專利名稱：2,5－取代的苯磺酰脲及硫脲、它們的制備方法、它們的用途和包含它們的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ的新穎的2,5-取代的苯磺酰脲及硫脲， Ⅰ其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有如下所示含義，該化合物是重要的藥物活性化合物。式Ⅰ化合物對ATP-敏感性鉀通道具有抑制作用，例如適合于治療心血管體系病癥、特別是心律失常，預防突發(fā)性心性死亡或增加心臟收縮性。本發(fā)明進而涉及式Ⅰ化合物的制備方法、它們的用途和包含它們的藥物制劑。
某些苯磺酰脲具有降血糖作用。格列本脲在治療學上用作糖尿病治療劑，被視為這種類型降血糖磺酰脲的原型。格列本脲阻滯ATP-敏感性鉀通道，作為研究工具，用于探察這種類型的鉀通道。除了它的降血糖作用以外，格列本脲還具有其他作用，這些作用同樣歸因于ATP-敏感性鉀通道的阻滯，不過至今仍不能在治療學上加以利用。這些作用特別包括抗心臟纖維性顫動作用。不過，在利用格列本脲所進行的心室纖維性顫動或其早期階段的治療中，由該物質(zhì)同時產(chǎn)生的降血糖作用可能是不需要的或者甚至是危險的，因為它可能進一步惡化患者的病情。
專利申請EP-A-612724、EP-A-657423、EP-A-661264、EP-A-726250、EP-A-727416、EP-A-727417和EP-A-728741公開了抗纖維性顫動的苯磺酰脲及硫脲，所具有的降血糖作用減少了。不過，這些化合物的性質(zhì)在多方面仍是不能令人滿意的，進而存在對具有更可取的藥效學和藥物動力學性質(zhì)的化合物的需求，該化合物特別更適合于治療紊亂的心臟節(jié)律及其所造成的后果。現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，某些在2-位含有不飽和基團的2,5-取代的苯磺酰脲及硫脲對ATP-敏感性鉀通道具有顯著作用。
本發(fā)明因此涉及式Ⅰ化合物， Ⅰ其中X是氧或硫；Y是-(CR(5)2)n-；R(1)是1．苯基，它是未取代的或者被一個或兩個相同或不同的取代基取代，取代基來自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4)-烷氧基羰基和甲?；M成的組；或2．萘基；或3．單環(huán)或二環(huán)雜芳基，具有一個或兩個相同或不同的環(huán)雜原子，來自由氧、硫和氮組成的組；或4．-S(O)m-苯基；或5．(C2-C5)-烯基，它是未取代的或者被一個基團取代，該基團來自由苯基、氰基、羥基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基組成的組；或6．(C2-C5)-炔基，它是未取代的或者被一個基團取代，該基團來自由苯基和(C1-C4)-烷氧基組成的組；R(2)是氫或(C1-C3)-烷基；R(3)和R(4)彼此獨立地是氫、鹵素或(C1-C4)-烷氧基；
各基團R(5)都是彼此獨立的，可以是相同或不同的，是氫或(C1-C3)-烷基；m是0、1或2；n是1、2、3或4；所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物和其生理學上可耐受的鹽。
如果殘基、基團、取代基或變量在式Ⅰ化合物中出現(xiàn)多次，那么它們都可以彼此獨立地具有所示含義，并且在每種情況下可以是相同或不同的。
除非另有所述，術(shù)語烷基表示直鏈或支鏈飽和烴基團。這也適用于由此衍生的基團，例如烷氧基、烷氧基羰基或-S(O)m-烷基。烷基基團的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
烯基和炔基代表直鏈或支鏈、單或多不飽和的烴基團，其中的雙鍵和/或叁鍵可以位于任意所需的位置。烯基和炔基的例子是乙烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丙-1-烯基、丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、乙炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丙-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氯或氟。
在取代的苯基基團中，取代基可以位于任意所需的位置。在單取代的苯基基團中，取代基可以位于2-位、3-位或4-位；在二取代的苯基基團中，取代基可以位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。如果苯基基團進一步攜帶苯基基團作為取代基，那么該苯基基團本身也可以是未取代的或者可以被一個或兩個相同或不同的、如對于第一苯基基團上的取代基所述類型的取代基取代，但是苯基基團除外。萘基可以是1-萘基或2-萘基。
對雜芳基的理解是單環(huán)或二環(huán)芳族環(huán)系的基團，在單環(huán)體系的情況下，具有5-元環(huán)或6-元環(huán)，在二環(huán)體系的情況下，具有兩個稠合的5-元環(huán)、與5-元環(huán)稠合的6-元環(huán)或兩個稠合的6-元環(huán)。它們可以被認為是這樣的基團，其由環(huán)戊二烯基、苯基、并環(huán)戊二烯基、茚基或萘基的一個或兩個CH基和/或CH2基被S、O、N、NH(或攜帶取代基的N，例如N-CH3)取代而衍生，其中保留了該芳族環(huán)系或形成一個芳族環(huán)系。除了一個或兩個環(huán)雜原子以外，它們還含有三至九個環(huán)碳原子。雜芳基的例子特別是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,3-噁唑基、1,2-噁唑基、1,3-噻唑基、1,2-噻唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基或苯并吡喃基。雜芳基基團可以通過任意適合的碳原子鍵合。例如，噻吩基基團可以是2-噻吩基基團或3-噻吩基基團，呋喃基基團可以是2-呋喃基基團或3-呋喃基基團，吡啶基基團可以是2-吡啶基基團、3-吡啶基基團或4-吡啶基基團。從1,3-噻唑或咪唑衍生的基團可以通過2-位、4-位或5-位鍵合。適合的氮雜環(huán)也可以是N-氧化物，或者是具有從生理學上可耐受的酸衍生的陰離子作為抗衡離子的季鹽。吡啶基基團因此例如可以是吡啶N-氧化物。
本發(fā)明包括所有式Ⅰ化合物的立體異構(gòu)形式。式Ⅰ化合物中存在的不對稱中心都可以彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明包括所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及任意比例的兩種或多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。對映異構(gòu)體因此是發(fā)明的主題，它們是對映異構(gòu)體純的左旋和右旋異構(gòu)體形式、外消旋物的形式和任意比例的兩種對映異構(gòu)體混合物的形式。在存在順/反異構(gòu)現(xiàn)象的情況下，順式與反式和任意比例的這些形式的混合物是本發(fā)明主題。各立體異構(gòu)體的制備可以這樣進行，如果需要的話，按照常規(guī)方法分離混合物，例如色譜法或結(jié)晶法，或者在合成中利用立體化學均一的起始物，及利用立體選擇性反應。如果適當?shù)脑挘诹Ⅲw異構(gòu)體的分離前可以進行衍生作用。立體異構(gòu)體的分離可以在合成過程中的式Ⅰ化合物階段或中間體階段進行。本發(fā)明也包括所有式Ⅰ化合物的互變異構(gòu)形式。
式Ⅰ化合物的生理學上可耐受的鹽特別是無毒的鹽或藥學上可利用的鹽。它們可以含有無機或有機的鹽組分(另見雷明頓制藥科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences),A.R.Gennaro(Ed.),Mack Publishing Co.,17th Edition,page 1418(1985))。這樣的鹽例如可以從式Ⅰ化合物和無毒的無機或有機堿制備，例如適當?shù)膲A金屬化合物或堿土金屬化合物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氨或有機氨基化合物或銨的氫氧化物。按照慣常操作，用于制備鹽的、式Ⅰ化合物與堿的反應一般在溶劑或稀釋劑中進行。由于生理學和化學的穩(wěn)定性，有利的鹽在酸性基團的存在下多數(shù)是鈉、鉀、鎂或鈣鹽或銨鹽。被磺?；〈?硫)脲基氮原子上的成鹽作用導致生成式Ⅱ化合物 Ⅱ其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有如上所示含義，陽離子M例如是堿金屬離子或當量的堿土金屬離子，例如鈉、鉀、鎂或鈣離子，或未取代的銨離子或具有一個或多個有機基團的銨離子。銨離子M例如也可以是從氨基酸的質(zhì)子化所得到的陽離子，特別是從堿性氨基酸得到的陽離子，例如賴氨酸或精氨酸。
含有一個或多個堿性、也就是可質(zhì)子化基團的式Ⅰ化合物能夠以生理學上可耐受的無機或有機酸的酸加成鹽的形式存在，按照本發(fā)明，例如用作與氯化氫、磷酸、硫酸或有機羧酸或磺酸形成的鹽，有機羧酸或磺酸例如是對甲苯磺酸、乙酸、酒石酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸。如果式Ⅰ化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團，那么除了所述的鹽形式以外，本發(fā)明也包括內(nèi)鹽或內(nèi)銨鹽(兩性離子)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，也可以從式Ⅰ化合物得到酸加成鹽，例如在溶劑或分散劑中與有機或無機酸混合。本發(fā)明也包括所有這樣的式Ⅰ化合物的鹽，它們由于生理學可耐受性低，不適合直接用在藥物中，但是例如適合作為化學反應或生理學上可耐受鹽的制備的中間體。
