一種恩諾沙星注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及畜牧水產(chǎn)疾病防治的抗菌藥物，具體為一種恩諾 沙星注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 恩諾沙星（Enrofloxacin)，又名恩氟奎林羧酸，分子式：C19H 22FN3O3，屬于氟奎諾酮 類（Fluoroquinolones)之化學(xué)合成抑菌劑，為微黃色或淡黃色結(jié)晶性粉末，味苦，不溶于 水，易溶于氫氧化鈉溶液、甲醇及氰甲烷等有機(jī)溶劑。是新一代奎諾酮類抗菌藥物的代表， 是畜牧水產(chǎn)疾病防治的專用新藥，它不僅保留了奎諾酮類藥物光譜、高效、低毒以及吸收良 好，給藥方便的特點(diǎn)，而且對多種細(xì)菌引起的各種感染有顯著療效，特別是對各種霉形體的 殺傷力顯著高于奎諾酮類其他藥物和各種已使用多年的泰樂菌素、泰牧霉素等藥物。
[0003]目前獸藥臨床中常見的恩諾沙星劑型有片劑、可溶性粉、溶液劑、注射劑等。但由 于恩諾沙星本身具有強(qiáng)烈的刺激性苦味，適口性差，不便于口服給藥。恩諾沙星還有一種特 殊的不良?xì)馕?，而人的嗅覺難以發(fā)覺。但豬的嗅覺是人的上百倍，特別是小豬的更為敏感。 而市面上常見的粉劑及所謂的包衣技術(shù)不能有效掩蓋其苦味，導(dǎo)致豬群拒食，采食量下降。 如豬群生病食欲差，再加上恩諾沙星的苦味，采食量也會大量下降，更難達(dá)到預(yù)期的治療效 果。而一般注射劑溶液劑（PHlO~13)由于其pH值偏高，注射時(shí)刺激性大，給藥時(shí)引起動 物應(yīng)激大，尤其是患病幼畜，應(yīng)激性大會導(dǎo)致其猝死，得不償失，同時(shí)目前恩諾沙星在臨床 使用中發(fā)現(xiàn)有耐藥性產(chǎn)生，現(xiàn)有的注射液在使用時(shí)需要加大注射劑量。因此高濃度的恩諾 沙星注射液在畜禽群體疾病防治實(shí)踐中有實(shí)際的需求，但是現(xiàn)有的高濃度恩諾沙星溶液存 在著pH值偏高、不穩(wěn)定、刺激性大、疼痛等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對現(xiàn)有恩諾沙星注射液存在的濃度低、刺激性大等問題，目的在于提供 一種恩諾沙星注射液，克服了由于注射液含量低、PH值較高而引起的動物應(yīng)激反應(yīng)大、需多 次給藥等問題。
[0005] 本發(fā)明具體通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0006] -種恩諾沙星注射液，按重量百分含量包括：10~20%恩諾沙星、10~20%聚乙 二醇400、10~20%葡甲胺、20%氫氧化鈉，其余為注射用水。
[0007] 優(yōu)選的，一種恩諾沙星注射液，按重量百分含量包括：20%恩諾沙星、20%聚乙二 醇400、20 %葡甲胺、20 %氫氧化鈉，其余為注射用水。
[0008] 本發(fā)明利用葡甲胺的助溶作用，使葡甲胺（N-甲基-D-葡糖胺）與恩諾沙星成鹽， 既促進(jìn)了恩諾沙星的溶解還減少了氫氧化鈉的使用量，降低了該注射液的PH值。高分子物 質(zhì)聚乙二醇400具有的分散性促溶作用，以及適宜的pH范圍，共同作用使得恩諾沙星溶液 穩(wěn)走可te。
[0009] 本發(fā)明還提供了所述恩諾沙星注射液的制備方法，包括以下步驟：量取適量的注 射用水加熱至80~100°C，加入處方量的葡甲胺攪拌溶解，再加入處方量的聚乙二醇400攪 拌溶解后，加入處方量的恩諾沙星攪拌溶解，用適量的20%氫氧化鈉溶液滴加至澄清，攪拌 均勻，調(diào)節(jié)pH值至9. 5~10. 5,注射用水補(bǔ)足至處方量。粗濾，精濾，充氮?dú)夤喾猓?21°C熱 壓滅菌20分鐘，燈檢，包裝。
