4,4' -聯(lián)（1-甲氨基蒽醌）在正常組織如心、 腦、脾、肺中滯留少，而在腫瘤死亡部位攝取逐步增加，達(dá)到峰值后代謝相對緩慢。
[0204] 表15 1311標(biāo)記的1-甲氨基-1' -氨基-4,4' -聯(lián)二蒽醌在模型鼠體內(nèi)的生物分 布數(shù)據(jù)
[0205]
CN 105106981 A 24/沈貝
[0207] 體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)顯示：mI標(biāo)記的1-甲氨基-1' _氨基_4,4' _聯(lián)二蒽醌通 過肝腎代謝。mI標(biāo)記的1-甲氨基-1' -氨基-4,4' -聯(lián)二蒽醌注射后12h，標(biāo)記物在活瘤 部位的放射性攝取為2. 52±0. 58%ID/g，在壞死腫瘤部位的放射性攝取為2. 97±0. 66% ID/g;注射后24h，活瘤組織的放射性攝取為1. 78±0. 46%ID/g，壞死腫瘤部位的放射性 攝取達(dá)到3. 77±1. 05%ID/g;注射后72h，標(biāo)記物在其他非靶組織的放射性攝取下降很 快，在活瘤組織的放射性攝取為〇. 81±0. 26%ID/g，壞死腫瘤部位的放射性攝取可達(dá)到 3. 13±0.84%ID/g。從整體數(shù)據(jù)中，我們可以看出，1311標(biāo)記的1-甲氨基-1' -氨基-4， 4'-聯(lián)二蒽醌在肝、腎中的代謝較快，在正常組織如心、腦、脾、肺中滯留少，而在腫瘤死亡部 位攝取逐步增加，達(dá)到峰值后代謝相對緩慢。
[0208] 表16 1311標(biāo)記的1-氨基-1' -甲基-4,4' -聯(lián)二蒽醌在模型鼠體內(nèi)的生物分布 數(shù)據(jù)
[0209]
[0210]
[0211] ^體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)顯示：mI標(biāo)記的1-氨基-1' _甲基_4,4' -聯(lián)二蒽醌注射 后12h，標(biāo)記物在在壞死腫瘤部位的放射性攝取為2. 88±0. 63%ID/g;注射后24h，活瘤組 織的放射性攝取為1. 68±0. 51%ID/g，壞死腫瘤部位的放射性攝取達(dá)到3. 20±0. 88%ID/ g;注射后72h，標(biāo)記物在其他非靶組織的放射性攝取下降很快，在活瘤組織的放射性攝取 為0. 87±0. 29%ID/g，壞死腫瘤部位的放射性攝取為2. 65±0. 72%ID/g。從整體數(shù)據(jù)中， 我們可以看出，mI標(biāo)記的1-氨基-1' _甲基-4,4' -聯(lián)二蒽醌在肝、腎中的代謝較快，在正 常組織如心、腦、脾、肺中滯留少，而在腫瘤死亡部位攝取逐步增加，達(dá)到峰值后代謝相對緩 慢。
[0212] 表17 1311標(biāo)記的4,4' -聯(lián)（1-羧基蒽醌）在模型鼠體內(nèi)的生物分布數(shù)據(jù)
[0213]
[0214] 體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)顯示：mI標(biāo)記的4,4'_聯(lián)（1-羧基蒽醌）通過肝腎代謝。 1311標(biāo)記的化合物注射后12h，標(biāo)記物在活瘤部位的放射性攝取為2. 53±0. 59%ID/g，在 壞死腫瘤部位的放射性攝取為2. 85±0. 61%ID/g;注射后24h，活瘤組織的放射性攝取為 1. 61±0. 41%ID/g，壞死腫瘤部位的放射性攝取達(dá)到4. 35±1. 11%ID/g;注射后72h，標(biāo)記 物在其他非靶組織的放射性攝取下降很快，在活瘤組織的放射性攝取為〇. 77±0. 24%ID/ g，壞死腫瘤部位的放射性攝取可達(dá)到3. 86±0. 92% ID/g。從整體數(shù)據(jù)中，我們可以看出， 1311標(biāo)記的4,4'-聯(lián)（1-羧基蒽醌）在正常組織如心、腦、脾、肺中滯留少，而在肝臟中積累 較高，在腫瘤死亡部位攝取逐步增加，達(dá)到峰值后代謝相對緩慢。
[0215] 表18 1311標(biāo)記的1-羧基-4,4'-聯(lián)二蒽醌在模型鼠體內(nèi)的生物分布數(shù)據(jù)
[0216]
[0217] 體內(nèi)生物學(xué)分布數(shù)據(jù)顯示：1311標(biāo)記的1-羧基_4,4'-聯(lián)二蒽醌注射后12h，標(biāo) 記物在活瘤部位的放射性攝取為2. 65±0. 58% ID/g，在壞死腫瘤部位的放射性攝取為 4. 32±1. 12% ID/g ;注射后24h，標(biāo)記物在活瘤組織的放射性攝取為1. 67±0. 48% ID/g，壞 死腫瘤部位的放射性攝取達(dá)到4. 73±1. 29% ID/g ;注射后72h，在活瘤組織放射性攝取為 0. 95±0. 27% ID/g，壞死腫瘤部位的放射性攝取可達(dá)到3. 76±0. 93% ID/g。從整體數(shù)據(jù) 中，我們可以看出，mI標(biāo)記的1-羧基-4,4' -聯(lián)二蒽醌經(jīng)肝、腎代謝，在肝臟積累較高，在 毛細(xì)血管豐富的組織中滯留少，而在腫瘤死亡部位積累到峰值后代謝相對緩慢。
