顆粒結(jié)構(gòu)的制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及顆粒結(jié)構(gòu)的制備，其應(yīng)用在將藥物遞送到患者體內(nèi)的領(lǐng)域。它尤其涉 及制備不規(guī)則、有角的微結(jié)構(gòu)的方法，該微結(jié)構(gòu)可用于藥物遞送應(yīng)用中，該應(yīng)用包括直接插 入患者的皮膚中。然而，本發(fā)明也可用于使用合適的配方來制備顆粒結(jié)構(gòu)，其可大范圍用于 其他領(lǐng)域，例如制備復(fù)合材料的添加劑和食品應(yīng)用。
[0002] 為簡便起見，在本說明書中的術(shù)語"藥物"指任何化學(xué)或生物學(xué)的活性物質(zhì)，這些 活性物質(zhì)可被引入至患者體內(nèi)以提供治療或美容效果?；颊呖梢允侨嘶蚍侨说膭游?。
【背景技術(shù)】
[0003] 目前已有許多方法來生產(chǎn)微針，它附著于基質(zhì)上以達到透過患者皮膚進行應(yīng)用的 目的。它們都是用多種成型技術(shù)生產(chǎn)的具有統(tǒng)一規(guī)則的結(jié)構(gòu)。有人提出，該微針本身可以 從藥物的制劑中來制造。當(dāng)它應(yīng)用到患者皮膚上時，針斷裂并留在皮膚中，此處配方溶解， 活性物質(zhì)被吸收到血流中。
[0004] 由已發(fā)表的文獻可知，血小板和其他形狀的顆粒的制作使用了各種技術(shù)，包括平 版印刷和微模塑、微復(fù)制以及壓印技術(shù)。為了生產(chǎn)具有所定義的（通常很大的）表面區(qū)域 的顆粒，例如為增強藥物的溶解度，隨后摻入至積存注射劑、口服溶液或?qū)⑵鋲褐瞥善瑒?填充到膠囊中。
[0005] 通過皮膚遞送藥物的主要障礙是角質(zhì)層，它是死皮細胞的堅韌外層。將藥物遞送 到患者體內(nèi)的其他路徑，尤其是用于治療眼疾時，是透過眼角膜的表面。在本說明書中，該 路徑含于"透皮"一詞中。
[0006] 在常規(guī)壓片中，顆粒的制造是一個復(fù)雜的過程，首先生產(chǎn)出干或濕的藥物和賦形 劑，接著使用機械裝置或其他將其尺寸減小，并用噴霧干燥或冷凍干燥，或根據(jù)需要進一步 處理，如將顆粒涂覆，隨后以顆粒形式（用于增強溶解）或壓成片劑（由于顆粒為制成片劑 提供正確的堆積密度和壓縮特性）形式進行存儲。
[0007] 在已公開的專利申請W02012/020261中，也描述了藥物的顆粒，還描述了生產(chǎn)所 述角狀顆粒的方法，即形成干燥的藥物膜并使用某種形式的研磨技術(shù)使其尺寸縮小。如 W02012/020261中所述，藥物制劑的顆?？杀恢瞥蓡为毜莫毩嶓w。這些顆粒可直接插入 患者的皮膚或角膜，或該顆粒可以用于增大藥物表面積，因此提高溶解度。通過形成膜，隨 后進行干燥和碾磨的顆粒制備方法會導(dǎo)致顆粒尺寸/長度大小不一。優(yōu)選在窄的尺寸模式 (profile)中生產(chǎn)這種顆粒，并使用在更窄的顆粒尺寸模式中有高產(chǎn)率的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了一種制備藥物制劑顆粒結(jié)構(gòu)的設(shè)備和方法。
[0009] 具體來說，本發(fā)明提供了制造顆粒結(jié)構(gòu)的方法，該方法包括在基底上形成膜的步 驟；和拉伸該基底以是膜斷裂成顆粒結(jié)構(gòu)。
[0010] 本發(fā)明進一步提供了一種制造顆粒結(jié)構(gòu)的裝置，該裝置包括：基底；用于在基底 上沉積膜的裝置；用于移動該基底通過該沉積裝置，且從第一位置移動到第二位置的裝置； 用于拉伸該基底的裝置，其從第一位置移動到第二位置，以使該膜斷裂成顆粒結(jié)構(gòu)。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明制備的結(jié)構(gòu)可以是在體內(nèi)可溶的或可生物降解的，且該顆粒結(jié)構(gòu)可以 是剛性的，可以有規(guī)則的或不規(guī)則的形狀，并且可以是有角的，以使得它們能夠穿透皮膚表 面或患者的角膜。
[0012] "不規(guī)則"是指其結(jié)構(gòu)在所有的平面/表面特性/形貌上不具有一致的幾何形狀， 例如在微模塑，微復(fù)制，或微/納米壓印上。顆粒不需要定義好寬高比的精確設(shè)計，而是可 以在一個較窄的尺寸范圍內(nèi)生產(chǎn)，這種尺寸范圍的一致性將導(dǎo)致高生產(chǎn)率，從而從批量生 產(chǎn)的角度來看，該方法在經(jīng)濟學(xué)上是可行的。
