專利名稱：氨溴索鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氨溴索鹽。
背景技術(shù)：
氨溴索的結(jié)構(gòu)式如下:
其英文名為ambroxol，已經(jīng)有鹽酸鹽商品可供購(gòu)買，同時(shí)也有制劑注射用鹽酸氨溴索 上市和其片劑。
通常注射液較之注射用粉末不穩(wěn)定，運(yùn)輸與存儲(chǔ)不方便。注射用粉末常見(jiàn)的制備方法 有噴霧干燥后分裝或配成溶液后，依冷凍干燥法制得凍干粉。
國(guó)內(nèi)已經(jīng)有鹽酸氨溴索的凍干粉上市，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索制成的注射用粉末， 不容易復(fù)溶，在溶液pH高于7時(shí)，會(huì)有固體析出，市售的鹽酸氨溴索注射液的說(shuō)明書中 也規(guī)定不得與pH高于6.3的其他溶液合用。
氨溴索還經(jīng)常與其它藥物配伍使用，尤其是與抗生素。馬會(huì)清(沐舒坦與頭孢哌酮鈉 存在配伍禁忌.河北醫(yī)學(xué).2005，11(1):97)發(fā)現(xiàn)，鹽酸氨溴索注射液與頭孢哌酮鈉配伍后會(huì) 馬上又有沉淀生成，該沉淀不容易復(fù)溶。
經(jīng)常，水中的溶解度會(huì)影響藥品腸道給藥后的生物利用度，比如，固體口服片劑，溶 解度好，則溶出好，生物利用度也好，具有更好溶解度的藥物也是很需要的。
因此，解決鹽酸氨溴索存在的上述問(wèn)題是十分迫切的。
為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是提供一種氨溴索鹽，具體的講，是帶一個(gè)結(jié)晶水的 氨溴索磷酸鹽(磷酸氨溴索一水合物)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
發(fā)明內(nèi)容式I化合物可以經(jīng)由如下方式制備將氨溴索溶于丙酮中，攪拌條件下加入等摩爾 的85%磷酸，攪拌30min，析出固體，過(guò)濾，洗滌，烘干，重結(jié)晶即得。熔點(diǎn)為208-210°C， 但是熱分析(DSC)卻表現(xiàn)為157'C左右處有弱吸收，而在212。C左右有強(qiáng)吸收。以氖代DMSO 為溶劑的H-NMR研究發(fā)現(xiàn)，化學(xué)位移6.14處有IO個(gè)H，有時(shí)顯示為9個(gè)H，重水交換， 該峰位信號(hào)消失，對(duì)應(yīng)分子里的活潑氫，正因?yàn)槭腔顫姎洌栽试S每次H-NMR實(shí)驗(yàn)活 潑氫的積峰會(huì)不一樣。熱重分析在152.4-165.3間失重約3.66%，對(duì)應(yīng)一個(gè)結(jié)晶水。
本發(fā)明人意外的發(fā)現(xiàn)，式I化合物較之鹽酸氨溴索有更好的溶解度，同時(shí)在同等條件 下，具有更快的溶解速度，在更廣的pH范圍內(nèi)具有溶解性。
因?yàn)楸景l(fā)明的式I化合物僅較之鹽酸氨溴索只是非活性部分的酸根發(fā)生改變，可以斷 定其可以適用于使用鹽酸氨溴索的疾病場(chǎng)合。
本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物較之鹽酸氨溴索有更好的溶解度，更快的 溶解速度，溶液pH高于7時(shí)無(wú)沉淀，并能與頭孢哌酮鈉配伍使用。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一歩說(shuō)明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范 圍之中。
實(shí)施例1磷酸氨溴索一水合物的制備
