鹽酸氨溴索二水化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥品，尤其是設(shè)及一種鹽酸氨漠索二水化合物及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是人們所熟悉的病種之一，諸如感冒，咳嗽，支氣管炎，支氣管哮喘 等多為常見(jiàn)病和多發(fā)病。呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生在人體呼吸道（包括咽喉，氣管，支氣管和肺 部），W咳，疲，喘，為其共同的癥狀。該些癥狀影響病人的休息和健康，如果長(zhǎng)期不愈，還 可能發(fā)展成肺氣腫，支氣管擴(kuò)張及肺原性屯、臟病等。呼吸道患病時(shí)，咳、疲和喘可W是單獨(dú) 出現(xiàn)，但也往往是同時(shí)存在，而且可W互相促進(jìn)或加重。例如，疲可W刺激呼吸道黏膜引起 咳嗽；疲多阻塞細(xì)支氣管時(shí)，不僅引起氣喘，還能引起繼發(fā)感染，進(jìn)一步損傷呼吸道，加重咳 嗽，咯疲和氣喘。
[0003] 疲液是由氣管和支氣管的腺體（黏液腺、漿液腺）和杯狀細(xì)胞所分泌。在正常情 況下，腺體和杯狀細(xì)胞分泌少量黏液覆蓋于呼吸道黏膜表面，起保護(hù)效應(yīng)，吸入的塵埃等微 ?？杀火ひ吼じ剑瑫r(shí)被纖毛定向運(yùn)動(dòng)所排出。在呼吸道炎癥的情況下，腺體和杯狀細(xì)胞增 生肥大，分泌物增多，黏度增高，加之纖毛細(xì)胞病變，纖毛運(yùn)動(dòng)減退，黏液不能及時(shí)排出，于 是有疲。疲液可刺激黏膜下感受器和傳入神經(jīng)末梢，加重或引起咳嗽，也能阻塞呼吸道，弓I 起氣急甚至窒息。疲液的積滯又為繼發(fā)感染創(chuàng)造了條件，進(jìn)一步損傷呼吸道組織，使咳嗽、 咯疲及氣喘的癥狀進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。所W枯除疲液是重要的對(duì)癥治病措施。
[0004] 近年來(lái)我國(guó)呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率及病死率均居高不下，目前，已是我國(guó)人口死亡 的第=大因素。因此，治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物的開(kāi)發(fā)也成為藥物研究的一個(gè)重要部分。在 呼吸道感染（如慢性支氣管炎等呼吸道疾?。┑那闆r下，往往會(huì)產(chǎn)生大量的疲液，疲的存在 堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐疲困 難.所W枯疲藥的應(yīng)用十分必要。鹽酸氨漠索系列是目前臨床上作用最強(qiáng)的枯疲藥，國(guó)內(nèi) 外對(duì)其療效十分肯定。鹽酸氨漠索是甲基黃嚷嶺的衍生物，它是一種支氣管擴(kuò)張劑，可直接 作用于支氣管，松弛氣管平滑肌。鹽酸氨漠索通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)的磯酸二醋酶，松弛平 滑肌，從而達(dá)到抑制哮喘的作用。
[0005] 鹽酸氨漠索為一種黏疲溶解劑，又名鹽酸漠環(huán)己胺醇，柱疲和改善肺功能作用強(qiáng) 等特點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床。該藥能作用于分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)漿液與黏液的分泌，使?jié){液分泌增 加，黏液溶解稀釋?zhuān)⒛芗訌?qiáng)纖毛的擺動(dòng)，增加黏液運(yùn)輸系統(tǒng)的清除能力，使疲液易于排出。 鹽酸氨漠索亦是一種呼吸系統(tǒng)保護(hù)劑，具有抗氧化、抑制炎癥介質(zhì)釋放，松弛氣道平滑肌， 促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成和分泌等作用。鹽酸氨漠索還能增加抗生素在氣道中的藥物濃 度，從而提局抗生素的療效。
[0006] 文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸氨漠索有多種制備方法，如美國(guó)專(zhuān)利US3536713,國(guó)內(nèi)也有該些 思路基礎(chǔ)上的合成工藝報(bào)道，各方法的主要差別在于苯環(huán)部分和反式-對(duì)氨基環(huán)己醇的連 接方法不同，方法1 ;從2-氨基-3, 5-二漠漠節(jié)或2-己酷胺基-3, 5-二漠漠節(jié)出發(fā)，先與反 式-對(duì)氨基環(huán)己醇或己酸反式-對(duì)氨基環(huán)己醇醋發(fā)生取代反應(yīng)縮合脫面化氨或哲基被己酷 化了的氨漠索，最后經(jīng)酸水解成鹽酸氨漠索。方法2 ;從2-氨基-3, 5-二漠苯甲醒或2苯 甲己醋出發(fā)，先與反式-對(duì)氨基環(huán)己醇或反式-對(duì)異丙亞胺基環(huán)己醇縮合胺化成亞胺，再經(jīng) 氨化還原賀酸化成鹽酸氨漠索。路線較為繁瑣。
[0007] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN02111561.3設(shè)及化學(xué)結(jié)構(gòu)式（I)的氨漠索鹽。該氨漠索鹽較之 鹽酸氨漠索溶解度更好，溶解速度更快，并能與頭抱嗽酬鋼配伍使用，其特征在于；所述鹽 的酸根為磯酸，且?guī)б粋€(gè)結(jié)晶水。