本發(fā)明進而包括所有式Ⅰ化合物的溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物，和式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯或酰胺，以及藥物前體和活性代謝產(chǎn)物。
式Ⅰ中，Y優(yōu)選為-(CH2)n-，特別優(yōu)選為-CH2-CH2-。
R(1)優(yōu)選為1．苯基，它是未取代的或者被一個取代基取代，取代基來自由鹵素(優(yōu)選為氟或氯)、(C1-C4)-烷基(優(yōu)選為甲基)、(C1-C4)-烷氧基(優(yōu)選為甲氧基)、-S(O)m-(C1-C4)-烷基(優(yōu)選為-S(O)m-甲基)、三氟甲基和硝基組成的組，其中該取代基優(yōu)選在對位；或2．單環(huán)雜芳基，具有一個或兩個(優(yōu)選為一個)相同或不同的環(huán)雜原子，來自由氧、硫和氮組成的組，特別是呋喃基、噻吩基或吡啶基，尤其是2-呋喃基、2-噻吩基、2-吡啶基或3-吡啶基；或3．-S-苯基；或4．(C2-C3)-烯基，特別是乙烯基或烯丙基；或5．乙炔基或2-苯基乙炔基，特別是乙炔基。
R(2)優(yōu)選為(C1-C3)-烷基，特別優(yōu)選為甲基、乙基或異丙基。
優(yōu)選地，基團R(3)和(4)之一是鹵素，特別是氯，另一個是(C1-C4)-烷氧基，特別是(C1-C3)-烷氧基，尤其是甲氧基。
此外，基團R(3)和(4)之一優(yōu)選在苯環(huán)的2-位，另一個在5-位。特別優(yōu)選地，含有基團R(3)和(4)的苯甲?；鶊F在2-位攜帶基團R(3)，它是(C1-C4)-烷氧基，特別是(C1-C3)-烷氧基，尤其是甲氧基，在5-位攜帶基團R(4)，它是鹵素，特別是氯。
R(5)優(yōu)選為來自由氫和甲基組成的組的基團，特別優(yōu)選為氫。
n優(yōu)選為1、2或3，特別優(yōu)選為2。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是其中所含有的一個或多個基團具有優(yōu)選含義的那些，所有優(yōu)選的取代基定義組合都是本發(fā)明的主題。關(guān)于所有優(yōu)選的式Ⅰ化合物，本發(fā)明也包括所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物，以及它們的生理學上可耐受的鹽。
因此，一組優(yōu)選的化合物來自這樣的式Ⅰ化合物，其中R(1)是1．苯基，它是未取代的或者被一個取代基取代，取代基來自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、三氟甲基和硝基組成的組；或2．單環(huán)雜芳基，具有一個或兩個相同或不同的環(huán)雜原子，來自由氧、硫和氮組成的組；或3．-S-苯基；或4．(C2-C3)-烯基；或5．乙炔基或2-苯基乙炔基，式Ⅰ中所有其他取代基具有根據(jù)本發(fā)明的化合物的上述定義所示含義，所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物和其生理學上可耐受的鹽。
另一組優(yōu)選的化合物例如來自式Ⅰa化合物 Ⅰa其中Y是-CH2-CH2-；R(2)是甲基、乙基或異丙基；R(3)是(C1-C4)-烷氧基；R(4)是鹵素；式Ⅰa中的基團R(1)具有根據(jù)本發(fā)明的化合物的上述定義所示含義，所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物和其生理學上可耐受的鹽。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的制備方法，見下文說明，通過該方法可得到根據(jù)本發(fā)明的化合物。
其中X是硫的式Ⅰ化合物、也就是式Ⅰb的2,5-取代的苯磺酰硫脲 Ⅰb其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有上述含義，例如可以如下制備，使式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺 Ⅲ其中R(1)、R(3)、R(4)和Y具有上述含義，在惰性溶劑或稀釋劑中與堿和式Ⅳ的R(2)取代的異硫氰酸酯反應，R(2)-N=C=S Ⅳ其中R(2)具有如上所示含義。適合的堿例如是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氫化物、氨化物或醇化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣、氨基鈉、氨基鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀，或季銨的氫氧化物。式Ⅲ化合物與堿的反應可以首先在單獨的步驟中進行，如果需要的話，可以中間分離最初所得式Ⅴ鹽， Ⅴ
其中R(1)、R(3)、R(4)和Y具有上述含義，M1是堿金屬離子、例如鈉或鉀，或當量的堿土金屬離子、例如鎂或鈣，或在反應條件下為惰性的銨離子，例如季銨離子。不過，式Ⅴ鹽也可以特別有利地從式Ⅲ化合物就地生成，并直接與式Ⅳ異硫氰酸酯反應。適合于反應的惰性溶劑例如是醚，如四氫呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；酮，如丙酮或丁酮；腈，如乙腈；硝基化合物，如硝基甲烷；酯，如乙酸乙酯；酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲替磷酰三胺(HMPT)；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；或烴，如苯、甲苯或二甲苯。這些溶劑相互之間的混合物也是適合的。式Ⅲ或Ⅴ化合物與式Ⅳ化合物的反應一般在室溫至150℃的溫度下進行。
其中X是氧的式Ⅰ化合物、也就是式Ⅰc的2,5-取代的苯磺酰脲 Ⅰc其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)和Y具有上述含義，例如可以類似于上述式Ⅰb化合物的合成，如下制備，使式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺或它們的式Ⅴ鹽在惰性溶劑或稀釋劑中與堿和式Ⅵ的R(2)取代的異氰酸酯反應，R(2)-N=C=O Ⅵ其中R(2)具有如上所示含義。上述關(guān)于異硫氰酸酯反應的說明相應地適用于異氰酸酯反應。
式Ⅰc的2,5-取代的苯磺酰脲也可以如下制備，在堿的存在下，在惰性高沸點溶劑中，例如DMSO中，使式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺或它們的式Ⅴ鹽與式Ⅶ的R(2)取代的2,2,2-三氯乙酰胺反應，Cl3C-CO-NH-R(2) Ⅶ其中R(2)具有如上所示含義。式Ⅰc化合物也可以如下得到，使式Ⅲ化合物與氯甲酸酯反應可得到式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺的尿烷衍生物，在惰性高沸點溶劑中，例如甲苯中，在直至各溶劑沸點的溫度下，使該衍生物受到適當?shù)氖絉(2)-NH2胺的作用(例如參見《醫(yī)藥化學雜志》(J.Med.Chem.)38(1995)2357-2377和《生物有機與醫(yī)藥化學》(Bioorg.Med.Chem.)5(1997)673-678)。
式Ⅰc的2,5-取代的苯磺酰脲也可以如下制備，使相應的式Ⅰb的2,5-取代的苯磺酰硫脲進行轉(zhuǎn)化反應(脫硫作用)。例如可以借助于重金屬的氧化物或鹽或者利用氧化劑(例如過氧化氫、過氧化鈉或亞硝酸)進行式Ⅰb的苯磺酰硫脲的硫脲基中的硫原子被氧原子取代的反應。
式Ⅰ的2,5-取代的苯磺酰脲及硫脲也可以如下制備，使式R(2)-NH2胺與式Ⅷ的2,5-取代的苯磺酰異氰酸酯及異硫氰酸酯反應， Ⅷ其中R(1)、R(3)、R(4)、X和Y具有上述含義。式Ⅷ磺酰異氰酸酯(X=氧)可以按照常規(guī)方法，例如使用光氣，從式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺得到。式Ⅷ磺酰異硫氰酸酯(X=硫)可以如下制備，使式Ⅲ磺酰胺與堿金屬氫氧化物和二硫化碳在有機溶劑、例如DMF、DMSO或NMP中反應。所得磺酰二硫代氨基甲酸的二堿金屬鹽可以在惰性溶劑中與輕微過量的光氣或光氣替代物、例如三光氣反應，或者與氯甲酸酯(2當量)反應，或者與亞硫酰氯反應。所得磺酰異硫氰酸酯的溶液可以直接與式R(2)-NH2的適當取代的胺反應，或者如果要制備其中R(2)是氫的式Ⅰ化合物，則與氨反應。
作為所述式Ⅰ的2,5-取代的苯磺酰(硫)脲的合成方法的起始化合物，式Ⅲ的2,5-取代的苯磺酰胺可以通過已知方法或相似方法制備，例如文獻所述方法，例如標準的著作，如Houben-Weyl,Methodender Organischen Chemie(《有機化學的方法》)Georg Thieme Verlag,Stuttgart和《有機反應》John Wiley & Sons,Inc.,New York,以及如上所示專利文獻，也就是說，如果適當?shù)脑挘m當調(diào)整本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的反應條件。也可以利用本身已知但在此未詳細提及的方案。如果需要的話，起始物也可以以這樣一種方式就地生成，即不從反應混合物中分離它們，而立即進行進一步的反應。
式Ⅸ的對位取代的苯衍生物 Ⅸ其中Y具有上述含義，Z是溴或硝基，可以與苯甲酸衍生物反應，得到式Ⅹ化合物 Ⅹ其中R(3)、R(4)和Y具有如上所示含義，Z是溴或硝基。一般來說，該?；饔檬侨缦逻M行的，首先將適當?shù)谋郊姿徂D(zhuǎn)化為反應性衍生物，例如通過苯甲酸與羰基二咪唑在惰性溶劑中的反應，例如THF、二噁烷或DMF，隨后與有關(guān)的式Ⅸ胺反應，如果適當?shù)脑捲趬A的存在下進行反應，例如三乙胺或吡啶。也可用的苯甲酸的反應性衍生物例如苯甲酰鹵或苯甲酸酐。各反應優(yōu)選地在0℃至所選溶劑沸點的溫度下進行，特別優(yōu)選為室溫。或者，式Ⅸ胺與適當?shù)谋郊姿岬孽；饔美缫部梢栽诳s合劑的存在下進行，例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺或O-((氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)。
