 管哮喘、支氣管擴(kuò)張，肺結(jié)核等引起的痰液粘稠，咳痰困難。鹽酸氨溴索口服制劑與注射劑 相比，其適應(yīng)癥范圍小，無法滿足臨床急重病癥患者用藥以及不適合口服給藥患者的治療， 因此鹽酸氨溴索注射劑較其口服劑型臨床應(yīng)用范圍更廣，需求量更大。
[0011] 目前國內(nèi)已有7個(gè)廠家的鹽酸氨溴索注射液產(chǎn)品上市，勃林格殷格翰1家進(jìn)口， 各廠家產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)、產(chǎn)品穩(wěn)定性及產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，并不能很好的保證臨床用藥安全， 主要表現(xiàn)為，鹽酸氨溴索在溶液中對光、氧不穩(wěn)定，易發(fā)生降解破壞，穩(wěn)定性不高，影響藥品 質(zhì)量和用藥安全，同時(shí)現(xiàn)有產(chǎn)品在使用時(shí)，因氨溴索在偏酸性的溶液中溶解度大，與其他高 pH(pH>7)藥液配劑時(shí)，鹽酸氨溴索會游離析出，發(fā)生渾濁，引發(fā)安全性問題，限制了聯(lián)合用 藥，因此有必要對鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行研制使其更穩(wěn)定、適用性更廣。
[0012] 勃林格殷格翰公司的鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）其在2006年10月27日核準(zhǔn) 的藥品說明書中記載"成分：鹽酸氨溴索、一水檸檬酸、二水磷酸氫二鈉、氯化鈉、注射用水、 氮?dú)猓行跒?0個(gè)月，不能與pH大于6. 3的溶液混合，因?yàn)閜H增加會導(dǎo)致產(chǎn)品產(chǎn)生氨 溴索游離堿沉淀"。由此可知原研產(chǎn)品使用時(shí)存在藥液PH限制，同時(shí)原研產(chǎn)品采用氮?dú)獗?護(hù)產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)時(shí)所充氮?dú)庑枰?jīng)過過濾除菌，增加了設(shè)備投入，在生產(chǎn)時(shí)會增加染菌風(fēng) 險(xiǎn)，同時(shí)產(chǎn)品注射時(shí)溶解在藥液中的氮?dú)鈺M(jìn)入血液，影響血液含氧量，人體內(nèi)血液含氮?dú)?量升高時(shí)會引起焦燥不安、精神興奮，因此存在引起不良反應(yīng)的威脅。
[0013] 此外，現(xiàn)有技術(shù)公開了諸多關(guān)于制備鹽酸氨溴索注射液的方法并且據(jù)信這些方法 具有良好的效果。例如，CN101836953B(201010199259. 5)公開了一種鹽酸氨溴索組合物， 該組合物包括如下成分：鹽酸氨溴索14-16重量份、檸檬酸2. 6-3. 2重量份、磷酸氫二鈉 4. 8-6. 0重量份以及氯化鈉13-16重量份，還有上述組合物制成的鹽酸氨溴索注射液所得 到的鹽酸氨溴索注射液組分簡單，在比較高的pH(5. 5-7. 0)條件下，活性藥物鹽酸氨溴索 的穩(wěn)定性比較高，更適合人體注射，減少注射時(shí)給患者帶來的不適感。
[0014] CN102225049B (201110163622. 2)公開了一種pH值穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制 備方法。為避免因滅菌導(dǎo)致PH值變化，從而影響鹽酸氨溴索注射液的pH值穩(wěn)定性和雜質(zhì)增 加，該發(fā)明提供了一種pH穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。具體的：是通過添加緩沖 體系確保溶液在滅菌前后pH值穩(wěn)定，避免滅菌前后pH值發(fā)生明顯變化，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生， 選用緩沖對作為溶液的pH穩(wěn)定劑，所采用的緩沖對為枸櫞酸-磷酸氫二鈉，枸櫞酸-枸櫞 酸鈉中任意一對。并選擇由上述緩沖對配制的緩沖液的pH范圍在4. 5~5. 5之間。該發(fā) 明制備方法的關(guān)鍵步驟是利用緩沖鹽體系保證溶液PH值穩(wěn)定，減少或避免鹽酸氨溴索降 解生成雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，有利于藥物發(fā)揮療效，以及避免因雜質(zhì)產(chǎn)生副作用。
[0015] CN102716076B(201210231905. 0)公開了一種供注射用的鹽酸氨溴索藥物組合 物，該鹽酸氨溴索注射液由鹽酸氨溴索、氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉組成，每支含有鹽酸氨溴索 15-30mg，氯化鈉18-36mg，冰醋酸10-20mg，醋酸鈉2. 52-5. lg。其制備方法為：取處方量注 射用水90%，溫度在55-65°C，加入處方量的、冰醋酸和醋酸鈉，攪拌溶解后；加入處方量的 鹽酸氨溴索，攪拌至溶解后，向溶液中再加入處方量的氯化鈉，攪拌至溶解完全；測得初始 pH值，根據(jù)初始pH值，用10%冰醋酸溶液調(diào)節(jié)pH值范圍在3. 5-4. 5 ;向加入藥用炭0. 05%， 攪拌，放置30分鐘；抽濾，補(bǔ)充注射用水至全量，混合均勻；精濾；灌裝；在121°C熱壓滅菌 15分鐘；燈檢；入庫；即得鹽酸氨溴索注射液。該鹽酸氨溴索藥物組合物對光穩(wěn)定性好、穩(wěn) 定性好，該發(fā)明對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應(yīng)用于臨床，具有更明顯的 優(yōu)勢。
[0016] CN102872462B (201210415123. 2)公開了一種鹽酸氨溴索組合物及其制劑。所述組 合物中包括：鹽酸氨溴索15重量份，甘露醇50~150重量份，葡甲胺1~10重量份，乙二 胺四乙酸二鈉0. 05~0. 5重量份。所述的制劑為注射液，每支含有：鹽酸氨溴索15mg，甘 露醇50~150mg，葡甲胺1~10mg，乙二胺四乙酸二鈉0. 05~0. 5mg，注射用水加至2ml。 該發(fā)明提出一種安全、穩(wěn)定的鹽酸氨溴索制劑，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)，優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
