種這樣的功能是增強(qiáng)藥物顆粒的結(jié)合，以使得能存在強(qiáng)的粘合作用，這防止在顆粒的制造 后和在儲存時被侵蝕，即，減小該顆粒的脆性。這類試劑被歸類為結(jié)合劑。結(jié)合劑的例子包 括阿拉伯膠、藻酸、羧甲基纖維素、可壓縮糖、乙基纖維素明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、聚 維酮和預(yù)膠化的淀粉等。這種將被結(jié)合至混合物中的試劑的量在它們幾十年來在片劑制備 和最近的顆粒劑生產(chǎn)的主要使用中已經(jīng)得以很好地確立和記錄。
[0020] 任何賦形劑的另一個重要功能是會導(dǎo)致顆粒硬化。硬化劑的例子包括氫化植物 油、硬脂酸和硅酮。文獻(xiàn)中再次很好地描述了使用這些材料和它們的組合物，特別是用于制 造片劑和膠囊片劑的硬化殼與涂層，以控制地釋放和掩蓋藥物味道。
[0021] 第三種重要的可加入到該系統(tǒng)中的賦形劑是填充劑。在一些情況下，該填充劑將 提供多種功能，并且還可以具有某些結(jié)合和硬化性能。它們主要是糖類，如麥芽糖、葡萄糖 (dextrose)、果糖、葡萄糖、海藻糖、淀粉和纖維素。生物可降解的聚合物也可以使用，特別 是水凝膠。
[0022] 其他的輔料可包括溶劑、益于粉末流動的潤滑劑、粘度改性劑、分散劑、增溶劑、改 變藥物釋放和吸收特性的聚合物以及防腐劑。
[0023] 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，蔗糖是用于形成本發(fā)明的具有合適形狀的顆粒的特效賦形劑。將蔗糖 與活性成分混合，該活性成分例如布洛芬或雙氯芬酸，加上充足的水做粘結(jié)劑，并按照之前 所述的薄膜方法制備。鹿糖：藥物的比例大于60:40,這樣就制成了高棱角顆粒。藏時， 該顆粒保持堅(jiān)硬，鮮有吸收水分的傾向。顯然，不使用不必要的輔料是再好不過的，那么預(yù) 想的最高比率就是20:1。
[0024] 用于形成膜的基底在本發(fā)明中扮演了關(guān)鍵角色。該基底可具有以下特性：表面紋 理或粗糙或光滑。表面可能有圖案裝飾，以至于斷裂的平面會導(dǎo)致所需的幾何形狀類型的 顆粒結(jié)構(gòu)和/或?qū)λ媒Y(jié)構(gòu)的長度控制，然而，斷裂應(yīng)變和形成的膜與基底間的相對粘合 性相關(guān)聯(lián)，且下面的基底拉伸度將指示斷裂結(jié)構(gòu)的寬度。構(gòu)造材料將能讓基底至少以某個 伸長率拉伸，優(yōu)選在通過截面表面積整個范圍內(nèi)均勻地拉伸，這樣下面的膜就能斷裂；伸長 率越大，斷裂的結(jié)構(gòu)越小。
[0025] 斷裂結(jié)構(gòu)的大小也通過形成的膜的干燥度來指示，由此該膜中的一小部分水分/ 溶劑外加非常高的拉伸度（高至或大于100%的拉伸）形成了最小并最好（最高縱橫比） 的結(jié)構(gòu)。因此，在形成的膜對于基底的粘合性以及基底自該形成的膜拉伸離開的能力之間 也有平衡。因此，對于固體膜的參考包括了可能在膜斷裂前完全干燥或部分干燥的固體膜。 該關(guān)系是形成的薄膜至基底的粘合力應(yīng)當(dāng)比將膜斷裂成特定大小的結(jié)構(gòu)所需的拉伸度大。 更具體地說，就完全干燥的形成的膜而言，借之形成該膜的成形的薄膜和基底之間的粘合 強(qiáng)度力將是：如果基底的反面附在堅(jiān)實(shí)、不可拉伸的材料上，則該膜不能從該基底的表面刮 下來。就部分干燥的膜而言，盡管粘合力沒必要和完全干燥的膜一樣高，但形成的膜和基底 間的摩擦力一定要比以小幅拉伸百分比應(yīng)用到基底的拉伸力更大，這樣形成的斷裂面會產(chǎn) 生小尺寸范圍的顆粒結(jié)構(gòu)，而不是僅僅讓形成的薄膜能滑過基底。
[0026] 用作基底的材料的實(shí)例是多片的硅膠膜，其具有高彈性，且能有百分之幾百的拉 伸應(yīng)變?？捎糜诒旧暾埖哪椥詭缀鯙榱?很低的高塑性材料是帕拉膠膜(Parafilm)? 牌塑料膜。此外，也曾使用過Hostaphan? RN23 (來自Mitsubishi films)，一種聚酯底膜。 后者展示出來的彈性很差、很低的塑性屈服，斷裂力也很高，>l〇〇N/mm2。
[0027] 其他必須控制關(guān)鍵的參數(shù)是基底的拉伸率和拉伸程度。要了解，拉伸的方向或單 一或多個，可能連續(xù)或同時，且拉伸的程度可沿不同的軸有變化，或者隨形成的膜的長度而 不同。
[0028] 也要知道，雖然本發(fā)明的主題涉及制備用于述領(lǐng)域的顆粒，但該方法可能也被用 于使用適用于多種其他領(lǐng)域的配方來制備顆粒結(jié)構(gòu)，例如用于復(fù)合材料與食品應(yīng)用的添加 劑材料的制備。
