一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合 物，具體涉及一種鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸氨溴索（Ambroxol Hydrochloride)又名沐舒痰，是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和 粘液溶解藥，鹽酸氨溴索，化學(xué)名稱為反式_4-[ (2-氨基一 3,5_二溴芐基）氨基]環(huán)己醇 鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末；鹽酸氨溴索具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的 特性，它可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進(jìn)排痰，改善呼 吸狀況。能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌、氣道液的分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)。鹽酸氨溴索在臨床上 廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等。
[0003] 目前，關(guān)于鹽酸氨溴索的多晶型已經(jīng)公開了很多專利和文獻(xiàn)。
[0004] 專利ZL201210513123. 6公開了一種鹽酸氨溴索晶型以及由這種晶型制得的藥 物組合物，所述的鹽酸氨溴索晶型在以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在 6.9°，7.2°，12.8°，15.6°，17.5°，20°，2Γ，22°，24° 處顯示出特征衍射峰。
[0005] 專利ZL201210231927. 7涉及一種無(wú)定型鹽酸氨溴索化合物及其制備方法，該無(wú) 定型粉末的X射線粉末衍射圖譜無(wú)明顯的特征峰。
[0006] 專利申請(qǐng)201410071920. 2涉及一種鹽酸氨溴索化合物及口腔崩解片。本發(fā)明的 鹽酸氨溴索使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。鹽酸氨溴索口腔 崩解片中含有鹽酸氨溴索10~30重量份、填充劑50~80重量份、崩解劑10~15重量份、 助流劑0. 3~1. 6重量份、潤(rùn)滑劑0. 4~1. 6重量份、矯味劑8~16重量份。
[0007] 鹽酸氨溴索難溶于水，對(duì)制劑的制備帶來(lái)很大困難，本發(fā)明提出了一種新的鹽酸 氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性，方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供 鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鹽酸氨溴索凍干粉針劑組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物鹽酸氨溴索組合物，其中所述的組合物由鹽 酸氨溴索、甘露醇組成；所述的鹽酸氨溴索為晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:3. 5-10。
[0011] 優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:5. 5-8。
[0012] 優(yōu)選的，上述鹽酸氨溴索與甘露醇的重量比為1:6。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的組合物的制備方法包括以下步驟： 取上述鹽酸氨溴索化合物，用注射用水?dāng)嚢枞芙?，加入處方量的甘露醇，調(diào)節(jié)PH值， 然后攪拌20分鐘pH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭粗濾，依次經(jīng)1.0 μπι， 0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定pH及含量合格后，灌裝，壓半塞， 放入已降溫至-50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，乳蓋。
[0014] 優(yōu)選的，以上所述調(diào)節(jié)pH為5. 5-6. 5。
[0015] 優(yōu)選的，以上所述低溫冷凍干燥過(guò)程為： 預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為-50°C，時(shí)間為IOOmin ; 升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至l〇Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度 升至-20°C，時(shí)間為20小時(shí)20min ; 干燥：將藥品逐漸升溫至〇°C，保溫真空干燥10h，繼續(xù)升溫至25°C保溫真空干燥3h。
[0016] 本發(fā)明組合物中的鹽酸氨溴索晶體的制備方法包括以下步驟： (1)將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體 積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3. 5:2. 5 ; (2 )控制溫度在35-45°C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1. 5 ; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5°C/min降溫至-KTC，在-KTC 靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。
[0017] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的解釋和說(shuō)明： 本發(fā)明通過(guò)對(duì)結(jié)晶條件的精細(xì)控制，制備出了一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的鹽酸氨溴索新晶 型，該鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖與現(xiàn)有技術(shù)不同。同時(shí)由于該晶型的特有性 質(zhì)，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提出的新的鹽酸氨溴化合物，具有較好的溶解性和較高的穩(wěn)定性， 方便了各種制劑的制備，利用本發(fā)明提供鹽酸氨溴索晶型化合物制成的凍干粉針劑組分簡(jiǎn) 單、穩(wěn)定性好。
【附圖說(shuō)明】
[0018] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體的X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0020] 實(shí)施例1:鹽酸氨溴索晶體的制備 (1)將鹽酸氨溴索固體加入甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的混合溶劑中，混合溶劑的體 積為鹽酸氨溴索重量的8倍，甲醇、2-甲基四氫呋喃和乙腈的體積比為8:3. 5:2. 5 ; (2 )控制溫度在35-45°C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入乙醇和乙酸乙酯的混 合溶劑，混合溶劑的體積為鹽酸氨溴索重量的10倍，乙醇和乙酸乙酯的體積比為5:1. 5 ; (3)加入乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑后，以速率為3-4.5°C/min降溫至-KTC，在-KTC 靜置5-7小時(shí)，析出晶體，過(guò)濾，濾餅用乙醇洗滌，真空干燥后得到鹽酸氨溴索化合物。
[0021] 制備得到的鹽酸氨溴索晶體使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖 1所示，高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 99%。
[0022] 實(shí)施例2:鹽酸氨溴索凍干粉針劑的制備，步驟如下： 取本發(fā)明實(shí)施例1制備的鹽酸氨溴索晶體30g，用注射用水?dāng)嚢枞芙猓尤?05g的甘露 醇，調(diào)節(jié)pH值為5. 5-6. 5,然后攪拌20分鐘PH不變后，補(bǔ)加注射用水至10L，然后用活性炭 粗濾，依次經(jīng)1. 〇 μ m，0. 45 μ m，0. 22 μ m的微孔濾膜除菌過(guò)濾，濾進(jìn)無(wú)菌室，測(cè)定PH及含量 合格后，灌裝，壓半塞，放入已降溫至_50°C的凍干箱中，低溫冷凍干燥35小時(shí)壓塞出箱，乳 蓋。
[0023] 冷凍干燥分為預(yù)凍、升華和干燥： 預(yù)凍：將藥品放入凍干箱冷凍，溫度為_50°C，時(shí)間為IOOmin; 升華：藥品凍結(jié)后，開動(dòng)真空機(jī)抽真空至l〇Pa，關(guān)閉冷凍機(jī)，給藥品升溫使凍結(jié)品溫度 升至-20°C，時(shí)間為20小時(shí)20min ; 干燥：將藥品