專(zhuān)利名稱(chēng)：新的1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮和噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮化合物，它 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮化合物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
在治療學(xué)中描述了多種具有強(qiáng)心、殺蟲(chóng)或抗感染活性的1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮化合物。
關(guān)于1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，EP—436 333專(zhuān)利具體要求保護(hù)3—氨基羰基—1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，并談到它具有有價(jià)值的抗感染性能。
在J.Medicinal Chemistry(1990)，33，2697—2706的論文中也提到3—位上被數(shù)個(gè)烷基和芳基取代的1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮有抗感染性能。
關(guān)于惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，更具體地說(shuō)是指在吡啶環(huán)上取代的化合物，EP—357 675和US—486 674要求保護(hù)某些在6—位上由吡啶取代的化合物，并提到它們有強(qiáng)心作用。
本發(fā)明的化合物是具有主要是原始結(jié)構(gòu)，但在雜環(huán)部分的吡啶上有酰基、羥基和/或氨基取代。
在文獻(xiàn)中從未描述或要求專(zhuān)利保護(hù)過(guò)這一類(lèi)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，僅描述過(guò)其吡啶環(huán)被鹵素、烷基或腈基取代的取代吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，它們主要是抗感染作用。
申請(qǐng)人公開(kāi)的新化合物不同于上述所有化合物，因?yàn)樗鼈兙哂袑?shí)際上無(wú)抗感染性能的強(qiáng)止痛作用。
到目前為止大多數(shù)非嗎啡類(lèi)止痛藥物也具有抗感染活性，因此可在與感染癥狀有關(guān)的病程中使用(例如，水楊酸化的化合物如阿斯匹林，吡唑化合物如苯基保泰松，芳基乙酸或雜芳基乙酸如消炎痛……)。作為抗感染劑，這些物質(zhì)能抑制環(huán)氧酶，它可導(dǎo)致阻斷一些化學(xué)介體(前列腺素、前列環(huán)素、血栓烷A2……)的生物合成。由于減少了對(duì)胃粘膜有細(xì)胞保護(hù)作用的前列腺素PGE2和PGEla的生物合成，因此有許多副作用，包括和凝固失調(diào)有關(guān)的血小板凝聚，以及可能有潰瘍和出血的胃腸毒性。對(duì)于很多對(duì)上述情況敏感的病人而言要避免這些麻煩，避免這些副作用，就不能使用有抗感染性能的止痛藥物的處方。
由于本發(fā)明化合物不會(huì)影響感染介體，它們沒(méi)有上面提到的副作用。
由于無(wú)毒性和高水平的活性，上述特點(diǎn)使本發(fā)明化合物作為止痛劑使用時(shí)可能不會(huì)受到如使用大多數(shù)此類(lèi)產(chǎn)品時(shí)通常所受到的限制。
更具體地說(shuō)本發(fā)明涉及通式(I)化合物，它們可能的立體和/或光學(xué)異構(gòu)體，其單一的形式或混合物的形式，以及它們與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽， 其中R1選自氫和烷基、鏈烯基、氰基烷基和芳基烷基基團(tuán)，W選自基團(tuán)—A—R2和 R2選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、苯基烷基、萘基和萘基烷基基團(tuán)，R3和R4各自相互獨(dú)立地選自氫和烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，或與相連接的氮原子一起形成選自下述的雜環(huán)系 和 其中a表示0至4的整數(shù)，b表示1或2，c、d、e和f表示0至4的整數(shù)，g表示4或5，Z表示O、S或N—R7，其中R7表示氫原子、或烷基、
苯基、苯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二苯甲基、萘基、吡啶基或嘧啶基，n表示包括在1至4之內(nèi)的整數(shù)，m表示0或1，A選自基團(tuán) 和 Y表示氧原子或基團(tuán) ，其中R5和R6各自相互獨(dú)立地選自氫，以及烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基和芐基，很顯然，在式(I)的描述中術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”和“烷氧基”是指具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，它們可以是未取代的或是被1個(gè)或多個(gè)烷氧基所取代，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基、萘基或吡啶基，苯基、芐基、苯基烷基、萘基、吡啶基、嘧啶基和二苯甲基基團(tuán)可以是未取代的，或是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基基團(tuán)取代，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指有3至8個(gè)碳原子的環(huán)系，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”、“芳烷基”、“苯基烷基”和“萘基烷基”是指環(huán)烷基、芳基、苯基和萘基上鍵連有1至6個(gè)碳原子的線性或支鏈的碳鏈，由R3和R4形成的雜環(huán)系可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷基取代。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于A.當(dāng)W表示—A—R2時(shí)，使式(II)化合物 其中Y如式(I)定義，R1’定義同R1，只是R1’不能為氫原子，在有1，2—雙(二苯膦基)乙烷和乙酸鈀(II)存在下與式(III)的不飽和醚進(jìn)行反應(yīng)Alk－O－CH＝CH－R′2(III)其中AlK表示具有1至4個(gè)碳原子的烷基，R2’表示氫原子或被苯基、萘基或環(huán)烷基選擇取代的、具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，得到式(IV)化合物 其中R’1、R’2和Y如上文定義；或者在有四(三苯膦)鈀和氯化鋰存在下使上述式(II)化合物與式(V)化合物反應(yīng) 其中AlK和R’2如上文定義，也得到式(IV)化合物 或者在鋅存在下使式(II)化合物與式(VI)的鹵代化合物反應(yīng)，Ar-CH2-Hal(VI)其中Hal表示鹵原子，Ar表示選擇取代的苯基或萘基，得到式(VII)化合物 其中Ar如上文定義，R1如式(I)定義，使與氧化劑，例如氧化鉻或N—溴化琥珀酰亞胺進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式(VIII)化合物 其中Ar、Y和R1如上文定義，在使用N—溴代琥珀酰亞胺和Y表示CH2基團(tuán)的情況下，必要時(shí)在氧化反應(yīng)之后用鋅進(jìn)行脫溴步驟，在R1和R’1表示芐基的情況下，如果需要，可把式(IV)和(VIII)化合物在有鈀—碳和氫存在下進(jìn)行脫芐基，產(chǎn)生式(IX)和(X)化合物 其中Y、Ar和R’2如上文定義，在R1或R’1表示氰基甲基化的基團(tuán)的情況下，如果需要，可以使式(IV)和(VIII)化合物在氧化鉑和氫存在下進(jìn)行脫氰基甲基作用，生成同樣的化合物式(IX)和(X)。
全部式(IV)、(VIII)、(IX)和(X)化合物構(gòu)成了式(XI)化合物 其中R1、R2和Y如上文定義，如果需要，可以用還原劑如硼氫化鈉把式(XI)化合物還原成式(XII)的醇 其中R1、R2和Y如上文定義；B.當(dāng)W表示 時(shí)，使式(XIII)化合物 其中Y、R1、n和m如式(I)定義，Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素原子或甲苯磺酰(tosylate)基團(tuán)，與式(XIV)的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R3和R4如式(I)定義，得到式(XV)化合物 其中n、m、Y、R1、R3和R4如上文定義，當(dāng)m＝1時(shí)，可選擇性地將該羰基官能團(tuán)用還原劑如硼氫化鈉還原，得到相應(yīng)的式(XVI)的醇， 其中n、Y、R1、R2和R3如上文定義，所有的(XI)、(XII)、(XV)、(XVI)化合物構(gòu)成了式(I)化合物，如果需要，可用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)提純方法將其純化，用常規(guī)分離方法將其分離成它們的立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，必要時(shí)，使之與酸或堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的加成鹽。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究表明它們是無(wú)毒的，具有強(qiáng)單純性止痛活性，而沒(méi)有具有此類(lèi)活性的非嗎啉化合物在抗感染組分中所固有的缺點(diǎn)(致潰病作用，影響凝固過(guò)程……)。
這種單純的止痛活性使本發(fā)明化合物對(duì)某些病癥極有價(jià)值，例如風(fēng)濕痛、lombosciatic、神經(jīng)痛、頸臂神經(jīng)痛，外傷疼痛如扭傷、骨折、脫位、外傷后疼痛、手術(shù)后疼痛、牙痛、神經(jīng)痛如面部神經(jīng)痛，內(nèi)臟痛如腎絞痛、痛經(jīng)、直腸手術(shù)，ENT部位疼痛，胰腺炎，各種疼痛，頭痛，癌癥疼痛……。
本發(fā)明還涉及含有一種以堿的形式或與藥學(xué)上可接受的酸轉(zhuǎn)化成鹽的形式的式(I)化合物的藥物組合物，它們是單獨(dú)的或是與一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無(wú)毒的賦形劑或載體結(jié)合的。
本發(fā)明還包括藥物組合物，它含有與咖啡因在一起的一種堿或鹽形式的式(I)化合物，以及結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、非毒性的賦形劑或載體。
在本發(fā)明的藥物組合物中，特別要提及的是適于口服的，經(jīng)非腸道、鼻腔、直腸、舌、眼或呼吸道用藥的，特別是注射制劑、氣霧劑、眼或鼻滴劑、片劑或糖衣丸、舌下片劑、扁膠囊(Sachets)、包、膠囊、glossetle、錠劑、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚膠體等……。
使用的劑量隨病人的年齡和體重、用藥途徑、需治療癥狀的性質(zhì)和可能相關(guān)的治療方法而變化，劑量范圍為每24小時(shí)5mg至4g。
下面的實(shí)施例說(shuō)明了本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
制備例16—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2—(3H)—酮把惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(5g，23.25mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)后，向其中緩慢加入溴(1.28ml，25.58mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。然后在反應(yīng)混合物中加水(50ml)，在過(guò)濾，用少量水洗滌和真空干燥后分離出標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率90％。 M.p.229-230℃.IR(KBr)1750cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)7.54(d，H7，1H，J5，7＝2.4Hz)；8.17(d，H5，1H，J5，7＝2.4Hz).