將游離氨溴索溶于IO倍體積的丙酮溶液中，攪拌條件下滴加85%磷酸，充分?jǐn)嚢柚?至等摩爾磷酸滴加完畢，再攪拌0.5小時(shí)后，抽濾得白色固體，烘干。以20倍體積的70。/o 乙醇加熱回流重結(jié)晶，再以12倍水加熱回流，冷卻，析出結(jié)晶，即得磷酸氨溴索一水合 物。熔點(diǎn)208-210°C， tH-NMR(300MHz,氘代DMSO為溶劑)化學(xué)位移(ppm): 7.53(d, 1H), 7.33(d， 1H), 6.14(broad,大約IOH,有時(shí)是9H，重水交換實(shí)驗(yàn)，該峰位消失)，3.83(s,2H), 3.37(broad,lH),2.61(broad，lH)，1.81-1.98(multi, 4H), 1.05-1.28(multi, 4H)。差示掃描量熱法有 兩個(gè)熱吸收峰157.22°C (弱)，212.32°C (強(qiáng))。熱重分析在152.4-165.3間失重約3.66%。
實(shí)施例2磷酸氨溴索一水合物溶解度的測(cè)定
1.將磷酸氨溴索一水合物的結(jié)晶研成細(xì)粉，在室溫條件(25'C)下，稱取產(chǎn)品各0.1g， 分別裝入6個(gè)10ml試管中，依次編號(hào)為①②③④⑤⑥。向相應(yīng)試管加入蒸餾水lml、 2ml、 3ml、 4ml、 5ml、 6ml，水浴加熱六個(gè)樣品，固體都溶解。室溫下放置自然冷卻，20分鐘后 ①號(hào)試管即有品體析出，2小時(shí)后②好試管有少量品體析出，③④⑤⑥號(hào)試管放置10天后都未見(jiàn)晶體析出，則溶解度應(yīng)在20-30ml/g之間。
2.取細(xì)粉狀產(chǎn)品O.lg置于10ml試管中，25'C條件下，先加入蒸餾水2ml后，以0. 2ml 為單位，逐次加入，且每次振搖30秒，每隔5分鐘加一次，直至產(chǎn)品溶解，共用水 3. 2m:L-3. 6ml 。
實(shí)施例3磷酸氨溴索一水合物與鹽酸氨溴索的溶解度的比較
分別稱取細(xì)粉狀的磷酸氨溴索一水合物與鹽酸氨溴索O.lg， 25'C條件下，分別置于 100ml燒杯中，以5ral為單位加蒸餾水，每隔5分鐘加一次，強(qiáng)力震蕩30秒，直至產(chǎn)品溶 解。
磷酸氨溴索一水合物用35-40ml水，溶解速度相對(duì)較快，澄清度好；鹽酸氨溴索用 95-100ral水，溶解速度相對(duì)較慢，澄清度相對(duì)差。
實(shí)施例4不同pH條件下磷酸氨溴索一水合物與鹽酸氨溴索溶解度的比較
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和鹽酸氨溴索6份，分別與100ml的pH5、 6、 7、 8、 9注射用溶液混合，觀察溶解情況，結(jié)果如表l所示。
表1溶解情況比較
樣品pH5pH6pH7pH8pH9
磷酸氨浪二4' 一水合物澄潔無(wú)色澄潔無(wú)色澄清無(wú)色澄潔無(wú)色澄潔無(wú)色
鹽酸氨溴索澄淸無(wú)色澄清無(wú)色渾濁渾濁渾濁，問(wèn)體顆粒
實(shí)施例5與頭孢哌酮鈉的配伍
各取30mg磷酸氨溴索一水合物和鹽酸氨溴索一份，分別與配成100ml的頭孢哌酮鈉 注射用溶液混合，觀察溶液的溶解情況，結(jié)果如表2所示。
表2溶解情況比較
樣品溶解愔況
磷酸氨溴索一水合物澄潔無(wú)色
鹽酸氨溴索渾濁
權(quán)利要求
1、一種氨溴索鹽，其特征在于所述鹽的酸根為磷酸，且?guī)б粋€(gè)結(jié)晶水，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
2、權(quán)利要求l所述的氨溴索鹽，其特征在于熔點(diǎn)為208-210°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及化學(xué)結(jié)構(gòu)式(I)的氨溴索鹽。該氨溴索鹽較之鹽酸氨溴索溶解度更好，溶解速度更快，并能與頭孢哌酮鈉配伍使用。
文檔編號(hào)C07D215/00GK101492419SQ200810010210
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者鵬 王 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)華泰藥物研究有限公司