[0008] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200510131121.0氨漠索或其鹽和抗感染藥物的組合物，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種含有氨漠索或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種抗感染藥物的藥 物組合物及其制備方法和用途，其中抗感染藥物選自：黃琴巧和/或14-脫哲-11，12-二 脫氨穿屯、蓮內(nèi)醋-3, 19-二班巧酸半醋鹽，該藥物組合物可制成各種藥學(xué)上可接受的劑型； 組合物在用于制備治療由敏感菌引起的上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎及上呼吸道感 染（如急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核等）引起的疲液粘稠、咳疲困難 等方面疾病具有協(xié)同增效作用，且穩(wěn)定性好，比單用同劑量的鹽酸氨漠索或黃琴巧或炎班 寧的效果大大提高，產(chǎn)生了意想不到的效果，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0009] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN200710128121. 4 -種制備氨漠索及其類(lèi)似物或其鹽的方法、提 供了一種簡(jiǎn)便的鹽酸氨漠索的合成方法，其特征在于將氨漠索的前體酷氨用適當(dāng)?shù)倪€原 方法方便地得到氨漠索產(chǎn)物。
[0010] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201110387736. 5設(shè)及一種包括如下處理步驟的鹽酸氨漠索化合 物的制法；1，將一定量的鹽酸氨漠索粗品溶解于溶劑中，加入活性炭吸附，過(guò)濾，收集濾液， 減壓濃縮；2,將上述濃縮液用制備型色譜柱進(jìn)行分離純化，收集洗脫液，減壓濃縮；3,對(duì)上 述步驟2獲得的鹽酸氨漠索濃縮液進(jìn)行負(fù)壓結(jié)晶，先在負(fù)壓和升高的溫度下進(jìn)行濃縮，然 后降低溫度，加入鹽酸氨漠索晶種，當(dāng)出現(xiàn)細(xì)小的晶粒時(shí)，保持溫度直至獲得理想的晶體， 之后將析出的晶體通過(guò)過(guò)濾或離屯、進(jìn)行分離，洗漆，干燥，最終獲得精制的鹽酸氨漠索。本 發(fā)明的方法制得的鹽酸氨漠索純度高，晶粒均勻，晶型完整，流動(dòng)性較好，尤其是處理量大， 并且可W連續(xù)進(jìn)行，因此特別適合于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)也提高了制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，減少 了毒副作用。
[0011] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201110048193. 4注射級(jí)鹽酸氨漠索的精制方法和產(chǎn)品及其注射 液，設(shè)及化合物精制提純方法及其產(chǎn)品領(lǐng)域；特別是鹽酸氨漠索原料藥的精制提純方法及 其產(chǎn)品及應(yīng)用領(lǐng)域。注射級(jí)鹽酸氨漠索的精制方法，其特征在于：取純度為99.0%W上的 鹽酸氨漠索原料，: 5. 5~9. 2的比例，加入70. 2%~88%體積比的己醇水溶液，單 位g/ml;加熱回饋至充分溶解；停止加熱，冷卻結(jié)晶析出鹽酸氨漠索；濾除溶劑得到結(jié)晶， 干燥即得。本發(fā)明制得的注射級(jí)的鹽酸氨漠索原料中雜質(zhì)B不超過(guò)0. 03%，雜質(zhì)E不超過(guò) 0. 002%，除雜質(zhì)B和EW外的總雜質(zhì)不超過(guò)0. 03% ;純度達(dá)99. 9%W上。
[0012] 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN201310045450. 8設(shè)及一種鹽酸氨漠索化合物的精制方法，包括 鹽酸氨漠索粗品的合成和鹽酸氨漠索的精制，其中精制包括；1)在反應(yīng)瓶中加入水和鹽酸 氨漠索粗品，升溫至70-75°C攬拌，粗品溶解，得到鹽酸氨漠索的粗品溶液；向粗品溶液中 加入活性炭，保溫脫色，保溫過(guò)濾，收集濾液；2)將濾液溫度降至55-60°C，保溫，攬拌；3) 再將濾液降溫至45-48°C，控制攬拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入晶種，控制溫度及攬拌速度養(yǎng)晶 Ih;4)再將溫度降溫至20-25°C養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10°C養(yǎng)晶1. 5h，抽 濾、干燥得鹽酸氨漠索精品。本發(fā)明方法使鹽酸氨漠索僅含5個(gè)已知雜質(zhì)中的雜質(zhì)B，并能 將雜質(zhì)B的含量控制在0. 005%W下。
[0013] 在研究過(guò)程中，重復(fù)上述制備的專(zhuān)利文獻(xiàn)的方法，得到的鹽酸氨漠索具有多晶型 現(xiàn)象，且各不相同，即晶型不同。由于鹽酸氨漠索在氧化或堿性條件下，分子中存在游離的 氨漠索，所W在儲(chǔ)存過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)增加，影響藥物的質(zhì)量和安全性。氨漠索二水化合物的 精制方法尚無(wú)詳細(xì)研究及公開(kāi)。