從其中Z是硝基的式Ⅹ化合物開始，有可能依靠硝基的還原作用(使用諸如SnCl2x2H2O等還原劑，在諸如乙酸乙酯等惰性溶劑中進行)、所得氨基的重氮化作用和隨后的中間體重氮化合物與碘化鉀的反應(按照本身已知的方法，例如Larock《綜合有機轉(zhuǎn)化》VCH,1989所述)，得到相應的式Ⅺ的對碘取代的化合物 Ⅺ其中R(3)、R(4)和Y具有如上所示含義。
式Ⅺ化合物和其中Z是溴的式Ⅹ化合物都可以表示為式Ⅻ化合物 Ⅻ其中R(3)、R(4)和Y具有如上所示含義，Z’是溴或碘，它們可以按已知方式在適合的反應條件下轉(zhuǎn)化為式ⅩⅢ的2,5-取代的苯磺酰胺 ⅩⅢ
其中R(3)、R(4)、Y和Z’具有上述含義。式ⅩⅢ磺酰胺可以從式Ⅻ化合物分一步、兩步或多步制備。特別是優(yōu)選這樣的方法，首先利用親電試劑，在有或沒有惰性溶劑的存在下，在-20℃至120℃的溫度下，優(yōu)選為0℃至100℃，將式Ⅻ酰基胺轉(zhuǎn)化為2,5-取代的苯磺酸或其衍生物，例如磺酰鹵。為此，例如有可能進行與硫酸或發(fā)煙硫酸的磺化作用、與諸如氯磺酸等鹵代磺酸的鹵磺化作用、在無水金屬鹵化物的存在下與硫酰鹵的反應或在無水金屬鹵化物的存在下與亞硫酰鹵的反應，隨后按已知方式進行氧化，得到磺酰氯。如果磺酸是主要反應產(chǎn)物，那么它們既可以直接轉(zhuǎn)化為磺酰鹵，該反應按本身已知的方式依靠酰基鹵，例如三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰鹵或草酰鹵，也可以在用胺、例如三乙胺或吡啶處理后，或者用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或就地生成這些堿性化合物的試劑進行處理之后轉(zhuǎn)化為磺酰鹵?；撬嵫苌锇次墨I已知的方式轉(zhuǎn)化為式ⅩⅢ磺酰胺。優(yōu)選地，磺酰氯與氨水在惰性溶劑、例如丙酮中，在0℃至100℃的溫度下反應。
然后可以臨時性地保護式ⅩⅢ化合物中的磺酰胺基，將其轉(zhuǎn)化為N-(N,N-二甲氨基亞甲基)磺酰胺基。式ⅩⅢ化合物向式ⅩⅣ二甲氨基亞甲基化合物的轉(zhuǎn)化作用 ⅩⅣ其中R(3)、R(4)、Y和Z’具有上述含義，例如可以如下進行，使式ⅩⅢ化合物與N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇反應(《醫(yī)藥化學雜志》38(1995)2357-2377)，或者在脫水劑的存在下，例如SOCl2、POCl3或PCl5，與N,N-二甲基甲酰胺反應(Liebigs Ann.(1995)1253-1257)。
從式ⅩⅣ化合物開始，然后可以得到式ⅩⅤ化合物 ⅩⅤ其中R(1)、R(3)、R(4)和Y是如上所定義的。向式ⅩⅤ化合物的轉(zhuǎn)化作用例如可以如下進行，與諸如苯基硼酸等芳基硼酸或諸如噻吩硼酸等雜芳基硼酸進行鈀催化的Suzuki偶聯(lián)，或者與諸如三丁基甲錫烷基雜芳族化合物(例如三丁基甲錫烷基呋喃或三甲基甲錫烷基吡啶)等三烷基錫烷或諸如乙炔基三丁基錫烷等三烷基甲錫烷基炔或三烷基甲錫烷基烯進行Stille偶聯(lián)。Suzuki偶聯(lián)優(yōu)選地在堿的存在下，例如碳酸銫或碳酸鉀，以乙酸鈀(Ⅱ)和三苯膦或四(三苯膦)鈀作為催化劑，與芳基溴(其中Z’=Br的式ⅩⅣ化合物)進行反應(例如參見《合成通訊》(Synthetic Commun.)11(1981)513；《醫(yī)藥化學雜志》38(1995)2357-2377；Liebigs Ann.(1995)1253-1257)。Stille偶聯(lián)優(yōu)選地使用氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)作為催化劑，與芳基碘(其中Z’=I的式ⅩⅣ化合物)進行反應(例如參見《四面體快報》(1986)4407-4410)。適合的錫烷的制備方法例如描述在《四面體》49(1993)3325-3342中。
其中R(1)是苯基硫烷基(Phenylsulfanyl)的式ⅩⅤ化合物可以如下制備，式ⅩⅣ(Z’=I)芳基碘與苯硫酚鈉進行碘化銅(Ⅰ)催化的親核取代(例如參見《化學快報》(Chem.Lett.)(1980)1363-1364)。所引入的硫醚基-S-以及式Ⅰ分子中另一位置上的硫醚基可以按標準方法氧化為亞砜基-S(O)-或砜基-S(O)2-，例如使用一種過酸，如間氯過苯甲酸或一過鄰苯二甲酸。
隨后從式ⅩⅤ化合物中除去作為磺酰胺保護基團的二甲氨基亞甲基官能團，得到所需的式Ⅲ化合物。該除去反應可以在堿性或酸性條件下進行。優(yōu)選如下進行，將式ⅩⅤ化合物在適合的溶劑、例如醇中用酸處理，例如氫氯酸。
式Ⅰ化合物影響細胞、特別是心肌細胞的動作電位。特別是它們對紊亂的動作電位(例如出現(xiàn)在局部缺血條件下)具有恢復正常的效果，因此例如適合于治療和預防心血管體系病癥，特別是心律失常及其后遺癥。式Ⅰ化合物的功效例如可以在下述模型中得到證明，其中動作電位的持續(xù)時間是在豚鼠乳頭肌上測定的。
式Ⅰ化合物及其生理學上可耐受的鹽因此可以單獨、以相互之間的混合物或以藥物制劑的形式用作藥物，用于動物，特別是哺乳動物，更特別是人。可供式Ⅰ化合物使用或試驗的哺乳動物例如是猴、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、貓和大型經(jīng)濟動物，例如牛和豬。本發(fā)明因此也涉及用作藥物的式Ⅰ化合物及其生理學上可耐受的鹽，還涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其中含有有效劑量的至少一種式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽作為活性成分以及常規(guī)的、藥學上可耐受的載體。藥物制劑可以腸用或腸胃外使用，通常含有0.5至90重量％的式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽。式Ⅰ活性化合物和/或其生理學上可耐受的鹽在藥物制劑中的量一般為大約0.2至大約500mg，優(yōu)選為大約1至大約200mg。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以按本身已知的方式制備。為此，將式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽與一種或多種固體或液體載體和/或賦形劑混合在一起，如果需要的話結(jié)合其他藥物，例如具有心血管活性的藥物，如鈣拮抗劑或ACE抑制劑，再制成適合的劑型和給藥形式，然后可以用作人或獸醫(yī)中的藥物。
適合的載體是有機與無機物，它們例如適合于腸(如口服或直腸)給藥或腸胃外(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射或輸注)給藥，或者適合于局部或經(jīng)皮用藥，并且不會以不希望的方式與式Ⅰ化合物反應，例如水、植物油、蠟、醇(例如乙醇、丙二醇或苯甲醇)、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸及其鹽(例如硬脂酸鎂)、滑石、羊毛脂和凡士林。為口服和直腸給藥而特別使用片劑、糖衣片、膠囊劑、栓劑、溶液(優(yōu)選為油性或含水溶液)、糖漿劑、藥汁或滴劑，此外還有懸浮液或乳劑。為局部給藥而特別使用軟膏、霜劑、糊劑、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、氣霧劑、溶液或粉末?？捎糜谌芤旱娜軇├缡撬虼?，例如乙醇、異丙醇或1,2-丙二醇，或它們彼此之間的或與水的混合物。進一步可能的藥物劑型例如是植入物。式Ⅰ化合物也可以是冷凍干燥的，所得凍干產(chǎn)物例如用于注射劑的制備。脂質(zhì)體制劑也是可能的，特別適合于局部用藥。藥物制劑可以含有助劑(或添加劑)，例如潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、達到緩釋效果的試劑、乳化劑、鹽類(例如用于影響滲透壓)、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或香料。如果需要的話，藥物制劑也可以含有一種或多種其它的活性化合物和/或一種或多種維生素。
式Ⅰ化合物及其生理學上可耐受的鹽是重要的治療劑，適用于人和動物，不僅作為抗心律失常劑，用于控制和防止心律失常后遺癥，而且用于治療和預防其他心血管體系病癥，例如心肌機能不全、局部缺血或心臟移植，或腦血管病癥。特別是它們適用作為抗心律失常劑，用于治療不同起因的心律失常，尤其是用于預防由心律失常引起的突發(fā)性心性死亡。心臟心律失常病癥的例子是室上性心律失常，例如心房性心博過速、心房撲動或陣發(fā)性室上性心律失常，或室性心律失常，例如心室期外收縮，不過特別是有生命威脅的室性心博過速或特別危險的心室纖維性顫動。它們特別適合于這樣的情況，心律失常是冠狀血管狹窄的結(jié)果，例如發(fā)生在心絞痛或急性心肌梗塞中，或者是心肌梗塞的慢性結(jié)果。因此它們特別適合于梗塞后患者，用于防止突發(fā)性心性死亡。這種類型心律失常和/或由心律失常引起的突發(fā)性心性死亡在其中起重要作用的其它綜合征例如是心肌機能不全或心肥大，是長期血壓升高的結(jié)果。
而且，式Ⅰ化合物能夠?qū)档土说男呐K收縮性和減弱了的心肌收縮力產(chǎn)生積極的影響。這可能是與疾病有關(guān)的心收縮性減退，例如心肌機能不全的情況下，不過也有急性情況，例如休克導致心力衰竭。同樣，在心臟移植術(shù)中，在式Ⅰ化合物的影響下，心臟能夠在手術(shù)后更快和更可靠地恢復它的功能。這同樣適用于必需依靠心麻痹溶液暫時中止心活性的心臟手術(shù)。