[0017] CN102988281A(201210528894. 2)公開了一種鹽酸氨溴索的注射液及其制備方法， 該注射液中含有鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸0. 01-0. 03重量份、聚乙二醇4002-20重 量份、氯化鈉16 -18重量份、注射用水2000重量份，優(yōu)選的鹽酸氨溴索15重量份、枸櫞酸 0. 02重量份、聚乙二醇4005重量份、氯化鈉17重量份、注射用水2000重量份。該發(fā)明提 供的鹽酸氨溴索的注射液可耐受121°C，15分鐘熱壓滅菌，并且能夠與pH高于10的藥品溶 液配伍，穩(wěn)定性良好，能夠更好的保證人體用藥安全。CN103126978A(201310053926. 2)公 開了一種鹽酸氨溴索注射液的制備方法，它包括以下步驟：每2ml注射液中含有以下重量 比的組分：鹽酸氨溴索15mg、磷酸氫二鈉4. Omg、枸橡酸I. 16mg、氯化鈉14mg-16mg ;將注射 用水冷卻至30°C以下，加磷酸氫二鈉和枸櫞酸溶解后；再加處方量的鹽酸氨溴索原料藥溶 解；最后加氯化鈉調(diào)節(jié)溶液至等滲；經(jīng)〇. 22 ym微孔濾膜過濾，通高純氮?dú)夂蠊嘌b滅菌。該 發(fā)明制備方法工藝簡單，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
[0018] CN104840417A(201510214685. 4)公開了一種鹽酸氨溴索注射液及其制備方法。它 是以鹽酸氨溴索為活性成分，與藥學(xué)上可接受的載體組成藥物組合物，制備成小容量的注 射劑，避免了因口服帶來的胃腸道副反應(yīng)，增加了患者用藥的順應(yīng)性；同時(shí)適用于口服不方 便的患者。另外，該發(fā)明還提供了該制劑的制備工藝，所述的鹽酸氨溴索注射液需嚴(yán)格按照 該發(fā)明所述的方法進(jìn)行制備，方可制備出質(zhì)量優(yōu)、雜質(zhì)少、藥效可靠、長期穩(wěn)定的產(chǎn)品。該發(fā) 明通過對其處方及工藝的不斷優(yōu)化，即節(jié)省了成本，又提高了產(chǎn)品的質(zhì)量，增加其用藥安全 性，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)操作簡單，重現(xiàn)性良好，便于實(shí)現(xiàn)大生產(chǎn)。
[0019] 然而，現(xiàn)有技術(shù)仍然期待有新的方法來制備具有至少一個(gè)方面的優(yōu)良性能的鹽酸 氨溴索注射液。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明的方法在于提供一種新的方法，以制備具有至少一個(gè)方面的優(yōu)良性能的鹽 酸氨溴索注射液。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的方法能夠賦予所制得的鹽 酸氨溴索注射液優(yōu)異的藥學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0021 ] 為此，本發(fā)明一方面提供了鹽酸氨溴索注射液，其中包含鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷 酸氫二鈉、氯化鈉和注射用水。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其中枸櫞酸的濃度小于 lmg/ml，優(yōu)選小于0? 75mg/ml，優(yōu)選地枸橡酸的濃度在0? 25-0. 75mg/ml范圍內(nèi)。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其pH值在4. 0~5. 5范 圍內(nèi)，優(yōu)選在4. 5~5. 5范圍內(nèi)。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0025]
[0026] 注射用水，適量，加至2ml。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0028]
[0029] 注射用水，適量，加至2ml。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0031]
[0032] 注射用水，適量，加至2ml。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其每2ml中包括：
[0034]
[0035] 注射用水，適量，加至2ml。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，為了調(diào)節(jié)pH值的需要， 其中還可以包含酸堿調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的酸堿調(diào)節(jié)劑是鹽酸或者氫氧化鈉， 例如IM鹽酸溶液或IM氫氧化鈉溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸堿調(diào)節(jié)劑的用量是使得 所述注射液的pH在4. O~5. 5范圍內(nèi)，優(yōu)選在4. 5~5. 5范圍內(nèi)。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實(shí)施方案的鹽酸氨溴索注射液，其基本上是照包括如下 步驟的方法制備得到的：
[0038] (1)將處方量的鹽酸氨溴索、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、氯化鈉用處方量的50~60%注 射用水溶解；
[0039] (2)按藥