[0029] 也應(yīng)當(dāng)明白，盡管上述膜的形成是指單一的膜，但是還可以產(chǎn)生一個或多個層結(jié) 構(gòu)然后被斷裂，該層結(jié)構(gòu)具有不同的配方，這些配方都因?yàn)樵搶咏Y(jié)構(gòu)的化學(xué)性質(zhì)結(jié)合在一 起，或者使用物理手段來結(jié)合，比如光輻射、超聲波能量，或者使用化學(xué)方法，比如化學(xué)膠粘 劑來結(jié)合。然而，有些方法也是可取的，比如當(dāng)藥物被夾在兩層之間，這兩層作為比率控制 表面，用于使得能控制該藥物自最終形成的顆粒的溶解或釋放；或者，如果兩個及以上的成 分結(jié)合成單一膜時，他們是不相容的或引起穩(wěn)定性問題時這也是可取的。
【附圖說明】
[0030] 圖1示意性顯示了用于執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的生產(chǎn)方法的生產(chǎn)線；
[0031] 圖2顯示了通過圖1生產(chǎn)線的剖面圖；
[0032] 圖3顯示了適用于本發(fā)明方法的基底的平面圖；
[0033] 圖4顯示了圖3的基底的平面圖，以例證當(dāng)用于本發(fā)明的方法時它如何拉伸；
[0034] 圖5顯示了使用本發(fā)明的方法制備的配方的第一個實(shí)施例；
[0035] 圖6顯示了使用本發(fā)明的方法制備的配方的第二個實(shí)施例；
[0036] 圖7是顯示了圖5和圖6的顆粒結(jié)構(gòu)并排放置的另一視圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 圖1示意顯示了涂裝線，由此將混合物3涂在基底9上，形成薄膜10。薄膜10可 能是配方的固體聚集物（其可以在體內(nèi)溶解或生物降解，取決于預(yù)期的應(yīng)用方法）?；钚詣?和賦形劑都溶解在合適的介質(zhì)里（該介質(zhì)被稱為載體），以讓混合物3以液體、粘劑或溶液 來生產(chǎn)。混合物3將是各類成分的同類混合物或異類混合物；其中，最小量的成分是活性劑 和溶解性溶液介質(zhì)或分散介質(zhì)。該介質(zhì)性質(zhì)上可為有機(jī)的或非有機(jī)的，包括但不限于去離 子水、緩沖溶液（如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖）、或乙醇、乙酸乙酯或其他有機(jī)溶劑。混合物3 被鑄塑為薄膜10,由此該薄膜被定義為在表面或基底上分散的一些混合物，該鑄塑混合物 厚度范圍為幾微米到幾毫米。該載體將部分蒸發(fā)或完全蒸發(fā)掉，留下固體基質(zhì)以薄膜形式 鋪展在基底上，其厚度低于原來的鑄塑混合物的厚度。鑄塑過程可為簡單的輥式刮刀鑄塑， 其被用作透皮藥物貼劑（比如尼古丁貼劑）生產(chǎn)中的標(biāo)準(zhǔn)過程。薄膜10有可能被壓成固 體物質(zhì)以產(chǎn)生在基底9上鋪展的膜。干燥后該膜的質(zhì)量可能會小幅改變，因而最終膜的厚 度與該擠壓的物質(zhì)的厚度相當(dāng)。該膜10也可通過在合適的基底9上直接以受控制的方式 噴涂該混合物來鑄塑，以提供需要的鑄塑膜的厚度性質(zhì)，下一步是干燥。
[0038] 基底9從滾軸1進(jìn)料，用拉桿2來拉伸，沿著被輥5A、5B驅(qū)動的輸送機(jī)14來移動， 此處使用一個或多個裝置15干燥，包括但不限于，空氣干燥、加熱干燥、強(qiáng)制通風(fēng)干燥、紅 外干燥、微波干燥或其結(jié)合。基底被輥5B上方的壓縮塊6限制為以輸送機(jī)14的速度來移 動；然后通過旋轉(zhuǎn)輥8將其從輥5B至輥8拉伸，其旋轉(zhuǎn)速度比該膜10沿輸送機(jī)14的運(yùn)送 速度大。這使得當(dāng)基底9退出傳送系統(tǒng)并在輥5B和8之間加速時，基底9會被拉伸，這導(dǎo) 致形成的膜10斷裂成顆粒結(jié)構(gòu)。隨后用裝置7將該顆粒結(jié)構(gòu)從基底9上刮/刷/氣噴7 下來，并收集在集合室11里。
[0039] 在其上鑄塑膜10的基底9可為固體或半固體的材料。本發(fā)明中還需要該膜在能 沿一個或多個軸拉伸的基底上鑄塑。它要承受的拉伸的量可少于1%、高至幾個百分點(diǎn)，并 且在某些應(yīng)用中，該基底可能拉伸到原來大小的幾倍。當(dāng)成膜混合物鑄塑在基底9上并適 當(dāng)?shù)馗稍锍晒腆w膜10時，然后對基底沿著一個或多個軸拉伸，沉淀的薄膜將沿著自然