制備例26—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮把由制備例1得到的6—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(530mg，2mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(10ml)，然后向其中加入氫化鈉(80％，油中)(66mg，2.20mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)，向其中滴加用N，N—二甲基甲酰胺(0.5ml)稀釋的甲基碘(426mg，3mmol)，反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)。待溶液冷卻和減壓蒸出溶劑以后，殘余物用水溶解，用二氯甲烷蘋(píng)取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，然后蒸出溶劑，標(biāo)題產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷)，產(chǎn)率85％。 M.p.125-127℃.IR(KBr)1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.47(s，NCH3，3H)；7.52(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)。
制備例36—溴—3—(氰甲基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用鈉(28mg，1.2mmol)在無(wú)水乙醇(6ml)中制備甲醇鈉溶液，向其中加入由制備例1得到的6—溴—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(215mg，1.0mmol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸出乙醇。把陰離子溶于N，N—二甲基甲酰胺(6ml)，然后向其中滴加用少量溶劑稀釋的溴代乙腈(0.1ml，1.5mmol)，將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)。在溶液冷卻和減壓蒸出溶劑之后，殘余物用水溶解，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和蒸出溶劑，標(biāo)題產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。產(chǎn)率82％。 M.p.127-129℃.IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.81(s，NCH2，2H)；7.66(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.28(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz).
制備例42—芐氧基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶操作方法與制備例2化合物合成相同，用芐基溴代替甲基碘。產(chǎn)率60％。 M.p.222-224℃.IR(KBr)1740cm-1(-C＝N-)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)5.40(s，NCH2，2H)；7.16(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.34(s，Harom，5H)；7.42(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。MS(IC/NH3)m/z＝307(M＋1)制備例56—溴—3—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A按制備例2化合物合成相同的方法，但以(2—溴乙基)苯代替甲基碘，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率63％。
方法B按制備例3化合物合成相同的方法，但以(2—溴乙基)苯代替溴乙腈，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78％。 M.p.115-117℃。IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.14(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.15(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.18-7.34(m，Harom，5H)；7.55(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.19(d，H5，1H，J5，7x＝2.2Hz)。
制備例63—烯丙基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A按制備例2化合物合成相同的方法，但以烯丙基溴代替甲基碘，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率41％。
方法B按制備例3合成化合物相同的方法，但以烯丙基溴代替溴乙腈，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率56％。 M.p.71-73℃。IR(KBr)1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.52(d，NCH2，2H，J＝5.9Hz)；5.29(d，Hethyl.，1H，J＝9.9Hz)；5.33(d，Hethyl.，1H，J＝17.5 Hz)；5.89-6.04(m，Hethyl.，1H)；7.57(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.20(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制備例76—溴—3—(2—氰乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—
2(3H)—酮將6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(215mg，1mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(15ml)，在溶液中依次加入丙烯腈(64mg，1.2mmol)和三乙胺(120mg，1.2mmol)，把反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。在溶液冷卻和減壓蒸出溶劑以后，殘余物用水溶解，用二氯甲烷蘋(píng)取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥和過(guò)濾，蒸出溶劑，標(biāo)題產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷)，產(chǎn)率81％。 IR(KBr)2240cm-1(CN)，1785 cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.97(dd，CH2，2H，J1＝7.4Hz，J2＝6.6 Hz)；4.24(dd，NCH2，2H，J1＝7.4Hz，J2＝6.6Hz)；7.61(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.21(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制備例86—溴—3—[2—(吡啶—2—基)乙基]惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮將6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1g，4.65mmol懸浮于2—乙烯基吡啶(5ml)中，加熱溶液并劇烈攪拌，直到溴化合物完全溶解，回流加熱2小時(shí)。溶液冷卻后，用水溶解，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，蒸出溶劑，標(biāo)題產(chǎn)物用硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯9/1)。產(chǎn)率87％。 M.p.130-132℃.IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H(NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.31(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.34(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.08-7.16(m，Harom，2H)；7.52(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.52-7.60(t，Harom，1H.J＝7.4Hz)；8.15(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.50(d，Harom，1H，J＝4.4Hz)。
制備例96—溴—3—[2—(吡啶—4—基)乙基]惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照制備例8合成化合物相同的方法，但以4—乙烯基吡啶代替2—乙烯基吡啶，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率65％。 M.p.139-141℃。IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.17(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.19(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.17(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；7.55(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.51(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)。
制備例101—甲基吡咯并[2，3—b]吡啶在氬氣氛中將吡啶并[2，3—b]吡啶(2.00g，16.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(15.0ml)，于0℃下30分鐘內(nèi)加入氫化鈉(60％，油中)(0.96g，40.0mmol，1.5當(dāng)量)，30分鐘后，于0℃下邊攪拌邊滴加碘甲烷(1.49ml，24.02mmol，1.5當(dāng)量)?；厣潦覝睾?，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。減壓蒸出二甲基甲酰胺，產(chǎn)物溶于水中，用二氯甲烷萃取，用硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯7/3)分離出油狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率99％。 IR(film)1597cm-1(C＝C，Ar)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.85(s，3H，CH3)；6.40(d，1H，H3，J3，2＝3.3Hz)；7.01(dd，1H，H5，J5，4＝7.4Hz，J5，6＝5.2Hz)；7.13(d，1H，H2，J2，3＝3.3Hz)；7.85(d，1H，H4，J4，5＝7.4Hz)；8.29(d，1H，H6，J6，5＝5.2Hz)。
制備例111，3—二氫—1—甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮步驟11，3—二氫—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮方法A將過(guò)溴酸吡啶鎓(40.58g，127.0mmol，3.0當(dāng)量)加入到制備10化合物(5.59g，42.3mmol)的叔丁醇(80ml)溶液中。減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)品溶于水并用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)后生成1，3—二氫—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，產(chǎn)率93％。
把如此獲得的12.46g(40.7mmol)1，3—二氫—3，3，5—三溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮溶于50ml二甲基甲酰胺，滴加溴(4.17ml，81.4mmol，2當(dāng)量)之后，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑后，用水溶解產(chǎn)物，用二氯甲烷萃取，再次蒸出溶劑，用石油醚洗滌橙色固體，干燥后得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85％。
方法B由制備例10得到的1—甲基吡咯并[2，3—b]吡啶(2.00g，15.1mmol)溶于叔丁醇(132ml)，緩慢加入1當(dāng)量的水(132ml)。用滴液漏斗滴加溴(9.28ml，128.2mmol，12.0當(dāng)量)。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，減壓蒸除叔丁醇，混合物溶于碳酸氫鈉溶液，直至pH中性，然后過(guò)濾、干燥，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％。 M.p.＝210℃IR(KBr)ν＝1747cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.28(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.59(s，1H，H4)；8.25(s，1H，H6)。