本發(fā)明因此也涉及式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽在上述綜合征治療和預防中的用途、它們在上述綜合征用藥物制備中的用途和上述綜合征的治療和預防方法。
式Ⅰ化合物或其生理學上可接受的鹽的劑量習慣上取決于個體病例的具體情況，本領(lǐng)域技術(shù)人員可按常規(guī)規(guī)則和指示對其進行調(diào)整。它取決于所給藥的式Ⅰ化合物、個體綜合征的性質(zhì)和嚴重性、個體患者的狀況或治療是否是急性或預防性的。通常，在對體重約75kg的成人給藥時，所需劑量至少為大約0.01mg，特別是至少大約0.1mg，尤其是至少大約1mg，至多為大約100mg，特別是至多大約10mg(每種情況中的全部數(shù)據(jù)都是mg每kg體重每天)。一般來說，特別適合的劑量范圍是大約1mg至大約10mg每kg體重每天?？梢允强诜蚰c胃外單個劑量給藥的方式，也可以分兩次或多次單個給藥，例如兩次、三次或四次。如果治療心律失常的急性期，例如在重癥護理單元內(nèi)，那么腸胃外給藥可能是有利的，例如注射或輸注。危象情形中的優(yōu)選劑量范圍可以是大約1mg至100mg每kg體重每天，例如可以以靜脈內(nèi)連續(xù)輸注的方式給藥。如果適當?shù)脑?，根?jù)個體的行為，向上或向下偏離上述劑量也可能是必要的。
式Ⅰ化合物抑制細胞的ATP-敏感性鉀通道，除了作為人和獸醫(yī)的藥物活性化合物以外，還能夠輔助進行生化研究，或者如果需要的話，作為影響離子通道的科學工具，或者用于鉀通道的分離。它們也可以用于診斷目的，例如細胞樣本或組織樣本的體外診斷。式Ⅰ化合物及其鹽能夠進一步用作中間體，用于進一步的藥物活性化合物的制備。
下列實施例闡述本發(fā)明，而并非限制。
實施例縮寫DCI 解吸化學電離DCM 二氯甲烷DMF N,N-二甲基甲酰胺
EA 乙酸乙酯ESI電子噴霧電離FAB快速原子轟擊M.p. 熔點h 小時min分鐘MS 質(zhì)譜THF四氫呋喃實施例15-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-苯基苯磺酰胺 a)N-(2-(4-溴苯基)乙基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺將8.3g(44.4mmol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸與7.8g(48.1mmol)羰基二咪唑的200ml絕對THF溶液在室溫下攪拌2小時。加入7.7ml(50.0mmol)2-(4-溴苯基)乙胺和10ml三乙胺，所得溶液在室溫下攪拌24小時。然后將反應混合物倒在水上，用吸濾法濾出所沉積的沉淀，用水洗滌。沉淀干燥，得到15.8g標題化合物，為淺黃色固體。M.p.:104-109℃.Rf(硅膠，EA/庚烷2∶1)=0.66.MS(ESI):m/z=368/370(M+H)+。
b)2-溴-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯磺酰胺將6.2g(16.9mmol)實施例1a)化合物分批加入到55ml氯磺酸中，所得溶液在50℃下攪拌6小時。然后將反應溶液滴加到400ml冰中，用吸濾法濾出所沉積的沉淀。將沉淀在160ml丙酮與32ml濃氨中攪拌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去丙酮，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)剩余溶液的pH為5。然后用DCM萃取幾次，合并后的DCM萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。所得結(jié)晶狀殘余物用水和少量甲醇洗滌，在高真空中干燥。得到3.9g標題化合物，為米色固體。M.p.:190℃.Rf(硅膠，EA/庚烷2∶1)=0.36.MS(DCI):m/z=447/449(M+H)+。
c)2-溴-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)苯磺酰胺將2.9g(6.5mmol)實施例1b)化合物溶于20ml無水DMF，加入7.7mmol二甲基甲酰胺縮二甲醇，所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。濃縮至干，所得殘余物用30ml水和30ml 5％NaHSO4溶液攪拌。用吸濾法濾出剩余殘余物，溶于DCM。DCM溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑，得到棕色的油，用硅膠色譜法純化，用EA/甲苯(10∶1)作為洗脫劑。合并和濃縮含有產(chǎn)物的部分，最終得到2.6g標題化合物，為白色固體。M.p.:150-152℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.31.MS(DCI):m/z=502/504(M+H)+。
d)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-苯基苯磺酰胺將244mg(2.0mmol)苯硼酸的10ml乙醇溶液滴加到1.0g(2.0mmol)實施例1c)化合物與71mg(0.02mmol)四(三苯膦)鈀的10ml甲苯懸浮液中。加入2.3ml 2M Cs2CO3溶液，反應溶液在回流(80℃)下攪拌4小時。然后濃縮至干，將所得殘余物溶于DCM/水，分離有機相。所分離的有機相用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用EA/甲苯(8∶1)作為洗脫劑，得到684mg標題化合物，為無定形泡沫。Rf(硅膠，DCM/甲醇20∶1)=0.40.MS(DCI):m/z=500(M+H)+。
e)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-苯基苯磺酰胺將464mg(0.93mmol)實施例1d)化合物的9ml甲醇與2.4ml濃鹽酸溶液在回流下攪拌5小時。然后在真空下除去甲醇，加入6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)殘余水溶液的pH為4。用EA萃取，合并后的萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。所得殘余物用硅膠色譜純化，用EA/甲苯(10∶1)作為洗脫劑，得到325mg標題化合物，為淺黃色固體。M.p.:134-136℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.73.MS(FAB):m/z=445(M+H)+。
f)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-苯基苯磺酰胺將188mg(0.42mmol)實施例1e)化合物與56mg(0.50mmol)叔丁醇鉀的2.5ml無水DMF溶液在氬氣氛下攪拌15分鐘。然后滴加465μl(0.46mmol)1M異硫氰酸甲酯的DMF溶液，所得溶液在80℃下攪拌1小時。然后將反應溶液滴加到30ml 1N鹽酸中，用吸濾法濾出所沉積的沉淀。將沉淀溶于DCM/EA，溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物用少量EA研制，用吸濾法濾出殘余沉淀。沉淀在高真空中干燥，得到163mg標題化合物，為白色固體。M.p.:192-196℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.43.MS(DCI):m/z=518(M+H)+。
實施例25-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基羰基)-2-苯基苯磺酰胺 將96mg(0.19mmol)實施例1f)化合物溶于1ml 1N氫氧化鈉溶液。加入80μl 35％H2O2溶液，反應溶液在水浴上加熱25分鐘。然后加入1N鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH為2，用吸濾法濾出所沉積的沉淀，用少量水洗滌，最終在高真空中干燥。得到83mg標題化合物，為白色固體。Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.26.MS(DCI):m/z=502(M+H)+。
實施例35-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(乙氨基硫代羰基)-2-苯基苯磺酰胺 按照實施例1f)所述過程進行制備，用異硫氰酸乙酯代替異硫氰酸甲酯。從159mg(0.36mmol)實施例1e)化合物和36μl(0.39mmol)異硫氰酸乙酯開始，用EA/甲醇(80∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到123mg標題化合物，為白色固體。M.p.:168-170℃.Rf(硅膠，EA/甲醇40∶1)=0.64.MS(FAB):m/z=532(M+H)+。
實施例45-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(乙氨基羰基)-2-苯基苯磺酰胺 按照實施例2)所述過程進行制備。從70mg(0.13mmol)實施例3)化合物開始，得到54mg標題化合物，為白色無定形固體。Rf(硅膠，EA/庚烷10∶1)=0.41.MS(FAB):m/z=516(M+H)+。
實施例55-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(異丙氨基硫代羰基)-2-苯基苯磺酰胺 按照實施例1f)所述過程進行制備，用異硫氰酸異丙酯代替異硫氰酸甲酯。從162mg(0.36mmol)實施例1e)化合物和42μl(0.40mmol)異硫氰酸異丙酯開始，用EA/庚烷(10∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到110mg標題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf(硅膠，EA)=0.62.MS(FAB):m/z=546(M+H)+。