[0218] 可以看出1311標(biāo)記的聯(lián)二蒽醌類化合物在正常組織代謝較快，而在腫瘤部位濃聚， 靶向性較好；且在瘤內(nèi)代謝相對較慢。
[0219] 為了證實其他同位素標(biāo)記的聯(lián)二蒽醌類化合物的靶向性以及其在體內(nèi)生物學(xué)分 布狀態(tài)，我們分別用153釤、156鈥、166鈥、 165鏑、2°3鉛、186錸、188錸、 212鉍、213鉍、214祕、159釓、88 釔、89釔、9°釔、91釔對聯(lián)二蒽醌進行標(biāo)記，標(biāo)記方法參照現(xiàn)有的金屬放射性同位素標(biāo)記方法， 并以獲得的標(biāo)記聯(lián)二蒽醌重復(fù)實施例3的實驗。
[0220] 實驗結(jié)果顯示，他們與碘-131標(biāo)記的聯(lián)二蒽醌類化合物具有相似的分布性。說明 同位素的標(biāo)記對化合物的靶向性影響小，相同的聯(lián)二蒽醌具有相似的分布性。
[0221] 綜上表明，聯(lián)二蒽醌類化合物具有非常好的靶向性，可以在體內(nèi)聚集于腫瘤組織 死亡區(qū)域。進一步地通過其上標(biāo)記的放射性治療核素釋放a或0粒子，從而對周圍的存 活腫瘤進行殺傷。
[0222] 同時，我們發(fā)現(xiàn)化合物（III)~（V)在正常組織中代謝快，在腫瘤部位集中濃聚， 靶向性較其他化合物更好。并且這些化合物在腫瘤內(nèi)代謝相對較慢，具有更好的殺傷效果 和誘導(dǎo)凋亡效果。
[0223] 實施例4抗腫瘤藥理活性研究
[0224] 為了進一步說明本發(fā)明中所獲得的放射性治療核素標(biāo)記的聯(lián)二蒽醌在制備用于 治療腫瘤藥物中應(yīng)用的可能性，我們下面以 1311標(biāo)記的式（III)~（X)化合物進行治療腫 瘤效果的實驗如下。
[0225] 另取180只腫瘤模型鼠，按腫瘤大小隨機分為A~R共18組，10只/組。A組為 對照組，給以溶媒；B組靜脈注射CA4P治療；
[0226] C組靜脈注射150yCi 1311標(biāo)記的式（III)化合物進行治療；D組靜脈注射 150 y Ci131I標(biāo)記的式（IV)化合物進行治療；E組靜脈注射150 y Ci 1311標(biāo)記的式（V)化合 物；F組靜脈注射150 y Ci 1311標(biāo)記的式（VI)化合物進行治療；G組靜脈注射150 y Ci 1311 標(biāo)記的式（VII)化合物進行治療；H組靜脈注射150 yCi 1311標(biāo)記的式（VIII)化合物進行 治療；I組靜脈注射150 y Ci131I標(biāo)記的式（IX)化合物進行治療；J組靜脈注射150 y Ci 1311 標(biāo)記的式（X)化合物進行治療；
[0227] K組先靜脈注射CA4P，再給以150yCi 1311標(biāo)記式（III)化合物進行治療；L組先 靜脈注射CA4P，再給以150 y Ci 1311標(biāo)記式（IV)化合物進行治療；M組先靜脈注射CA4P， 再給以150 y Ci131I標(biāo)記式（V)化合物進行治療；N組先靜脈注射CA4P，再給以150 y Ci 1311 標(biāo)記式（VI)化合物進行治療；0組先靜脈注射CA4P，再給以150 y Ci 1311標(biāo)記式（VII)化 合物進行治療；P組先靜脈注射CA4P，再給以150 y Ci 1311標(biāo)記式（VIII)化合物進行治療； Q組先靜脈注射CA4P，再給以150yCi 1311標(biāo)記式（IX)化合物進行治療；R組先靜脈注射 CA4P，再給以150yCi 1311標(biāo)記式（X)化合物進行治療。分別于治療前及治療后每天用游 標(biāo)卡尺測量腫瘤長、短徑，計算腫瘤體積[體積=(長徑X短徑 2)/2]，共觀察15天，計算 體積變化。
[0228] 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 10. 0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，采用方差分析，P < 0. 05為 差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
[0229] 實驗結(jié)果見圖3-圖5。
[0230] 根據(jù)圖3-圖5中的數(shù)據(jù)顯示，治療后不同組別腫瘤體積增長速度比較，A對照組腫 瘤體積增長27倍，B組腫瘤體積增長約25倍，C-J組腫瘤體積增長約12. 9~16. 4倍，K-R 治療組腫瘤體積增長約2. 3~4. 1倍，增長緩慢。由此，我們可以得出，治療組體積增長速 度明顯慢于對照組，有明顯的抗腫瘤作用。