步驟21，3—二氫—5—溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮將步驟1得到的化合物(0.327g，0.85mmol)溶于乙酸(8ml)，在室溫下，氬氣中加入鋅(4.3g，8.5mmol，10當(dāng)量)。在同樣溫度攪拌30分鐘后，過(guò)濾反應(yīng)混合物并減壓蒸發(fā)，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯萃取至pH中性，然后用硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯7/3)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率98％。 M.p.＝149℃IR(KBr)ν＝1713cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.28(s，3H，CH3)；3.55(s，2H，CH2)；7.59(s，1H，H4)；8.25(s，1H，H6)。
制備例121，3—二氫—5—溴—3，3—二甲基—2H—吡啶并[2，3—b]吡啶—2—酮在氬氣中將制備例11化合物3g(13.21mmol)溶于40ml無(wú)水四氫呋喃，在冰浴中冷卻并加入793mg(33.03mmol)氫化鈉，攪拌30分鐘后，緩慢加入2.06ml(4.69g，33.03mmol)甲基碘，使其在1小時(shí)內(nèi)緩慢地回升至室溫。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，用硅膠柱純化，得到2.09g標(biāo)題產(chǎn)物，產(chǎn)率62％。 M.p.93-94℃1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.41(s，6H，2×CH3)；3.27(s，3H，CH3)；7.50(d，1H，H4)；8.23(d，1H，H6)。
制備例133—芐基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
酮用6ml無(wú)水乙醇和28mg(1.2mmol)鈉制備乙醇鈉溶液，在其中加入215mg(1.0mmol)6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓蒸發(fā)至干，將殘余物溶于6mlN，N—二甲基甲酰胺，并滴加芐基溴。加熱回流2小時(shí)，冷卻，減壓濃縮至干，將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取，把濃縮至干得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。產(chǎn)率68％。 M.p.＝78-80℃.IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)5.12(s，NCH2，2H)；7.27-7.39(m，Harom，3H)；7.47-7.51(m，Harom，2H)；7.54(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.20(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)。
制備例146—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮步驟13，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A把由制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(100mg，0.45mmol)溶于六甲基磷酰胺(15ml)，在溶液中依次加入四甲基錫(0.6ml，4.5mmol)和四(三苯膦)鈀(50mg，0.45mmol)，回流加熱4小時(shí)。溶液用水處理，用二氯甲烷蘋(píng)取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸出溶劑，用硅膠色譜純化3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(洗脫液二氯甲烷)，產(chǎn)率75％。
方法B將由制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(414mg，1.8mmol)溶于N，N—二甲基甲酰胺(5ml)，在溶液中依次加入四甲基錫(0.3ml，2.2mmol)、氯化鋰(229mg，5.4ml)和四(三苯膦)鈀(62mg，0.1mmol)，回流加熱8小時(shí)。將此溶液冷卻，減壓蒸出溶劑，之后將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后蒸出溶劑。3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用硅膠色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。產(chǎn)率66％。
方法C將由制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(414mg，1.8mmol)溶于甲苯(10ml)，在溶液中依次加入四甲基錫(0.3ml，2.2mmol)和雙(三苯膦)氯化鈀(70mg，0.1mnmol)，加熱回流8小時(shí)。將溶液冷卻，減壓蒸出溶劑，之后將殘余物溶于水并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后蒸除溶劑。3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用硅膠經(jīng)色譜法純化(洗脫液二氯甲烷)。產(chǎn)率72％。
M.p.114-116℃IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)步驟26—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮把由步驟1得到的3，6—二甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(0.50g，3.05mmol)溶于蒸餾過(guò)的四氯化碳(50ml)中，然后向其中加入N—溴代琥珀酰亞胺(597mg，3.35mmol)，再加入催化劑量的過(guò)氧苯甲酰，加熱回流3小時(shí)。冷卻溶液，過(guò)濾得到的琥珀酰亞胺，之后減壓蒸出溶劑。標(biāo)題化合物用硅膠經(jīng)快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷)。產(chǎn)率83％。 IR(KBr)1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.49(s，NCH3，3H)；4.53(s，CH2，2H)；7.46(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.13(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制備例153—甲基—6—[2—(對(duì)甲苯基磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮步驟13—甲基—6—乙烯基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用制備例14，步驟1，方法C的方法，只是用三丁基乙烯基錫代替四甲基錫，生成3—甲基—6—乙烯基—噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H—酮，產(chǎn)率86％。M.p.123-125℃IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)
步驟26—(2—羥乙基)—3—甲基噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)酮將硼氫化物(1M四氫呋喃溶液)(5ml，5mmol)用鹽/冰溶冷卻，然后緩慢加入2，3—二甲基—1—丁烯(0.6ml，5mmol)，使溶液的溫度提高至0℃并在此溫度下攪拌2小時(shí)。將溶于四氫呋喃(20ml)的3—甲基—6—乙烯基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1.14mg，5mmol)加入預(yù)先制備的thexylborane溶液中。把所有溶液在0℃攪拌2小時(shí)，然后依次加入10％氫氧化鈉水溶液(2.40ml)和充氧水(2.00ml)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)并減壓蒸除溶劑后，將殘余物溶于水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸除溶劑。用硅膠經(jīng)快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)，得到6—(2—羥乙基)—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率78％。M.p142-144℃IR(KBr)3400-3100cm-1(OH)，1775cm-1(CO氨基甲酸酯)步驟33—甲基—6—[2—(對(duì)甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)—酮把由步驟2得到的6—(2—羥乙基)—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(194mg，1mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，將此溶液用鹽/冰浴冷卻至0℃，加入甲苯磺酰氯(286mg，1.5mmol)及三乙胺(0.4ml，3mmol)，攪拌48小時(shí)，同時(shí)使混合物回升至室溫。在反應(yīng)混合物中加水進(jìn)行水解，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥并過(guò)濾，然后減壓蒸出溶劑，用硅膠色譜純化標(biāo)題化合物(洗出液二氯甲烷)，產(chǎn)率81％。 M.p.140-143℃。IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.42(s，CH3，3H)；2.97(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；4.23(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；7.13(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.27(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.68(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.89(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制備例163—甲基—6[3—(對(duì)—甲苯磺酰氧基)丙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮步驟13—甲基—6—(丙—2—烯—3—醛—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于制備例14方法C的步驟1，使用1—三丁基甲錫烷基—3，3—二乙氧丙—1—烯和四氫呋喃分別代替四甲基錫和甲苯，將反應(yīng)混合物溶在水中，再加入數(shù)滴10％的鹽酸溶液，將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，用二氯甲烷萃取后在硫酸鎂上干燥，于減壓下濃縮至干，粗產(chǎn)品通過(guò)硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2)產(chǎn)率72％ M.p.210-212℃IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1680cm-1(CO醛)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.51(s，NCH3，3H)；6.68(dd，Hb，1H，Ja，b＝15.4Hz，J2＝7.4Hz)；7.49(d，Ha，1H，Ja，b＝15.4Hz)；7.60(d，H7，1H，J5，7＝2.2Hz)；8.29(d，H5，1H，J5，7＝2.2Hz)；9.72(d，CHO，1H，J＝7.4Hz)。
步驟23—甲基—6—(3—羥丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮將3—甲基—6—(丙—2—烯—3—醛—1—基)噁唑并吡啶—2—(3H)—酮(500mg)溶在35cm3的甲醇中，在50mg鈀/炭存在下進(jìn)行加氫，過(guò)濾后，經(jīng)濃縮至干得到的粗產(chǎn)品用硅膠色譜提純，(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。產(chǎn)率92％ M.p.148-149℃。IR(KBr)3400-3100cm-1(OH)，1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D20)，δ(ppm)1.84-1.94(m，CH2，2H)；2.77(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.0Hz)；3.47(s，NCH3，3H)；3.70(dd，CH2，2H，J1＝7.0Hz，J2＝5.9Hz)；7.29(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.98(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