實施例65-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(異丙氨基羰基)-2-苯基苯磺酰胺 按照實施例2)所述過程進行制備。從70mg(0.13mmol)實施例5)化合物開始，得到52mg標題化合物，為白色無定形固體。Rf(硅膠，EA)=0.63.MS(FAB):m/z=530(M+H)+。
實施例75-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氟苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(4-氟苯基)苯磺酰胺按照實施例1d)所述過程，通過實施例1c)化合物與4-氟苯硼酸的反應進行制備。從1.0g(2.0mmol)實施例1c)化合物和280mg(2.0mmol)4-氟苯硼酸開始，用EA/甲苯(5∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到229mg標題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf(硅膠，EA/甲苯5∶1)=0.53.MS(DCI):m/z=518(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氟苯基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例7a)化合物進行制備。從222mg(0.43mmol)實施例7b)化合物開始，得到183mg標題化合物，為淺黃色固體。M.p.:195℃.Rf(硅膠，EA/庚烷10∶1)=0.88.MS(DCI):m/z=463(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氟苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，通過實施例7b)化合物與異硫氰酸甲酯的反應進行制備。從178mg(0.39mmol)實施例7b)化合物和423μl(0.42mmol)異硫氰酸甲酯溶液開始，得到160mg標題化合物，為白色固體。M.p.:181-186℃.Rf(硅膠，EA/庚烷10∶1)=0.63.MS(DCI):m/z=537(M+H)+。
實施例8
5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(二甲氨基亞甲基)苯磺酰胺按照實施例1d)所述過程，通過實施例1c)化合物與4-氯苯硼酸的反應進行制備。從1.0g(2.0mmol)實施例1c)化合物和311mg(2.0mmol)4-氯苯硼酸開始，用EA/甲苯(5∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到382mg標題化合物，為淺黃色固體泡沫。Rf(硅膠，EA/甲苯5∶1)=0.58.MS(DCI):m/z=534(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氯苯基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例8a)化合物進行制備。從376mg(0.71mmol)實施例8a)化合物開始，得到295mg標題化合物，為淺黃色固體。M.p.:185℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.72.MS(DCI):m/z=479(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-氯苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，通過實施例8b)化合物與異硫氰酸甲酯的反應進行制備。從180mg(0.38mmol)實施例8b)化合物和413μl(0.41mmol)異硫氰酸甲酯溶液開始，得到150mg標題化合物，為白色固體。M.p.:189-192℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.53.MS(FAB):m/z=552(M+H)+。
實施例95-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺按照實施例1d)所述過程，通過實施例1c)化合物與4-甲氧基苯硼酸的反應進行制備。從638mg(1.27mmol)實施例1c)化合物和193mg(1.27mmol)4-甲氧基苯硼酸開始，用EA/甲苯(20∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到249mg標題化合物，為淺黃色無定形固體。Rf(硅膠，EA/甲苯8∶1)=0.38.MS(DCI):m/z=530(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例9a)化合物進行制備。從249mg(0.47mmol)實施例9a)化合物開始，得到165mg標題化合物，為米色固體。M.p.:205-208℃.Rf(硅膠，EA/庚烷8∶1)=0.70.MS(DCI):m/z=475(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，通過實施例9b)化合物與異硫氰酸甲酯的反應進行制備。從159mg(0.34mmol)實施例9b)化合物和368μl(0.37mmol)異硫氰酸甲酯溶液開始，得到142mg標題化合物，為白色固體。M.p.:185-188℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.36.MS(FAB):m/z=548(M+H)+。
實施例105-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(乙氨基硫代羰基)-2-(4-甲硫基苯基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(4-甲硫基苯基)苯磺酰胺按照實施例1d)所述過程，通過實施例1c)化合物與4-甲硫基苯硼酸的反應進行制備。從5.0g(9.95mmol)實施例1c)化合物和1.67g(9.95mmol)4-甲硫基苯硼酸開始，用EA/甲苯(5∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到3.17g標題化合物，為白色無定形泡沫。Rf(硅膠，EA/甲苯5∶1)=0.42.MS(DCI):m/z=546(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-甲硫基苯基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例10a)化合物進行制備。從1.0g(1.83mmol)實施例10a)化合物開始，得到634mg標題化合物，為米色固體。M.p.:165-168℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.69.MS(DCI):m/z=491(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(乙氨基硫代羰基)-2-(4-甲硫基苯基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，通過實施例10b)化合物與異硫氰酸乙酯的反應進行制備。從225mg(0.46mmol)實施例10b)化合物和46μl(0.50mmol)異硫氰酸乙酯開始，得到205mg標題化合物，為白色固體。M.p.:178-179℃.Rf(硅膠，EA/庚烷5∶1)=0.62.MS(DCI):m/z=578(M+H)+。
實施例115-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(4-甲磺酰苯基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(4-甲磺酰苯基)苯磺酰胺將1.15g(2.10mmol)實施例10a)化合物與1.0g(4.21mmol)3-氯過苯甲酸的60ml DCM溶液在室溫下攪拌2小時。反應溶液然后用115ml 10％亞硫酸氫鈉溶液處理，分離出有機相，含水相用EA萃取。合并后的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得殘余物用硅膠色譜純化，用EA/甲苯(5∶1)洗脫。得到1.35g標題化合物，為白色無定形泡沫。Rf(硅膠，EA)=0.40.MS(DCI):m/z=578(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(4-甲磺酰苯基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例11a)化合物進行制備。從1.35g(2.34mmol)實施例11a)化合物開始，得到1.11g標題化合物，為白色固體。M.p.:114℃.Rf(硅膠，EA)=0.62.MS(DCI):m/z=523(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(4-甲磺酰苯基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例11b)化合物進行制備。從150mg(0.29mmol)實施例11b)化合物開始，用EA作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到107mg標題化合物，為白色無定形固體。Rf(硅膠，EA)=0.19.MS(FAB):m/z=596(M+H)+。