[0010] 本發(fā)明的有益效果為：1)混合溶劑降低了高濃度恩諾沙星溶液的pH值。選取了最 佳混合溶劑的配比，利用葡甲胺的助溶作用，使葡甲胺（N-甲基-D-葡糖胺）與恩諾沙星成 鹽，既促進(jìn)了恩諾沙星的溶解還減少了氫氧化鈉的使用量，降低了該注射液的PH值；2)混 合溶劑保持了高濃度恩諾沙星溶液的穩(wěn)定性。注射液中葡甲胺與恩諾沙星成鹽形成的助溶 作用，高分子物質(zhì)聚乙二醇400具有的分散性促溶作用，以及適宜的pH范圍，共同作用使得 恩諾沙星溶液穩(wěn)定可控。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，以下所述，僅是對本發(fā)明的較佳實(shí)施 例而已，并非對本發(fā)明做其他形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示 的技術(shù)內(nèi)容加以變更為同等變化的等效實(shí)施例。凡是未脫離本發(fā)明方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以下實(shí)施例所做的任何簡單修改或等同變化，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
[0012] 實(shí)施例1
[0013] 每100mL恩諾沙星注射液，通過以下步驟制備得到：
[0014] 1)稱取20g氫氧化鈉溶于100mL注射用水形成20%氫氧化鈉溶液，備用；
[0015] 2)稱取20g葡甲胺和20ml聚乙二醇400,依次分別溶于70ml、80°C的注射用水中， 完全溶解得到混合溶劑；
[0016] 3)稱取20g恩諾沙星加入混合溶劑中，攪拌溶解；
[0017] 4)滴加20%氫氧化鈉溶液至澄清，攪拌均勾，注射用水補(bǔ)足100ml，調(diào)節(jié)pH值至 9. 5 ~10. 5 ;
[0018] 5)粗濾，精濾，充氮?dú)夤喾猓?21°C熱壓滅菌20分鐘，燈檢，包裝。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 每100mL恩諾沙星注射液，通過以下步驟制備得到：
[0021] 1)稱取20g氫氧化鈉溶于100mL注射用水中形成20%氫氧化鈉溶液，備用；
[0022] 2)稱取15g葡甲胺和15ml聚乙二醇400,依次分別溶于70ml、80°C的注射用水中， 完全溶解得到混合溶劑；
[0023] 3)稱取15g恩諾沙星加入混合溶劑中，攪拌溶解；
[0024] 4)滴加20%氫氧化鈉溶液至澄清，調(diào)節(jié)pH值至9. 5~10. 5,攪拌均勾，注射用水 補(bǔ)足100mL ;
[0025] 5)粗濾，精濾，充氮?dú)夤喾猓?21°C熱壓滅菌20分鐘，燈檢，包裝。
[0026] 實(shí)施例3
[0027] 每100mL恩諾沙星注射液，通過以下步驟制備得到：
[0028] 1)稱取20g氫氧化鈉溶于100mL注射用水形成20%氫氧化鈉溶液，備用；
[0029] 2)稱取IOg葡甲胺和IOml聚乙二醇400,依次分別溶于70ml、80°C的注射用水中， 完全溶解得到混合溶劑；
[0030] 3)稱取IOg恩諾沙星加入混合溶劑中，攪拌溶解；
[0031] 4)滴加20%氫氧化鈉溶液至澄清，調(diào)節(jié)pH值至9. 5~10. 5,攪拌均勾，注射用水 補(bǔ)足100mL ;
[0032] 5)粗濾，精濾，充氮?dú)夤喾猓?21°C熱壓滅菌20分鐘，燈檢，包裝。
[0033] 實(shí)施例4pH測定及加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
[0034] 按照《中華人民共和國獸藥典》2010年版一部附錄246 "獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原 貝1J"中的"原料藥及制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表" [4]確定本品考察項(xiàng)目選定外觀性狀、澄明 度、pH值及含量測定為考察內(nèi)容。
[0035] 供試品：實(shí)施例1~3恩諾沙星注射液。
[0036] 考察項(xiàng)目：外觀性狀、澄明度、pH值及含量。
[0037] 溫度加速試驗(yàn)：將供試品置于恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，調(diào)節(jié)溫度40°C ±2°C，相對濕度 75% ±5%條件下放置6個(gè)月，試驗(yàn)期間每個(gè)月取樣一次，對穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢 測，并將考察檢測結(jié)果與〇月考察數(shù)據(jù)結(jié)果比較。
[0038] 光加速試驗(yàn)：在室溫條件下，將供試品去除