步驟33—甲基—6—[3—(對(duì)—甲苯磺酰氧基)丙基]惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法和制備例15使用的化合物合成的方法相同，用3—甲基—6—(3—羥丙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮代替6—(2—羥乙基)—3—甲基噁唑[4，5—b]吡啶—2(3H)酮，產(chǎn)率為78％。 M.p.150-152℃。IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.91-2.03(m，CH2，2H)；2.47(s，CH3，3H)；2.77(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；4.05(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；7.11(d，H7，1H，J5.7＝1.5Hz)；7.36(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.79(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.88(d，H5，1H，J5.7＝1.5Hz)。
制備例173—甲基—6—(溴乙酰基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A下文實(shí)施例1中得到的3—甲基—6—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(500mg，2.6mmol)溶在氯仿(15ml)中，然后滴加溴(0.2ml，2.6mmol)，室溫下攪拌溶液5小時(shí)，減壓蒸發(fā)掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷)，產(chǎn)率為73％。
方法B將上述3—甲基—6—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(500mg，2.6mmol)溶在乙酸乙酯和氯仿的1∶1混合物中(15ml)，分?jǐn)?shù)份加入溴化銅(1.10g，4.9mmol)，將反應(yīng)混合物加熱回流18小時(shí)，冷后過(guò)濾，濃縮至干，標(biāo)題產(chǎn)品用硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷)，產(chǎn)率為70％。 M.p.132-134℃IR(KBr)1770(CO氨基甲酸酯)，1670(CO酮)cm-11H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.54(s，NCH3，3H)；4.41(s，CH2，2H)；7.97(d，H7，1H，J5-7＝1.5Hz)；8.81(d，H5，J5-7＝1.5Hz)。
制備例181，3—二氫—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮步驟11，3—二氫—1，5—二甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，將制備例11的化合物(0.5g，2.2mmol)和四甲基錫(0.46ml，3.35mmol，1.5當(dāng)量)溶在甲苯(35ml)中，加入四(三苯膦)鈀(0.077g，0.066mmol，0.03當(dāng)量)和氯化鋰(0.28g，6.6mmol，3當(dāng)量)，在氬氣氛中將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)，減壓除去溶劑后，將混合物用水水解并用乙酸乙酯萃取，用硅膠柱提純(石油醚/乙酸乙酯7/3)，標(biāo)題化合物以紅色晶體形式被制得，產(chǎn)率49％。M.P.＝98℃IR(KBr)r＝1718cm-1(C＝O)步驟21，3—二氫—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮在氬氣氛下，將步驟1的1，3—二氫—1，5—二甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(0.1g，0.63mmol)溶在重蒸過(guò)的四氯化碳(12ml)中，加入N—溴代琥珀酰亞胺(0.12g，0.66mmol，1.05當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物回流下加熱4小時(shí)30分鐘，濃縮至干后將粗產(chǎn)品在硅膠柱上提純(石油醚/乙酸乙酯8/2)。
標(biāo)題化合物以結(jié)晶固體的形式被制得，產(chǎn)率84％。 M.p.＝65℃IR(KBr)ν＝1705cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.30(s，3H，CH3)；3.56(s，2H，CH2)，4.49(s，2H，CH2)；7.55(s，1H，H-4)；8.19(s，1H，H-6)。
制備例191，3—二氫—5—溴乙?；?—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮將170mg(1.05mmol)溶在1ml乙酸中的溴滴加到溶于4ml乙酸中的200mg(1.05mmol)1，3—二氫—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(下文實(shí)施例13中得到的)，80℃下加熱6小時(shí)后，減壓除去乙酸，殘留物溶在水中用二氯甲烷萃取，所得粗產(chǎn)品用硅膠色譜提純(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚/二氯甲烷1/1/1)。
產(chǎn)率60％。 M.p.174-175℃1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)3.36(s，3H，N-CH3)；3.62(s，2H，CH2-C＝O)；4.38(s，2H，CH2Br)；8.07(s，1H，H4)；8.88(s，1H，H6)。
制備例203—甲基—6—(2—溴—1—羥乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮將制備例17得到的3—甲基—6—溴乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1mmol)溶在15ml無(wú)水甲醇中，然后加入氫硼化鈉(42mg，1.1mmol)，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物5小時(shí)，再水解，過(guò)濾并真空干燥得3—甲基—6—(2—溴—1—羥乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮。產(chǎn)率70％。 M.p.127-129℃。IR(KBr)3400-3100cm-1(OH)，1770cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)3.48(s，NCH3，3H)；3.54(dd，CHBr，1H，J1＝10.5Hz，J2＝8.1Hz)；3.63(dd，CHBr，1H，J1＝10.5Hz，J2＝3.7Hz)；5.00(dd，CHOH，1H，J1＝8.1Hz，J2＝3.7Hz)；7.51(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.16(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
制備例213—芐基—6—溴乙酰基噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)—酮方法同于制備例17，但用制備例13得到的3—芐基—6—溴噁唑[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴噁唑并[4，5—b]—吡啶2(3H)—酮。
制備例223—乙基—6—溴甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法同于制備例2和14，但在烷基化步驟中用乙基碘代替甲基碘。
制備例231，3—二氫—5—溴乙?；?，3，3—三甲基—2H—吡咯[2，3—b]吡啶—2—酮按照制備例19方法，但1，3—二氫—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮用1，3—二氫—5—乙?；?，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(下文實(shí)施例12)代替，得到1，3—二氫—5—溴乙酰基—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。產(chǎn)率59％。 M.p.＝185-186℃1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.46(s，6H，2×CH3)；3.22(s，3H，N-CH3)；4.38(s，2H，CH2-Br)；8.00(s，1H，H4)；8.85(s，1H，H6)。
實(shí)施例13—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)—酮方法A用丁基乙烯基醚偶聯(lián)制備例2的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(0.50g，2.18mmol)溶在N，N—二甲基甲酰胺(5ml)中，然后依次加入三乙胺(0.44g，4.36mmol)，丁基乙烯基醚(1.2g，12mmol)，1，2—雙(二苯膦基)乙烷(24mg，0.06mmol)和乙酸鈀(II)(12mg，0.054mmol)，于惰性氣氛下將該溶液回流加熱8小時(shí)，冷卻后，將溶液用10％的鹽酸溶液水解并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，減壓下蒸掉N，N—二甲基甲酰胺，殘留物溶在水中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠快速色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯8/2)，產(chǎn)率90％。
方法B用1—乙氧基—1—(三甲基甲錫烷基)乙烯偶聯(lián)將制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(700mg，3.05mmol)溶在四氫呋喃(20ml)中，然后加入1—乙氧基—1—(三甲基甲錫烷基)乙烯(3.14mmol，0.59ml)，依次加入四(三苯膦)鈀(180mg，0.15mmol)和氯化鋰(380mg，8.84mmol)，于惰性氣氛下將溶液回流加熱8小時(shí)，冷后用10％鹽酸溶液水解，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，減壓蒸掉四氫呋喃，殘留物溶在水中用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠快速色譜提純(洗脫劑，二氯甲烷/乙酸乙酯8/2)，產(chǎn)率60％。 M.p.162-164℃(i-PrOH)IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.53(s，CH3，3H)；3.63(s，NCH3，3H)；7.91(d，H7，1H，J5-7＝1.5Hz)；8.72(d，H5，1H，J5-7＝1.5Hz)。
實(shí)施例23—芐基—6—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例1化合物使用的方法(用1—乙氧基—1—(三甲基甲錫烷基)乙烯偶聯(lián))，使用制備例13的6—溴—3—芐基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
產(chǎn)率75％ M.p.＝163-164℃IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.62(s，CH3，3H)；5.12(s，NCH2，2H)；7.27-7.78(m，Harom，3H)；7.49-7.55(m，Harom，2H)；7.93(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.77(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例33—氰甲基—6—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例1化合物使用的方法(用1—乙氧基—1—(三甲基甲錫烷基)乙烯偶聯(lián))，制備例3的6—溴—3—(氰甲基)惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮被用來(lái)代替制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率60％。 M.p.＝170-172℃IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.64(s，CH3，3H)；4.85(s，NCH2，2H)；8.03(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.79(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例46—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A脫氰甲基反應(yīng)實(shí)施例3制得的3—氰甲基—6—乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮(1g)溶在乙醇(25ml)中，再加入氧化鉑(250mg)，于氫氣氛下室溫?cái)嚢枞芤?，濾掉結(jié)晶后減壓蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物在硅膠上用快速色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，產(chǎn)率98％。
方法B乙酰化再脫芐基步驟16—乙?；?—芐氧基噁唑并[4，5—b]吡啶操作方法同于合成實(shí)施例1化合物使用的方法(和1—乙氧基—1—(三甲基甲錫烷基)乙烯偶聯(lián))，使用制備例4的2—芐氧基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶代替制備例2得到的6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)酮。產(chǎn)率78％。 M.p.＝180-182℃IR(KBr)1740cm-1-C＝N-，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.50(s，CH3，3H)；5.48(s，NCH2，2H)；7.53(d，H7，1H-J5，7＝1.5Hz)；7.35-7.48(m，Harom，5H)；7.96(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