實施例125-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(2-噻吩基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(2-噻吩基)苯磺酰胺按照實施例1d)所述過程，通過實施例1c)化合物與2-噻吩硼酸的反應進行制備。從3.0g(5.97mmol)實施例1c)化合物和766mg(5.97mmol)2-噻吩硼酸開始，用EA/甲苯(8∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到580mg標題化合物，為無定形固體。Rf(硅膠，EA/甲苯8∶1)=0.37.MS(FAB):m/z=506(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-噻吩基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例12a)化合物進行制備。從500mg(0.99mmol)實施例12a)化合物開始，得到282mg標題化合物，為淡黃色無定形泡沫。Rf(硅膠，EA/甲苯8∶1)=0.78.MS(FAB):m/z=451(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(2-噻吩基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例12b)化合物進行制備。從161mg(0.36mmol)實施例12b)化合物開始，用EA/甲醇(40∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到141mg標題化合物，為淡黃色固體。M.p.:189-191℃.Rf(硅膠，EA/庚烷10∶1)=0.27.MS(FAB):m/z=524(M+H)+。
實施例135-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基羰基)-2-(2-噻吩基)苯磺酰胺 按照實施例2)所述過程，從實施例12c)化合物進行制備。從70mg(0.13mmol)實施例12c)化合物開始，得到61mg標題化合物，為白色無定形固體。Rf(硅膠，EA/庚烷10∶1)=0.23.MS(DCI):m/z=508(M+H)+。
實施例145-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺 a)5-氯-2-甲氧基-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)苯甲酰胺將8.8g(47.2mmol)5-氯-2-甲氧基苯甲酸與8.5g(51.9mmol)羰基二咪唑的180ml無水THF溶液在室溫下攪拌2小時。加入10g(49.7mmol)鹽酸2-(4-硝基苯基)乙胺鹽酸鹽和9.4ml三乙胺，所得溶液然后在室溫下攪拌過夜。反應溶液然后緩慢倒在1.2l 1N鹽酸上，濾出所沉積的沉淀，用水洗滌。在高真空中干燥沉淀，得到13.8g標題化合物，為白色固體。M.p.:159-160℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.46.MS(ESI):m/z=334(M+H)+。
b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺將13.7g(46.1mmol)實施例14a)化合物與60g(0.27mol)SnCl2x2H2O的400ml EA懸浮液在攪拌下加熱至回流2小時。冷卻后，反應混合物用400ml 10％NaHCO3溶液處理，用吸濾法濾出所沉積的沉淀。將沉淀溶于EA，含水相用EA萃取。合并后的EA溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。在高真空中干燥剩余的殘余物，得到12.1g標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.23.MS(DCI):m/z=305(M+H)+。
c)5-氯-N-(2-(4-碘苯基)乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺將9.0g(29.6mmol)實施例14b)化合物懸浮在30ml水與7.5ml濃鹽酸溶液中。懸浮液冷卻至0℃后，滴加2.1g(30.6mmol)亞硝酸鈉的6ml水溶液。在0℃下攪拌5分鐘后，然后滴加5.0g(30.6mmol)碘化鉀的7.5ml水溶液，所得溶液在加入40ml水的情況下在室溫下攪拌1小時，然后在40℃下攪拌10分鐘。冷卻并加入NaHSO3后，溶液用DCM萃取幾次，合并后的有機相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法純化，用EA/庚烷(1∶2)作為洗脫劑。得到5.9g標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷2∶1)=0.48.MS(DCI):m/z=415(M+H)+。
d)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-碘苯磺酰胺使用5.6g(13.5mmol)實施例14c)化合物，類似于實施例1b)制備該物質(zhì)。得到3.3g標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.35.MS(DCI):m/z=494(M+H)+。
e)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-碘苯磺酰胺按照實施例1c)所述過程，從實施例14d)化合物進行制備。從2.2g(4.4mmol)實施例14d)化合物開始，用EA/庚烷(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到1.7g標題化合物，為白色固體。M.p.:183-186℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.14.MS(DCI):m/z=549(M+H)+。
f)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(2-呋喃基)苯磺酰胺將0.5g(0.91mmol)實施例14e)化合物懸浮在5ml無水THF中。先后加入40mg(0.005mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)和450mg(1.26mmol)2-(三丁基甲錫烷基)呋喃，所得反應混合物在回流下攪拌20小時。加入10ml二乙醚后，反應溶液通過中性氧化鋁過濾，然后用二乙醚和EA洗滌幾次。合并后的濾液用水洗滌兩次，干燥，濃縮。所得殘余物用硅膠色譜法純化，用EA/庚烷(4∶1)作為洗脫劑，得到415mg標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.15.MS(FAB):m/z=490(M+H)+。
g)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例14f)化合物進行制備。從475mg(0.91mmol)實施例14f)化合物開始，得到280mg標題化合物，為米色固體。M.p.:195℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.42.MS(FAB):m/z=435(M+H)+。
h)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例14g)化合物進行制備。從150mg(0.35mmol)實施例14g)化合物開始，用DCM/EA(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到150mg標題化合物，為淡黃色固體。M.p.:145-146℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.25.MS(DCI):m/z=508(M+H)+。
實施例155-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-呋喃基)-N-(甲氨基羰基)苯磺酰胺 按照實施例2)所述過程，從實施例14h)化合物進行制備。從80mg(0.16mmol)實施例14h)化合物開始，得到60mg標題化合物，為白色固體。M.p.:118-120℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.13.MS(DCI):m/z=492(M+H)+。
實施例165-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(2-吡啶基)苯磺酰胺 a)2-(三甲基甲錫烷基)吡啶在氬氣氛下，將7.5ml正丁基鋰(15％己烷溶液，12mmol)滴加到冷卻至-78℃的、1.9g(12.0mmol)2-溴吡啶的50ml無水THF溶液中。在-78℃下攪拌1小時后，滴加12ml(12mmol)1M氯化三甲基錫的THF溶液，混合物在-78℃下再攪拌一小時。反應溶液加熱至0℃，用水處理。分離出有機相，含水相用二乙醚萃取幾次。合并后的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮。在真空(0.3巴)球管中蒸餾殘余物。得到1.9g標題化合物，為無色的油。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(2-吡啶基)苯磺酰胺將400mg(0.73mmol)實施例14e)化合物懸浮在5ml無水THF中。先后加入32mg(0.004mmol)氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)、10mg氯化鋰和199mg(0.82mmol)實施例16a)化合物，所得反應混合物在回流下攪拌7小時。加入10mg氯化鋰和10mg碘化銅(Ⅰ)，混合物再加熱至回流2小時。冷卻后，反應溶液用10ml EA處理，過濾，濾液濃縮。所得殘余物用硅膠色譜法純化，用DCM/EA(4∶1)作為洗脫劑，得到265mg標題化合物。Rf(硅膠，DCM/EA4∶1)=0.05.MS(DCI):m/z=501(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(2-吡啶基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例16b)化合物進行制備。從250mg(0.50mmol)實施例16b)化合物開始，得到160mg標題化合物，為米色固體。M.p.:202-203℃.Rf(硅膠，DCM/EA 4∶1)=0.29.MS(DCI):m/z=446(M+H)+。