[0231] 從而表明通過聯(lián)二蒽醌類化合物的靶向死亡作用，可以將其上所標(biāo)記的治療性同 位素靶向性地帶入到腫瘤部位，并利用放射性治療核素直接作用于腫瘤使其死亡，或者誘 導(dǎo)腫瘤發(fā)生凋亡。
【主權(quán)項】
1. 聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是，所述的聯(lián)二蒽醌類化合 物為通式I所示化合物以及它們的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，02. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 札~R4獨立且任意的選自-H、-OH、-0CH3、-0C2H5、-NH2、-COOH、-C00CH3、-C00C2H5、-CH3、-CH20H 、-CH20CH3、以及前述取代基的糖苷基、或鹽，其中Ri~1?4為單取代或者雙取代。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 所述的聯(lián)二蒽醌類化合物為通式I'所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， *> 其中，&、R4、R5、Rs獨立且任意地選自：-H、-OH、-OCH3、-0C2H5、-NH2; R2、R3、R6、R7獨立且任意地選自：-H、-OH、-OCH3、-0C2H5、-NH2、-COOH、-C00CH3、-C00C2H5、_CH3、-CH20H、-CH20CH3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 所述的聯(lián)二蒽醌類化合物為通式I"所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，札、R3獨立且任意地選自：-H、-OH、-OCH3、-0C2H5、-NH2; R2、R4獨立且任意地選自：-H、-OH、-OCH3、-0C2H5、-NH2、-C00H、-C00CH3、-C00C2H5、-CH3、-C H20H、-CH20CH3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 所述的聯(lián)二蒽醌類化合物是指具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 將聯(lián)二蒽醌類化合物采用放射性同位素標(biāo)記，用于標(biāo)記的治療性標(biāo)記物是選自以下輻射發(fā) 射體，153釤、156鈥、166鈥、 165鏑、2°3鉛、186錸、188錸、 212鉍、213鉍、214鉍、159釓、88釔、 89釔、9°釔、91 釔、131碘。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 所述的制劑形式為注射劑、控釋或緩釋制劑或納米制劑。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 給藥前，首先對腫瘤組織進行預(yù)處理，這一預(yù)處理的方法選自以下任意一種， (1) 通過注射乙醇或乙酸的化學(xué)方法， 或者 (2) 通過冷凍法，微波、聚焦超聲、間質(zhì)激光干涉和射頻消融的物理方法， 或者 (3) 利用血管阻斷劑或是細(xì)胞毒藥物處理， 或者 (4) 通過外部或是內(nèi)部輻射腫瘤組織。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是， 其中的腫瘤包括但不局限于皮膚癌、肺癌、卵巢癌、淋巴癌、睪丸癌、白血病、食道癌、胃癌、 結(jié)腸癌、膀胱癌、肝癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、乳腺癌和前列腺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及聯(lián)二蒽醌的應(yīng)用，更為具體的說是涉及聯(lián)二蒽醌類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。我們將放射性治療核素標(biāo)記在聯(lián)二蒽醌類藥物上，從而得到了具有良好腫瘤靶向性的標(biāo)記藥物。該類化合物可積聚在腫瘤內(nèi)的死亡細(xì)胞及組織上，且該類化合物具有不穩(wěn)定的化學(xué)元素或是同位素，可發(fā)生輻射，破壞周圍的細(xì)胞及組織以到達(dá)治療腫瘤的目的。
【IPC分類】A61P35/00, A61K51/04, A61P35/02
【公開號】CN105106981
【申請?zhí)枴緾N201510491360
【發(fā)明人】張健, 王聰, 蔣翠花, 高萌
【申請人】江蘇省中醫(yī)藥研究院
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年8月11日