步驟26—乙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮上述步驟1得到的6—乙酰基—2—芐氧基噁唑并[4，5—b]吡啶(1g)溶在甲醇(25ml)中，再加入鈀/炭(100mg)，于氫氣氛下室溫?cái)嚢枞芤海瑸V出結(jié)晶后于減壓下蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠快速色譜提純(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)，產(chǎn)率95％。 M.p.＝222-224℃(H2O)IR(KBr)3500-3200cm-1(NH)，1750cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ2.22(s，CH3，3H)；7.87(s，H7，1H)；8.66(d，H5，1H)。
實(shí)施例53—甲基—6—苯甲?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮步驟13—甲基—6—苯甲?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮鋅(227mg，3.48mmol)懸浮于四氫呋喃(10ml)中，加入1，2—二溴乙烷(0.22ml，0.2mmol)，混合物于60℃加熱了將溶液冷至35℃，慢慢加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.06ml，0.5mmol)，攪拌30分鐘再加入芐基溴(0.11ml，0.9mmol)，30分鐘后加入6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(200mg，0.87mmol)和四(三苯膦)鈀(4mg)，50℃下加熱20分鐘，溶液冷卻后濾出鋅，濾液溶在水中加入10％鹽酸水溶液直到水相變澄清，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠色譜提純(純脫劑二氯甲烷)，產(chǎn)率91％。 M.p.＝127-129℃IR(KBr)1780cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.46(s，3H，NCH3)；4.00(s，2H，CH2)；7.14-7.35(m，6H，H7＋5Harom)；8.02(d，1H，H5，J5，7＝1.5Hz)。
步驟23—甲基—6—苯甲?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮將氧化鉻(VI)(5mg，0.05mmol)懸浮于二氯甲烷(25ml)中，滴加叔丁基過(guò)氧化氫(1.08ml，8mmol)，將步驟1得到的6—芐基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2—酮(236mg，1mmol)慢慢加到上述溶液中，當(dāng)反應(yīng)混合物的顏色變?yōu)辄S色時(shí)，加同樣數(shù)量的氧化鉻(VI)和叔丁基過(guò)氧化氫，攪拌再繼續(xù)24小時(shí)，混合物用硅藻土過(guò)濾，減壓蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷)。產(chǎn)率為82％。 M.p.＝131-133℃(i-PrOH)IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1635cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)3.55(s，NCH3，3H)；7.48-7.56(m，Harom，2H)；7.60-7.67(m，Harom，1H)；7.78(d，Harom，2H，J＝7.4Hz)；7.89(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.58(d，H5，1H，J5.7＝1.5Hz)。
實(shí)施例66—苯甲?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例5化合物使用的方法，用6—苯甲?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—芐基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率50％。 M.p.＝196-198℃IR(KBr)1750cm-1(CO氨基甲酸酯)，1650cm-1(CO酮)1H NMR(DMSO＋D2O)；δ(ppm)7.54-7.62(m，Harom，2H)；7.67-7.79(m，Harom，3H)；7.94(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.38(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例76—乙?；?—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮依與合成實(shí)施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶聯(lián))，但用6—溴—3—(2—苯乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(制備例5)代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到標(biāo)題化合物、產(chǎn)率為75％。 M.p.210-212℃；IR(KBr)1765cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)2.59(s，CH3，3H)；3.13(dd，CH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；4.18(dd，NCH2，2H，J1＝8.1Hz，J2＝7.4Hz)；7.15-7.28(m，Harom，5H)；7.88(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.69(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例86—乙?；?—(2—氰乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和合成實(shí)施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶聯(lián))，但用3—(2—氰乙基)—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為74％。 M.p.152-154℃IR(KBr)2240cm-1(CN)，1780cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)2.65(s，CH3，3H)；3.01(t，CH2，2H，J＝6.6Hz)；4.81(t，NCH2，2H，J＝6.6Hz)；8.01(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.77(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例96—乙?；?—[2—(吡啶—2—基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和合成實(shí)施例1化合物相同的方法(用丁基乙烯基醚偶聯(lián))，但用6—溴—3—[2—(吡啶—2—基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替6—溴—3—甲基—惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率25％。 M.p.138-140℃IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)2.62(s，CH3，3H)；3.34(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.40(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.10-7.18(m，Harom，2H)；7.58(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；7.91(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.49(d，Harom，1H，J＝5.2Hz)；8.71(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例106—乙?；?—[2—(吡啶—4—基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例1相同的方法，但使用6—溴—3—[2—(吡啶—4—基)乙基]噁唑并[4.5—b]—吡啶—2(3H)—酮(制備例9)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率50％。 M.p.148-150℃IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)，1675cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)2.63(s，CH3，3H)；3.20(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；4.26(t，NCH2，2H，J＝7.4Hz)；7.19(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；7.94(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.52(d，Harom，2H，J＝5.9Hz)；8.72(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例113—甲基—6—丙酰基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例1相同的方法(用丁基乙烯基醚偶聯(lián))，但用乙基—1—丙烯基醚代替丁基乙烯基醚，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40％。 IR(KBr)1800cm-1(CO氨基甲酸酯)，1670cm-1(CO酮)1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，CH3，3H，J＝7.4Hz)；3.02(m，CH2，2H)；3.55(s，NCH3，3H)；7.98(d，H7，J5，7＝1.5Hz)；8.79(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例121，3—二氫—1，3，3—三甲基—5—乙?；?H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮在氬氣氛下，將482mg(11.37mmol)氯化鋰和90mg(7.84×10-5mol)四(三苯膦)鈀懸浮在10ml無(wú)水甲苯中，往該懸浮液中加1g(3.92mmol)1，3—二氫—1，3，3—三甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮和1.46mg(4.04mmol)(1—己氧乙烯基)三丁基錫在20ml無(wú)水甲苯中的溶液，回流5小時(shí)后，蒸發(fā)掉溶劑，將殘留物溶在二噁烷和10％鹽酸的1∶1混合物(30ml)中，室溫下攪拌30分鐘后蒸發(fā)揮二噁烷用硅藻土過(guò)濾出產(chǎn)生的錫鹽，用二氯甲烷萃取濾液，用硫酸鎂干燥，用硅膠柱提純，得780mg標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為90％。 1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)1.43(s，6H，2×CH3)；2.62(s，3H，CH3-C＝O)；3.35(s，3H，CH3)；8.00(d，1H，H4)；8.29(d，1H，H6)。
實(shí)施例131，3—二氫—1—甲基—5—乙酰基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮按照和合成實(shí)施例12化合物相同的方法，但用1，3—二氫—1—甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮代替1，3—二氫—1，3，3—三甲基—5—溴—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％ IR1705，1670cm-11H NMR(CDCl3)；δ(ppm)2.58(s，3H，CH3-C＝O)；3.32(s，3H，CH3)；3.58(s，2H，CH2)；8.04(s，1H，H4)；8.78(s，1H，H6)。
實(shí)施例146—(1—苯基—1—羥甲基)—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮將42mg(1.1mmol)氫硼化鈉加到預(yù)先制備好的254mg(1mmol)6—苯甲?；?—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮在20ml無(wú)水甲醇中形成的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，濃縮反應(yīng)混合物至干，殘留物溶在水中，過(guò)濾分出所得產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率84％。
實(shí)施例155—苯甲酰基—1—甲基—1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮步驟15—芐基—1—甲基—1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮標(biāo)題化合物以20％的產(chǎn)率按照實(shí)施例5步驟1的方法制備，但用1，3—二氫—5—溴—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮代替6—溴—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。 1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.30(s，3H，N-CH3)；3.48(s，2H，CH2-C＝O)；3.94(s，2H，CH2-Ph)；7.15-7.33(m，6H，Harom＋H4)；8.08(s，1H，H6)。