[0014] 本發(fā)明得到的鹽酸氨漠索二水化合物，純度高，雜質(zhì)B不超過(guò)0. 004%，雜質(zhì)E不超 過(guò)0. 002%，除雜質(zhì)B和EW外的總雜質(zhì)不超過(guò)0. 02% ;穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸 濕增重也不明顯；有關(guān)物質(zhì)不增加；制得的注射劑穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的一個(gè)目的，公開(kāi)了一種鹽酸氨漠索二水化合物。
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開(kāi)了鹽酸氨漠索二水化合物的制備方法。
[0017] 本發(fā)明還公開(kāi)了鹽酸氨漠索二水化合物在治療伴有疲液粘稠及排疲困難的急性、 慢性肺部疾病；慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的枯疲治療；手術(shù) 后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRD巧的治療等藥 物中的應(yīng)用。
[0018] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0019] 該鹽酸氨漠索二水化合物
[0020]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示的鹽酸氨溴索二水化合物，
用卡爾費(fèi)休法測(cè)定，所述鹽酸氨溴索二水化合物含有8. 50% - 9. 40% (重量百分比） 的水分；所述鹽酸氨溴索二水化合物，用CuKa射線作為特征X射線粉末測(cè)定中，其圖譜具有 下列2 Θ衍射角和D值，
2 Θ衍射角的誤差為±0. 2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物，紅外光譜圖，溴化鉀壓片法測(cè)定， 在在 3410±5〇11-1;3361±5〇11、2970±5〇11-1;2903±5〇11 -1;2642±5〇11、1747±2〇11-1; 1466 ± 2CHT1處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索二水化合物的制備方法，其特征在于包括下列步 驟：配制異丙醇水溶液（水：異丙醇）=1 :10-20,備用；稱(chēng)取鹽酸氨溴索及0. 3-0. 8%的二 甲基甲酰胺（DMF)至反應(yīng)容器中，加入1-10體積的上述配制的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回 流一小時(shí)，自然降溫到室溫，在降溫到20±5°C，繼續(xù)攪拌析晶1小時(shí)，過(guò)濾，氮?dú)夥諊?，?50°C干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學(xué)純度高達(dá)99. 9%，雜質(zhì)B不超過(guò)0. 004%，雜質(zhì)E 不超過(guò)0.002%，除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)不超過(guò)0.02%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸氨溴索的二水化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體 組成的鹽酸氨溴索二水化合物的組合物。
5. 根據(jù)權(quán)利所要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備顆粒劑或注射劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述鹽酸氨溴索二水化合物在制造治療伴有痰液粘稠及排痰困難 的急性、慢性肺部疾病；慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治 療；手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合征（IRDS)的治 療等藥物中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸氨溴索二水化合物，本發(fā)明所提供的鹽酸氨溴索二水化合物穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯，有關(guān)物質(zhì)不增長(zhǎng)；較其它晶態(tài)的鹽酸氨溴索溶解度高，其制備方法為稱(chēng)取鹽酸氨溴索至反應(yīng)容器中，加入適當(dāng)體積的異丙醇水溶液，攪拌，升溫回流，自然降溫到室溫，再降溫到20℃，繼續(xù)攪拌析晶1小時(shí)，過(guò)濾，氮?dú)夥諊?，?0℃干燥，得鹽酸氨溴索二水化合物，化學(xué)純度高達(dá)99.9％，雜質(zhì)B不超過(guò)0.01％，雜質(zhì)E不超過(guò)0.002％，除雜質(zhì)B和E以外的總雜質(zhì)不超過(guò)0.02％。
【IPC分類(lèi)】A61P11-10, C07C215-44, A61K31-137, A61P29-00, A61P11-12, C07C213-10, A61P11-00, A61P11-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104829467
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510173852
【發(fā)明人】梅開(kāi)忠, 黃欣
【申請(qǐng)人】天津梅花生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年4月14日