d)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(2-吡啶基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例16c)化合物進行制備。從150mg(0.34mmol)實施例16c)化合物開始，用DCM/EA(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到118mg標題化合物，為淡黃色固體。M.p.:85-86℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.21.MS(FAB):m/z=519(M+H)+。
實施例175-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基羰基)-2-(2-吡啶基)苯磺酰胺 按照實施例2)所述過程，從實施例16d)化合物進行制備。從75mg(0.14mmol)實施例16d)化合物開始，得到55mg標題化合物，為白色固體。M.p.:160℃.Rf(硅膠，DCM/EA 4∶1)=0.22.MS(FAB):m/z=503(M+H)+。
實施例182-烯丙基-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基羰基)苯磺酰胺 a)2-烯丙基-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)苯磺酰胺按照實施例14f)所述過程，通過實施例14e)化合物與烯丙基三丁基錫的反應進行制備。從800mg(1.46mmol)實施例14e)化合物和510mg(1.65mmol)烯丙基三丁基錫開始，用EA/庚烷(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到600mg標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.19.MS(FAB):m/z=464(M+H)+。
b)2-烯丙基-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例18a)化合物進行制備。從600mg(1.30mmol)實施例18a)化合物開始，得到460mg標題化合物，為淡棕色固體。M.p.:186-187℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.40.MS(DCI):m/z=409(M+H)+。
c)2-烯丙基-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例18b)化合物進行制備。從150mg(0.37mmol)實施例18b)化合物開始，用DCM/EA(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到137mg標題化合物，為淡黃色固體。M.p.:164-165℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.19.MS(DCI):m/z=482(M+H)+。
d)2-烯丙基-5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基羰基)苯磺酰胺按照實施例2)所述過程，從實施例18c)化合物進行制備。從68mg(0.14mmol)實施例18c)化合物開始，得到55mg標題化合物，為白色固體。M.p.:124-126℃.Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.12.MS(DCI):m/z=466(M+H)+。
實施例195-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-乙炔基-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-乙炔基苯磺酰胺按照實施例14f)所述過程，通過實施例14e)化合物與乙炔基三丁基錫烷的反應進行制備。從800mg(1.46mmol)實施例14e)化合物和519mg(1.65mmol)乙炔基三丁基錫烷開始，用EA/庚烷(4∶1)作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到210mg標題化合物。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.10.MS(FAB):m/z=448(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-乙炔基苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例19a)化合物進行制備。從210mg(0.47mmol)實施例19a)化合物開始，得到87mg標題化合物，為無定形固體。Rf(硅膠，EA/庚烷4∶1)=0.23.MS(DCI):m/z=393(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-乙炔基-N-(甲氨基硫代羰基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例19b)化合物進行制備。從87mg(0.22mmol)實施例19b)化合物開始，得到47mg標題化合物，為白色固體。M.p.:224-225℃.Rf(硅膠，DCM/EA4∶1)=0.18.MS(FAB):m/z=466(M+H)+。
實施例205-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(苯基硫烷基)苯磺酰胺 a)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(二甲氨基亞甲基)-2-(苯基硫烷基)苯磺酰胺在氬氣氛下，將1.7g(3.1mmol)實施例14e)化合物分批加入到493mg(3.73mmol)苯硫酚鈉鹽與1.17g(3.1mmol)碘化銅(I)的10.3ml六甲替磷酰三胺懸浮液中。反應溶液在80℃下攪拌6小時。然后加入40ml水，混合物用EA萃取幾次，合并后的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，所得殘余物用硅膠色譜法純化，用EA/庚烷(8∶1)洗脫，得到700mg標題化合物，為白色固體。M.p.:157-158℃.Rf(硅膠，EA/庚烷8∶1)=0.40.MS(FAB):m/z=532(M+H)+。
b)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-2-(苯基硫烷基)苯磺酰胺按照實施例1e)所述過程，從實施例20b)化合物進行制備。從300mg(0.56mmol)實施例20b)化合物開始，得到259mg標題化合物，為白色固體。M.p.:178℃.Rf(硅膠，EA/庚烷8∶1)=0.69.MS(DCI):m/z=477(M+H)+。
c)5-(2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)乙基)-N-(甲氨基硫代羰基)-2-(苯基硫烷基)苯磺酰胺按照實施例1f)所述過程，從實施例20b)化合物進行制備。從252mg(0.53mmol)實施例20b)化合物開始，得到283mg標題化合物，為白色固體。M.p.:154℃.Rf(硅膠，EA/庚烷20∶1)=0.50.MS(DCI):m/z=550(M+H)+。
藥理學研究式Ⅰ化合物的治療性質(zhì)在下列模型中得到證明。
試驗1豚鼠乳頭肌中的動作電位持續(xù)時間a)介紹ATP缺乏狀態(tài)，例如可見于心肌細胞缺血過程中，將引起動作電位持續(xù)時間縮短。它們被認為是所謂的折返型(Reentry)心律失常的原因之一，后者可導致突發(fā)性心性死亡。因ATP(三磷酸腺苷)降低，ATP-敏感性鉀通道打開，這被認為是原因所在。
b)方法利用標準微電極技術(shù)測量豚鼠乳頭肌動作電位。為此，通過擊打頭部殺死雌性與雄性豚鼠，摘除心臟，分離出乳頭肌，懸浮在器官浴中。將器官浴用林格氏溶液(136mmol/l NaCl,3.3mmol/l KCl,2.5mmol/l CaCl2,1.2mmol/l KH2PO4,1.1mmol/l MgSO4,5.0mmol/l葡萄糖，10.0mmol/l N-(2-羥乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸)(HEPES)，用NaOH調(diào)pH為7.4)沖洗，在37℃下充以100％氧氣。用電極刺激肌肉，方波脈沖為1V，持續(xù)時間為1ms，頻率為1Hz。產(chǎn)生動作電位，用插入細胞內(nèi)的玻璃微電極記錄之，電極內(nèi)充有3mol/l KCl溶液。將供試物加入到林格氏溶液中，濃度為2μmol/l。利用Hugo Sachs(March-Hugstetten,Germany)的放大器放大動作電位，用計算機存儲和分析之。在90％再極化程度(APD90)下測定動作電位的持續(xù)時間。加入鉀通道打開劑rilmakalim溶液(HOE 234)(W.Linz,E.Klaus,U.Albus,R.H.A.Becker,D.Mania,H.C.Englert,B.A.Schlkens,Arzneimittelforschung/藥物研究，42(Ⅱ)(1992)1180-1185)，引起動作電位降低(rilmakalim濃度為1μg/ml)。加入rilmakalim后30分鐘，記錄動作電位持續(xù)時間APD90。然后加入供試物，60分鐘后記錄再次延長的動作電位持續(xù)時間APD90。將供試物加入到丙二醇浴溶液中作為儲備溶液。