步驟25—芐基—3，3—二溴—1—甲基—1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮將60mgN—溴代琥珀酰亞胺和1刮勺尖的二苯甲?；^(guò)氧化物加到預(yù)先制備好的40mg步驟1化合物在四氯化碳中形成的溶液中加熱回流1小時(shí)，濃縮至干，用硅膠柱色譜提純所得粗產(chǎn)品(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7/3)，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率72％ 1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.40(s，3H，CH3)；7.54(t，2H，J＝7.35Hz，Harom)；7.65(d，1H，J＝7.35Hz，Harom)；7.80(d，2H，J＝7.35Hz，Harom)；8.33(d，1H，J＝2.2Hz，H4)；8.66(d，1H，J＝2.2Hz，H6)。
步驟35—苯甲?；?—甲基—1，3—二氫—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮加一刮勺尖鋅到40mg步驟2化合物在乙酸中的溶液中，攪拌30分鐘后，減壓濃縮至干，溶在水中并用二氯甲烷蘋(píng)取，濃縮至干得到的粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜提純(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯6/4)。
得油狀的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率60％。 1H NMR(CDCl3)；δ(ppm)3.37(s，3H，N-CH3)；3.64(s，2H，CH2＝O)；7.53(t，2H，J＝7.35Hz，Harom)；7.64(d，1H，J＝7.35Hz，Harom)；7.79(d，2H，J＝7.35Hz，Harom)；8.02(d，1H，J＝1.2Hz，H4)；8.63(d，1H，J＝1.2Hz，H6)。
實(shí)施例163—甲基—6—[(4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮制備例14制得的6—溴甲基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(1g，4.1mmol)溶在1，4—二噁烷(25ml)中，N—苯基哌嗪(0.70g，4.3mmol)和三乙胺(0.62g，6.2mmol)連續(xù)加到該反應(yīng)混合物中，室溫及惰性氣氛下攪拌此溶液5小時(shí)，減壓蒸掉溶劑后，殘留物溶在水中并用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2)，產(chǎn)率96％。 M.p.＝130-132℃(i-PrOH)IR(KBr)1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.61(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.19(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.48(s，NCH3，3H)；3.58(s，CH2，2H)；6.86(t，Harom，1H，J＝7.3Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.8Hz)；7.24(d，Harom，2H，J＝8.8Hz)；7.51(d，H7，1H，J5，7＝1.8Hz)；8.05(d，H5，1H，J5，7＝1.8Hz)。MS(IC/NH3)m/z325(M＋1)。
實(shí)施例173—甲基—6—(嗎啉代甲基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例16化合物使用的方法，用嗎啉代替N—苯基哌嗪，產(chǎn)率為90％。 M.p.＝143-145℃(i-PrOH)IR(KBr)1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.46(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.3Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；3.52(s，CH2，2H)；3.71(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.3Hz)；7.50(d，H7，1H，J5，7＝1.8Hz)；8.03(d，H5，1H，J5，7＝1.8Hz)。MS(IC/NH3)m/z250(M＋1)。
實(shí)施例183—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮制備例15的3—甲基—6—[2—(對(duì)—甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(210mg，1.2mmol)溶在1，4—二噁烷(8ml)中，將N—苯基哌嗪(0.10ml，1.38mmol)和三乙胺(0.18ml，1.3mmol)連續(xù)加到反應(yīng)混合物中，室溫下維持?jǐn)嚢?4小時(shí)，減壓蒸掉溶劑后將殘留物溶在水中，用二氧甲烷萃取，有機(jī)相用，硫酸鎂干燥并過(guò)濾，蒸掉溶劑，標(biāo)題化合物用硅膠色譜提純(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)，產(chǎn)率91％。 M.p.＝80-82℃(用乙醚洗)IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.64-2.72(m，CH2＋2×CH2piper.，6H)；2.88(dd，CH2，2H，J1＝8.0Hz，J2＝7.1Hz)；3.24(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.6Hz，J2＝4.8Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；6.88(t，Harom，1H，J＝7.1Hz)；6.95(d，Harom，2H，J＝7.9Hz)；7.24-7.32(m，Harom，2H)；7.35(d，H7，1H，J5，7＝1.6Hz)；8.01(d，H5，1H，J5，7＝1.6Hz)。
實(shí)施例193—甲基—6—(2—嗎啉代乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用實(shí)施例18的方法，但用嗎啉代替苯基哌嗪，得到3—甲基—6—(2—嗎啉代乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，為油狀物。 OilIR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.50(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；2.59(t，CH2，2H，J＝7.3Hz)；2.83(t，CH2，2H，J＝7.3Hz)；3.46(s，NCH3，3H)；3.73(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；7.33(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；7.97(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例203—甲基—6—[3—(4—苯基哌嗪—1—基)丙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例18化合物使用的方法，制備例16的3—甲基—6—[3—(對(duì)—甲苯磺酰氧基)—n—丙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮用于代替3—甲基—6—[2—(對(duì)—甲苯磺酰氧基)乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。 M.p.＜60℃(用乙醚洗)IR(KBr)1785cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.79-1.90(m，CH2，2H)；2.41(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.59(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；2.71(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.21(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；6.85(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.22-7.29(m，H7＋Harom，3H)；7.96(d，H5，1H，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例213—甲基—6—(3—嗎啉代—n—丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照實(shí)施例20的方法，但用嗎啉代替苯基哌嗪，制得3—甲基—6—(3—嗎啉代—n—丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率83％。 M.p.＜80℃(用乙醚洗)IR(KBr)1790cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.75-1.90(quint.，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.37(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；2.44(t，2×CH2morph.，4H，J＝4.4Hz)；2.71(t，CH2，2H，J＝7.4Hz)；3.49(s，NCH3，3H)；3.74(dd，2×CH2morph.，4H，J＝4.4Hz)；7.28(d，H7，1H，J5,7＝1.5Hz)；7.97(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例223—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮操作方法同于合成實(shí)施例16化合物使用的方法，使用制備例17的3—甲基—6—(溴乙?；?噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—(溴甲基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。產(chǎn)率84％。 M.p.201-203℃(用乙醚洗)IR(KBr)1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.75，(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.24，(dd，2×CH2piper.，4H，J1＝5.1Hz，J2＝4.4Hz)；3.52(s，NCH3，3H)；3.78(s，CH2，2H)；6.85(1，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.92(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.21-7.30(m，Harom，2H)；8.05(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.99(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例233—甲基—6—(2—嗎啉代乙酰基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照實(shí)施例22的方法，但用嗎啉代替苯基哌嗪，制得3—甲基—6—(2—嗎啉代乙?；?噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率86％。 M.p.185-187℃(用乙醚洗)IR(KBr)1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.57，(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；3.51(s，NCH3，3H)；3.71(s，CH2，2H)；3.73(dd，2×CH2morph.，4H，J1＝5.2Hz，J2＝4.4Hz)；8.01(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.93(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例243—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羥乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A從3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮制備將實(shí)施例22的3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮(352mg，1mmol)溶在無(wú)水甲醇(15ml)中，再將氫硼化鈉(42mg，1.1mmol)加到該溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水之后，過(guò)濾形成的標(biāo)題化合物，再于真空干燥，產(chǎn)率95％。