[0013] "角"是指該結(jié)構(gòu)具有尖銳的邊緣和/或彎角，其可以固定在皮膚表面的孔隙和裂 縫中。當(dāng)受到壓力時，所述有角的顆?？梢员黄冗M入皮膚的角質(zhì)層（或角膜的表面），以供 吸收到體內(nèi)更深。角質(zhì)層有幾十微米厚，因此含有藥物的顆粒只需要突破這道例如40微米 的屏障。按照"角"的優(yōu)選定義，所述顆粒的至少50%具有至少一個鋒利的角，其中鋒利的 角的特征在于，對于每對在拐角相逢的粒子表面，該角度在它們相逢的地方不大于90°。因 此，拐角至少應(yīng)與立方體的彎角一樣鋒利。彎角銳度的另一個方面是曲率半徑。該曲率半徑 優(yōu)選比顆粒的總體尺寸小得多：通常不超過幾微米，并且在任何情況下，小于幾十微米。較 小的曲率半徑是優(yōu)選的，其中該顆粒擬直接插入皮膚中，而較大的曲率半徑是足夠的，其結(jié) 構(gòu)用于摻入至另一種載體中，如膠囊，片劑或液體，由此該顆粒的三維特征可輔助藥物從該 結(jié)構(gòu)中溶出，因而藥物會具有生物利用度。
[0014] 該制劑優(yōu)選包含具有治療或美容效果的生物活性物質(zhì)。該制劑可包含配方，該配 方包括純粹的藥物/活性物質(zhì)本身，或含有至少一種賦形劑與活性物質(zhì)，所選的賦形劑能 給顆粒所需的物理和化學(xué)性質(zhì)。此類賦形劑的實例包括糖類、可生物降解的聚合物，以及在 藥物劑型中使用的現(xiàn)有技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑。
[0015] 或者該制劑可以是一種具有生物惰性的物質(zhì)（但仍具有生物相容性和生物可降 解性）。其目的是破壞患者的角質(zhì)層，以提高隨后將活性物質(zhì)經(jīng)皮遞送到患者體內(nèi)的效率， 或作為制備劑量制劑的中間體，如片劑，或例如用于填充在膠囊中的有效藥物的載體顆粒。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，具有足夠的角度以在擠壓下通過患者的皮膚的角質(zhì)層，或具有在所 定義的大小范圍內(nèi)不規(guī)則的微觀結(jié)構(gòu)的顆粒，可從形成的膜中通過控制分片產(chǎn)生。通常結(jié) 合有一種或多種賦形劑和粘合劑的活性成分的配方可首先被制成澆鑄在基底上的集料的 薄膜，然后通過與已知的制造膜的方式類似的方式通過干燥隧道。該膜的厚度可小到不到 10微米。形成了膜的基底然后被輕輕拉伸，以使該膜沿著自然弱的平面斷裂，并產(chǎn)生微結(jié)構(gòu) (顆粒），該微結(jié)構(gòu)最大直徑的范圍為幾納米至數(shù)百微米。取決于膜的機械性能，該方法可 不僅形成橫跨膜對面之間的斷裂，而且還能在膜的厚度范圍內(nèi)發(fā)生斷裂，從而產(chǎn)生的最大 直徑小于膜厚度的顆粒。
[0017] 該顆粒的平均尺寸可以是100納米至1毫米之間。優(yōu)選在1微米到100微米之 間。在這些范圍的下端，該顆粒是比可生產(chǎn)的微針的類型小得多的微結(jié)構(gòu)，這有助于它們 被身體吸收。對顆粒尺寸優(yōu)選的測量處是其尖端半徑和最大直徑。然而可以理解的是，通 過對下面所述的工藝參數(shù)的適當(dāng)調(diào)整，有可能為其它應(yīng)用生產(chǎn)出較大的顆粒，具有大于1_ 的長度，并在1-5_之間。一種此類的應(yīng)用可以是模擬用于壓片的顆粒的性能。
[0018] 制備該顆粒的方法通常需要四個主要步驟：生產(chǎn)濕混合物，干燥該混合物，尺寸減 小和根據(jù)所需粒度范圍進行大小分離。根據(jù)混合物/藥物的熱敏感性，干燥可以使用熱風(fēng)、 干燥爐、周圍空氣干燥或真空干燥。該制劑可以使用在科學(xué)和專利文獻中已報導(dǎo)的，用于生 產(chǎn)含有活性成分的微針的配方。該配方可以包括單一組分，也就是說，只有藥物本身，前提 是藥物通過使用適當(dāng)?shù)娜軇櫇瘢稍铮⒈黄扑槌伤璧牧椒秶鷦t可具有正確的機械 性能。在更常見的情況下，以這種方式處理時，單獨的藥物不具有正確的特性，它可以與一 種或多種賦形劑結(jié)合，這將在按所述的程序處理時能賦予它這樣的機械性能。其中一個目 標(biāo)是產(chǎn)生堅韌鋒利的微結(jié)構(gòu)，它將滲透皮膚并通過接觸間質(zhì)液來溶解。然而，對于其它用 途，具有限定了尺寸范圍的破裂顆粒可能會足夠達到預(yù)期目的。由于增加了表面積和顆粒 密度，斷裂將導(dǎo)致產(chǎn)生相對均勻的結(jié)構(gòu)，其具有不規(guī)則形狀和表面，這導(dǎo)致從微觀結(jié)構(gòu)上增 強或控制了藥物的溶解。
[0019] 可與藥物組合使用以賦予所需的機械和化學(xué)性能的賦形劑也有一些關(guān)鍵功能。一