c)結(jié)果APD90值(毫秒)記錄如下。
化合物起始值+HOE 234,+HOE 234,30分鐘，然30分鐘后+物質(zhì)，60鐘分實施例1170 29 134實施例4165 28 81實施例7168 24 71實施例13 177 18 72實施例15 171 33 83實施例16 183 32 153實施例20 191 37 13960分鐘后記錄到的數(shù)值證實根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)對縮短后的動作電位持續(xù)時間具有恢復正常的作用。
試驗2分離β細胞上的膜電位a)介紹諸如格列本脲等降血糖磺酰脲的作用機理已經(jīng)得到廣泛闡明?；酋ｋ宓陌衅鞴偈且认俚摩录毎?，在那里通過影響細胞膜電位，由此有助于降血糖激素胰島素的釋放。諸如格列本脲等降血糖磺酰脲引起細胞膜的去極化，引起鈣離子流入增多，其結(jié)果是胰島素的釋放。針對分泌胰島素的RINm5F細胞測定供試物引起細胞膜的這種去極化作用的程度ΔU，該細胞是一種胰腺腫瘤細胞系?；衔镌谠撃Ｐ椭械墓πьA示了該化合物降血壓潛力的程度。
b)方法RINm5F細胞的細胞培養(yǎng)物將RINm5F細胞在37℃RPMI 1640培養(yǎng)基(Flow)中培養(yǎng)，向其中加入11mmol/l葡萄糖、10％(v/v)胎牛血清、2mmol/l谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素。每2至3天將細胞接種在陪替氏培養(yǎng)皿上，保持在37℃的、潮濕的95％O2與5％CO2氣氛下。在進行研究時，通過在不含Ca2+、含有0.25％胰蛋白酶的培養(yǎng)基中孵育(約3分鐘)，分離細胞。
測量方法在Plexiglas有機玻璃腔內(nèi)，將分離后的RINm5F細胞應用于裝有分辨干涉差鏡片(Differential-Interferenz-Kontrast-Optik)的倒置顯微鏡。在視覺控制下(400x放大率)，借助顯微操作器將孔徑約1μm的、火焰拋光的微量吸移管放置在細胞上。通過將膜片(patch)吸移管內(nèi)部輕微抽真空，首先在玻璃與細胞膜之間產(chǎn)生高度的電密封。然后，通過增加抽真空度，扯掉測量吸移管下的膜點。在這種全細胞結(jié)構(gòu)中，借助膜片箝放大器(L/M EPC 7,List,Darmstadt)記錄細胞電位，通過施加變速電壓測量全細胞電流。膜片吸移管充有KCl溶液，其中含有140mmol/l KCl、10mmol/l NaCl、1.1mmol/l MgCl2、0.5mmol/l EGTA、1mmol/l Mg-ATP、10mmol/lHEPES,pH為7.2。在浴中存在有NaCl溶液，其中含有140mmol/l NaCl、4.7mmol/l KCl、1.1mmol/l MgCl2、2.0mmol/l CaCl2、10mmol/lHEPES,pH為7.4。制備供試物在DMSO中的儲備溶液，濃度為100mmol/l，和相應的在NaCl溶液中的稀釋液。DMSO本身對細胞電位沒有影響。為了使細胞電位穩(wěn)定，在所有實驗中，將ATP-敏感性K+通道打開劑diaxozide加入到浴溶液中(100μmol/l)。所有實驗均在34±1℃下進行。
c)結(jié)果因加入供試物而引起的細胞電位改變(去極化)數(shù)值ΔU測量如下。所述對照值是加入供試物前的細胞電位U。作為對比，該試驗還給出了使用格列本脲所得到的值，它是典型的降血糖苯磺酰脲。
化合物 濃度 ΔU對照值實施例1 1μmol/l6mV -74mV實施例9 1μmol/l15mV-74mV實施例121μmol/l5mV -78mV實施例141μmol/l7mV -70mV格列本脲1μmol/l47mV-73mV所記錄的數(shù)值證實，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)沒有或者僅具有輕微的降血糖作用。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物， 其中X是氧或硫；Y是-(CR(5)2)n-；R(1)是1．苯基，它是未取代的或者被一個或兩個相同或不同的取代基取代，取代基來自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、苯基、氨基、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、羥基羰基、氨基甲?；?、(C1-C4)-烷氧基羰基和甲?；M成的組；或2．萘基；或3．單環(huán)或二環(huán)雜芳基，具有一個或兩個相同或不同的環(huán)雜原子，來自由氧、硫和氮組成的組；或4．-S(O)m-苯基；或5．(C2-C5)-烯基，它是未取代的或者被一個基團取代，該基團來自由苯基、氰基、羥基羰基和(C1-C4)-烷氧基羰基組成的組；或6．(C2-C5)-炔基，它是未取代的或者被一個基團取代，該基團來自由苯基和(C1-C4)-烷氧基組成的組；R(2)是氫或(C1-C3)-烷基；R(3)和R(4)彼此獨立地是氫、鹵素或(C1-C4)-烷氧基；各基團R(5)都是彼此獨立的，可以是相同或不同的，是氫或(C1-C3)-烷基；m是0、1或2；n是1、2、3或4；所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物和其生理學上可耐受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所要求保護的式Ⅰ化合物，其中R(1)是1．苯基，它是未取代的或者被一個取代基取代，取代基來自由鹵素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、-S(O)m-(C1-C4)-烷基、三氟甲基和硝基組成的組；或2．單環(huán)雜芳基，具有一個或兩個相同或不同的環(huán)雜原子，來自由氧、硫和氮組成的組；或3．-S-苯基；或4．(C2-C3)-烯基；或5．乙炔基或2-苯基乙炔基，所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物或其生理學上可耐受的鹽。
3.如權(quán)利要求1和/或2所要求保護的式Ⅰ化合物，其中R(2)是(C1-C3)-烷基，所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物或其生理學上可耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求1至3一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物，其中Y是-(CH2)n-，所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物或其生理學上可耐受的鹽。
5.如權(quán)利要求1至4一項或多項所要求保護的式Ⅰa化合物， Ⅰa其中Y是-CH2-CH2-；R(2)是甲基、乙基或異丙基；R(3)是(C1-C4)-烷氧基；R(4)是鹵素；所有它們的立體異構(gòu)形式及其任意比例的混合物或其生理學上可耐受的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物的制備方法，包括使式Ⅷ化合物 Ⅷ與式R(2)-NH2胺反應，或者對于其中X是硫的式Ⅰ化合物的制備來說，使式Ⅲ苯磺酰胺 Ⅲ或其鹽與式R(2)-N=C=S的R(2)取代的異硫氰酸酯反應，或者對于其中X是氧的式Ⅰ化合物的制備來說，使式Ⅲ苯磺酰胺或其鹽與式R(2)-N=C=O的R(2)取代的異氰酸酯或式Cl3C-CO-NH-R(2)的R(2)取代的2,2,2-三氯乙酰胺反應，或者對于其中X是氧的式Ⅰ化合物的制備來說，使相應的其中X是硫的式Ⅰ化合物的硫脲基進行脫硫作用，其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有權(quán)利要求1至5所示含義。
7.如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽，用作藥物。
8.藥物制劑，包含一種或多種如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽和藥學上可耐受的載體。
9.如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽，用作ATP-敏感性鉀通道抑制劑。
10.如權(quán)利要求1至5一項或多項所要求保護的式Ⅰ化合物和/或其生理學上可耐受的鹽，用于治療或預防心血管病癥、腦血管病癥、心臟缺血的狀況、減弱的心肌收縮力或心律失常，或者用于防止突發(fā)性心性死亡，或者用于改善心臟移植術(shù)后的心臟功能。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的新穎的2,5－取代的苯磺酰脲及硫脲,其中R(1)、R(2)、R(3)、R(4)、X和Y具有如權(quán)利要求書所引用的含義。本發(fā)明化合物是很有價值的藥物活性成分。式(Ⅰ)化合物具有ATP－敏感性鉀通道抑制作用,適合于治療心血管病癥、尤其是心律失常,預防突發(fā)性心性死亡或增加心臟收縮性。本發(fā)明也涉及制備式(Ⅰ)化合物的方法、它們的用途和含有所述化合物的藥物制劑。
文檔編號A61P9/06GK1314884SQ99808666
公開日2001年9月26日 申請日期1999年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月16日
發(fā)明者H·黑茨徹, H·C·恩格勒特, H·古戈雷恩 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司