方法B從3—甲基—6—(2—溴—1—羥乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮制備同于實(shí)施例22的方法，但用制備例20的3—甲基—6—(2—溴—1—羥乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2—3(H)—酮代替3—甲基—6—(溴乙酸基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，產(chǎn)率90％。 M.p.182-184℃(用乙醚洗)IR(KBr)3400-3100(OH)，1775(CO氨基甲酸酯)cm-11H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)2.47-2.60(m，NCH2，2H)；2.60-2.70(m，CH2piper.，2H)；2.88-2.98(m，CH2piper.，2H)；3.18-3.33(m，2×CH2piper.，4H)；3.48(s，NCH3，3H)；4.83(dd，CH，1H，J1＝10.3Hz，J2＝4.4Hz)；6.88(t，Harom，1H，J＝7.4Hz)；6.94(d，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.29(m，Harom，2H，J＝8.1Hz)；7.53(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.10(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例253—甲基—6—[2—嗎啉代—1—羥乙基]噁唑并4，5—b]吡啶—2(3H)—酮方法A從實(shí)施例23的氨基酮制備操作方法同于實(shí)施例24方法A合成化合物使用的方法，產(chǎn)率98％。
方法B從溴乙醇制備操作方法同于實(shí)施例24，方法B合成化合物使用的方法，產(chǎn)率93％。 M.p.145-147℃(用乙醚洗)IR(KBr)3400-3100cm-1(OH)，1775cm-1(CO氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3＋D2O)，δ(ppm)2.36-2.56(m，NCH2＋CH2morph.，4H)；2.68-2.78(m，CH2morph.，2H)；3.48(s，NCH3，3H)；3.66-3.80(m，2×CH2morph.，4H)；4.76(dd，CH，1H，J1＝10.4Hz，J2＝3.9Hz)；7.47(d，H7，1H，J5，7＝1.5Hz)；8.04(d，H5，J5，7＝1.5Hz)。
實(shí)施例263—甲基—6—[(4—(嘧啶—2—基)哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例16相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(嘧啶2—基)哌嗪代替4—苯基哌嗪。
實(shí)施例273—甲基—6—[(4—甲基哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例16相同的方法制得標(biāo)題化合物，但4—甲基哌嗪代替4—苯基哌嗪。
實(shí)施例283—甲基—6—[2—(4—芐基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—芐基哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例293—甲基—6—(2—[4—(4—氟苯基)哌嗪—1—基]乙?；鶀噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—
酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(4—氟苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例303—甲基—6—{2—[4—(3—三氟甲基苯基)哌嗪—1—基]乙?；鶀噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(3—三氟甲基苯基)哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例313—(甲基—6—[2—(4—二苯甲基哌嗪—1—基)—1—羥乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例24相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用二苯甲基哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例323—甲基—6—{2—[4—(4，4’—二氟二苯甲基)哌嗪—1—基]—1—羥乙基}噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例24相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(4，4，—二氟二苯甲基)哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例333—甲基—6—[2—(3—氮雜螺[5.5]十一烷—3—基)乙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例16相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用3—氮雜螺[5.5]十一烷代替苯基哌嗪。
實(shí)施例343—甲基—6—[2—(3—氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬—3—
基乙—1—基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例16相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用3—氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷代替苯基哌嗪。
實(shí)施例353—甲基—6—(2—[4—(吡啶—2—基)哌嗪—1—基]乙?；鶀噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22的相同方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(吡啶—2—基)哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例363—甲基—6—(2—硫代嗎啉代乙?；?噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用硫代嗎啉代替苯基哌嗪。
實(shí)施例373—甲基—6—[2—(N，N—二丙氨基)乙酰基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22的相同方法制得標(biāo)題化合物，但用N，N—二丙胺代替苯基哌嗪。
實(shí)施例383—甲基—6—(2—苯胺乙?；?噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用苯胺代替苯基哌嗪。
實(shí)施例393—甲基—6—[2—(N芐氨基)—1—羥乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例24相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用N—芐胺代替苯基哌嗪。
實(shí)施例403—甲基—6—[2—(4—萘—1—基)哌嗪—1—基—1—羥乙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例24相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用4—(萘—1—基)哌嗪代替苯基哌嗪。
實(shí)施例413—甲基—6—(2—吡咯烷乙基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例18相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用吡咯烷代替苯基哌嗪。
實(shí)施例423—甲基—6—(3—哌啶基—n—丙—1—基)噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例20相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用哌啶代替苯基哌嗪。
實(shí)施例433—甲基—6—[3—(3—氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛—3—基)—n—丙—1—基]惡唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例20相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用3—氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷代替苯基哌嗪。
實(shí)施例443—芐基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例22相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用制備例21的3—芐基—6—溴乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴乙?；鶉f唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
實(shí)施例453—甲基—6—[4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮按照和實(shí)施例16相同的方法制得標(biāo)題化合物，但用制備例22的3—乙基—6—溴乙基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮代替3—甲基—6—溴甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮。
實(shí)施例461，3—二氫—5—(4—苯基哌嗪—1—基甲基)—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮于室溫及氬氣氛下，將制備例1 8的1，3—二氫—5—溴甲基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(0.14g，0.6mmol)溶在二噁烷(20ml)中，在同樣溫度下連續(xù)加入苯基哌嗪(0.1ml，0.66mmol，1.1當(dāng)量)和三乙胺(0.1ml，0.72mmol，1.2當(dāng)量)，反應(yīng)1.5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)品用硅膠柱提純(二氯甲烷/甲醇97/3)，以黃色油狀物形式得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率65％。 IR(film)＝1719cm-1(C＝O)1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.57(t，4H，2-CH2piper.，J＝5.2Hz)；3.16(t，4H，2×CH2piper.，J＝5.2Hz)；3.27(s，3H，CH3)；3.48(s，2H，CH2)；3.50(s，2H，CH2)；6.85-6.94(m，3H，HAr)；7.22-7.30(m，2H，HAr)；7.52(s，1H，H4)；8.06(s，1H，H6)。
實(shí)施例471，3—二氫—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；?—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮往預(yù)先制備好的100mg(3.72×10-4mol)1，3—二氫—5—溴乙酰基—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(制備例19)在3ml二噁烷中形成的溶液中加入63mg(3.9×10-4mol)N—苯基哌嗪，再慢慢加入0.08ml(5.57×10-4mol)三乙胺。室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾除去產(chǎn)生的沉淀，減壓濃縮濾液，得標(biāo)題化合物，產(chǎn)率78％。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.77-2.81(m，H，CH2piper.)；3.24-3.28(m，4H，CH2piper.)；3.36(s，3H，N-CH3)；3.59(s，2H，CH2-C＝O)；3.79(s，2H，CH2-N)；6.86-6.99(m，3H，Harom)；7.25-7.34(m，2H，Harom)；8.12(s，1H，H4)；9.05(s，1H，H6)。
實(shí)施例481，3—二氫—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙酰基]—1，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮按照實(shí)施例47方法制得標(biāo)題化合物，但用1，3—二氫—5—溴乙?；?，3，3—三甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮(制備例23)代替1，3—二氫—5—溴乙?；?—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.45(s，6H，2-CH3)；2.75-2.80(m，4H，2-CH2piper.)；3.25-3.30(m，4H，2-CH2piper.)；3.35(s，3H，N-CH3)；3.80(s，2H，CH2-C＝O)；6.85-6.95(m，3H，Harom)；7.25-7.30(m，2H，Harom)；8.06(s，1H，H4)；9.05(s，1H，H6)。
實(shí)施例491，3—二氫—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羥乙基]—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮于0℃把8mg(2×10-4mol)氫硼化鈉加到預(yù)先制備好的50mg(1.43×10-4mol)1，3—二氫—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠—1—甲基—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮的溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加1ml乙酸，減壓下濃縮反應(yīng)混合物至干，得到的粗產(chǎn)品用硅膠色譜提純(洗脫劑甲醇/二氯甲烷5/95)，得到標(biāo)題產(chǎn)品，為油狀物，產(chǎn)率40％。 1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)2.57-2.62(m，4H，CH2piper.，CH2N)；2.63-2.72(m，2H，CH2piper，)；2.91-3.02(m，2H，CH2piper.)；3.24-3.29(m，5H，N-CH3，CH2piper.)；3.53(s，2H，CH2-C＝O)；4.79-4.84(m，1H，CH-OH)；6.86-6.94(m，3H，Harom)；7.25-7.30(m，2H，Harom)；7.59(s，1H，H4)；8.14(s，1H，H6)。藥理學(xué)研究A)止痛活性研究1)乙酸引發(fā)的痙攣本產(chǎn)品的止痛效力按KOSTER試驗(yàn)法研究，該試驗(yàn)法基于對(duì)由于給大鼠腹膜內(nèi)注射乙酸引起的腹腔痙攣進(jìn)行計(jì)數(shù)(Koster R.，An-derson M.，及De Beer E.，J.Fed，Proc.，(1959)，18，412)。
雄性Wistar大鼠任意分為5組(重150±10g)，于腹膜內(nèi)注射1cm31％乙酸之前30分鐘，經(jīng)口服給藥試驗(yàn)化合物。
在注射后25分鐘期間計(jì)數(shù)痙攣的次數(shù)。
計(jì)算出每個(gè)化合物的百分活性(給藥動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物比較痙攣次數(shù)降低的百分?jǐn)?shù))2)苯基苯醌引發(fā)的痙攣本產(chǎn)品的止痛效果按SIEGMUND試驗(yàn)法研究，該試驗(yàn)法基于對(duì)由于給小鼠腹膜內(nèi)注射苯基苯醌引起的痙攣進(jìn)行計(jì)數(shù)(SiegmundE.，Gadmus R.，Proc.Sol.Exp.Biol.Med，(1957)，95，729)。
雄性CD—1小鼠任意分為5組，腹膜內(nèi)注射0.25cm30.01％的苯基苯醌在95∶5的水/乙醇混合物中形成的溶液之前30分鐘，經(jīng)口服給藥試驗(yàn)化合物。
注射苯基苯醌后第5分鐘和第15分鐘之間計(jì)數(shù)痙攣的次數(shù)。
計(jì)算出每個(gè)化合物的百分活性(給藥動(dòng)物和對(duì)照動(dòng)物比較痙攣次數(shù)降低的百分?jǐn)?shù))。
很明顯，本發(fā)明化合物具有十分寶貴的止痛活性，大大高于阿斯匹林的止痛作用。B)急性毒性研究通過(guò)對(duì)每3只雄性NMRI小鼠為一組的動(dòng)物口服給藥加大劑量的試驗(yàn)化合物評(píng)估急性毒性。
給藥后24小時(shí)中，間隔一定時(shí)間對(duì)動(dòng)物進(jìn)行觀察。
很明顯，本發(fā)明化合物完全無(wú)毒的，使用試驗(yàn)化合物劑量直到1024mg/kg未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物死亡。C)每片含15mg6—苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮的片劑，制備1000片的配方6苯甲?；?—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮 15g小麥淀粉 15g玉米淀粉 15g乳糖 65g硬脂酸鎂 1g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2gD)每片含5mg6—苯甲?；?—甲基噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮的片劑制備1000片的配方6—苯甲酰基—3—甲基噁唑并[4，5，—b]吡啶—2(3H)—酮5g咖啡因 120g玉米淀粉66g乳糖305g硬脂酸鎂1g二氧化硅1g羥丙基纖維素2g
權(quán)利要求
1.通式(1)化合物，它們可能的立體和/或光學(xué)異物體，其單純或混合形式，以及它們與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的加成鹽， 其中R1選自氫和烷基、鏈烯基、氰基烷基和芳基烷基基團(tuán)，W選自基團(tuán)—A—R2和 R2選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、苯基烷基、萘基和萘基烷基基團(tuán)，R3和R4各自相互獨(dú)立地選自氫和烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，或與相連接的氮原子一起形成選自下述的雜環(huán)系； 和 其中a表示0至4的整數(shù)，b表示1或2，c、d、e和f表示0至4的整數(shù)，g表示4或5，Z表示O、S或N—R7，其中R7表示氫原子、或烷基、苯基、苯基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二苯甲基、萘基、吡啶基或嘧啶基，n表示包括在1至4之內(nèi)的整數(shù)，m表示0或1，A選自基團(tuán) 和 Y表示氧原子或基團(tuán) ，其中R5和R6各自相互獨(dú)立地選自氫，以及烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基和芐基，很顯然，在式(I)的描述中術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”和“烷氧基”是指具有1—6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的基團(tuán)，它們可以是未取代的或是被1個(gè)或多個(gè)烷氧基所取代，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指苯基、萘基或吡啶基，苯基、芐基、苯基烷基、萘基、吡啶基、嘧啶基和二苯甲基基團(tuán)可以是未取代的，或是被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基基團(tuán)取代，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指有3至8個(gè)碳原子的環(huán)系，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基烷基”、“芳烷基”、“苯基烷基”和“萘基烷基”是指環(huán)烷基、芳基、苯基和萘基上鍵連有1至6個(gè)碳原子的線性或支鏈的碳鏈，由R3和R4形成的雜環(huán)系可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或烷基取代。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，它們可能的單一或混合形式的立體和/或光學(xué)異構(gòu)體，以及它們可能與酸或堿生成的藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中Y表示氧。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，它們可能的單一或混合形式的立體和/或光學(xué)異構(gòu)體，以及它們可能與酸或堿生成的藥學(xué)上的可接受的加成鹽，其中Y表示 基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—乙酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)酮。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其為6—乙?；鶉f唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—苯甲酰基噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其為6—苯甲?；鶉f唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可按受的酸加成鹽。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其為5—苯甲酰基—1—甲基—1，3—二氫—2H—比咯并[2，3—b]吡啶—2—酮。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—[(4—苯基哌嗪—1—基)甲基]噁唑并[4，5-b]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—[3—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—丙基]噁唑并[4，5—b]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)乙?；鵠噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其為3—甲基—6—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羥基乙基]噁唑并[4，5—6]吡啶—2(3H)—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
13.按照權(quán)利要求1的化合物，其為1，3—二氫—1—甲基—5—(4—苯基哌嗪—1—基甲基)—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
14.按照權(quán)利要求1的化合物，其是1，3—二氫—1—甲基—5—[2—(4—苯基哌嗪—1—基)—1—羥基乙基]—2H—吡咯并[2，3—b]吡啶—2—酮，及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
15.制備權(quán)利要求1式(I)化合物的方法，其特征是A.當(dāng)W表示—A—R2時(shí)，使式(II)化合物 其中Y如式(1)定義，R′1定義同R1，只是R′1不能為氫原子，在有1，2—雙(二苯膦基)乙烷和乙酸鈀(II)存在下與式(III)的不飽和醚進(jìn)行反應(yīng)Alk－O－CH＝CH－R′2(III)其中AIK表示具有1至4個(gè)碳原子的烷基，R′2表示氫原子或被苯基、萘基或環(huán)烷基選擇取代的、具有1至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，得到式(IV)化合物 其中R′1、R′2和Y如上文定義；或者在有四(三苯膦)鈀和氯化鋰存在下使上述式(II)化合物與式(V)化合物反應(yīng)， 其中R′2和AIK如上文定義，也得到式(IV)化合物 或者在鋅存在下使其與式(VI)的鹵代化合物反應(yīng)，Ar-CH2-Hal(VI)其中Hal表示鹵原子，Ar表示選擇取代的苯基或萘基，得到式(VII)化合物 其中Ar如上文定義，R1如式(I)定義，使其與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到式(VIII)化合物 其中Ar、Y和R1如上文定義，在使用N—溴代琥珀酰亞胺和在Y表示CH2基團(tuán)的情況下，必要時(shí)在氧化反應(yīng)之后用鋅進(jìn)行脫溴步驟，如果需要，可使式(IV)和(VII)化合物進(jìn)行下述反應(yīng)在R1或R′1表示芐基的情況下，使基在有鈀一碳和氫的存在下脫芐基，得到式(IX)和(X)化合物。 其中Y、Ar和R′2如上文定義，在R1或R′1表示氰甲基化的基團(tuán)的情況下，使其在氧化鉑和氫存在下脫氰甲基得到同樣的化合物，式(IX)和式(X)化合物，所有的式(IV)、(VII)、(IX)和(X)化合物構(gòu)成了式(XI)化合物 其中R1、R2和Y如上文定義，如果需要，可用還原劑將式(XI)化合物還原成式(XII)的醇 其中R1、R2和Y如上文定義；B.當(dāng)W表示 時(shí)，使式(XIII)化合物 其中Y、R1、n和m如式(I)定義，Z表示離去基團(tuán)，例如鹵素原子或甲苯磺酰基團(tuán)，與式(XIV)的胺進(jìn)行反應(yīng)， 其中R3和R4如式(I)定義，得到式(XV)化合物 其中n、m、Y、R1、R3和R4如上文定義，當(dāng)m＝1時(shí)，可選擇性地將羰基官能團(tuán)用還原劑還原，得到相應(yīng)的式(XVI)的醇 其中n、Y、R1、R2和R3如上文定義，所有的(XI)、(XII)、(XV)、(XVI)化合物構(gòu)成了式(I)化合物，如果需要，可用適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)提純方法將其純化，如果需要，用常規(guī)分離方法將其分離成它們的立體異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體，必要時(shí)，使之與酸或堿反應(yīng)轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的加成鹽。
16.藥物組合物，其包括有至少一種為堿或鹽形式的權(quán)利要求1化合物為活性組分，結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無(wú)毒的賦形劑或載體。
17.按照權(quán)利要求16的藥物組合物，其特征在于活性組分與咖啡因同時(shí)使用，并結(jié)合有一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無(wú)毒的賦形劑或載體。
18.按照權(quán)利要求16和17的藥物組合物用于治療疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們的立體和/或光學(xué)異構(gòu)體，它們與酸或堿的藥學(xué)上可接受的加成鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/55GK1127254SQ95109180
公開(kāi)日1996年7月24日 申請(qǐng)日期1995年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月7日
發(fā)明者G·古勒梅, M·C·瓦尤德, L·薩維龍, P·帕維利, P·雷納德, B·佩弗, D·H·卡格納德, J·G·比佐-埃斯?jié)姷? G·亞當(dāng) 申請(qǐng)人:阿迪爾公司