專(zhuān)利名稱(chēng)：新型芳基甘氨酰胺衍生物及其制備方法
專(zhuān)利說(shuō)明
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及作為排尿困難如尿失禁和尿頻有效治療劑的新型芳基甘氨酰胺衍生物及其鹽。
尿失禁和尿頻給患者帶來(lái)精神痛苦，易使他們與社會(huì)隔離。這些神經(jīng)源性膀胱功能異常的特征部分在于逼尿肌活動(dòng)過(guò)度。
對(duì)因逼尿肌活動(dòng)過(guò)度的膀胱功能異常的治療采用抗膽堿藥，包括鹽酸羥丁寧和鹽酸雙苯丁胺。在臨床上，這些藥物對(duì)膀胱活動(dòng)引起的癥狀的治療是有效的，但它們常產(chǎn)生口干、尿潴留等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)出現(xiàn)的部分原因，被認(rèn)為是由這些藥物的非選擇性抗膽堿作用所致。因此，強(qiáng)烈期望新的尿失禁和尿頻治療藥，它們不產(chǎn)生諸如口干、尿閉和排尿困難等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
就芳基甘氨酰胺衍生物而論，具有解痙作用的苯基甘氨酸酯(Yakugaku Zasshi，73，1327(1953))和苯乙醇酸脂衍生物(J.Am.Chem.Soc.，70，4214(1948)已有報(bào)導(dǎo)，但它們與本發(fā)明中的新化合物分子結(jié)構(gòu)不同。此外對(duì)排尿困難如尿失禁和尿頻有治療作用的芳基甘氨酰胺衍生物則未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)。
本發(fā)明提供治療尿失禁和尿頻的新藥，它們不產(chǎn)生口干、尿閉和排尿困難等常規(guī)治療尿失禁、尿頻藥物所致的不良反應(yīng)。
本發(fā)明概述本發(fā)明者為上述目的注意到芳基甘氨酰胺衍生物，勤奮研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)了以通式(1)表示的新的芳基甘氨酰胺衍生物
(其中Ar表示可有1-3個(gè)取代基的苯基或可有1-3個(gè)取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2表示具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、有1-4個(gè)碳原子而碳原子上可有可帶1-3個(gè)取代基的苯基的低級(jí)烷基、降冰片基、金剛烷基或可有1-3個(gè)取代基的苯基，R3表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R2一起形成亞烷基組成的環(huán)，R5表示有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R6表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R5一起形成亞烷基組成的環(huán)，m表示2或3)或其鹽，它們不顯示現(xiàn)有藥物的不良反應(yīng)，而抑制膀胱過(guò)度活動(dòng)，增加膀胱容量，從而導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
作為本發(fā)明中苯基或萘基的“取代基”，可提到鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基、羥基等?！胞u素”，可為氟、氯和溴?！暗图?jí)烷基”，可為有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基?！暗图?jí)烷氧基”，可為有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基和正丙氧基。“環(huán)烷基”，可為有3-6個(gè)碳原子的脂環(huán)烴，如環(huán)戊基和環(huán)已基及類(lèi)似基團(tuán)?！皝喭榛?，可為有3-6個(gè)碳原子的亞烷基，如四亞甲基和1，5-亞戊基。
本發(fā)明中，通式(1)表示的化合物
(其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m同上)可由通式(3)所示化合物 (其中，R4、R5、R6和m同上)與通式(2)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2和R3同上，X表示消除基團(tuán))反應(yīng)而制成，反應(yīng)以在堿的存在下進(jìn)行為好。
此處，作為“消除基團(tuán)”，可提及鹵素、脂族磺酰氧基如甲磺酰氧基、芳香族磺酰氧基如甲苯磺酰氧基及類(lèi)似基團(tuán)。
反應(yīng)在如下條件下進(jìn)行合乎要求0-150℃;在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或二甲苯中;在無(wú)機(jī)堿存在下，包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀、堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、堿土金屬氫氧化物如氫氧化鎂或氫氧化鈣、金屬氫化物如氫化鈉、或其類(lèi)似物，或在有機(jī)堿存在下，包括叔胺如吡啶、或其類(lèi)似物作為堿。
而且，在本發(fā)明中，通式(4)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5和m同上)可通過(guò)使通式(6)所示化合物
(其中，R5同上，p表示保護(hù)基團(tuán)，n表示1或2)被通式(5)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3和R4同上)5還原氨化，然后除去所得化合物(7)的保護(hù)基 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、m和p同上)而制成。
此處，作為保護(hù)基團(tuán)，可提及氨基甲酸酯基如乙氧羰基和叔丁氧羰基。
還原氨化反應(yīng)在如下條件下進(jìn)行為宜0-100℃;在有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、苯和二甲基甲酰胺中;用貴金屬催化劑如鈀炭或氧化鉑、硼氫化鈉、氰基硼氫鈉或類(lèi)似物作還原劑。去保護(hù)反應(yīng)在0-100℃，在酸性條件下，用三氟乙酸、氫氯酸、氫溴酸或類(lèi)似酸進(jìn)行反應(yīng)為宜。
此外，因?yàn)楸景l(fā)明的芳基甘氨酰胺衍生物在鄰近羰基處具有不對(duì)稱(chēng)碳原子，因此至少存在2種或2種以上光學(xué)異構(gòu)體，而這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明中。
通過(guò)從合適的溶劑中分步重結(jié)晶它們和光學(xué)活性酸如10-樟腦磺酸、酒石酸或O，O-二苯甲酰酒石酸所成的鹽，可得到光學(xué)異構(gòu)體制品。它們也可用立體選擇性合成法加以制備。它們還可用手性固定相色譜技術(shù)加以制備。
而且，通過(guò)與生理學(xué)上可用的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、氫溴酸和磷酸，或有機(jī)酸如馬來(lái)酸，富馬酸、酒石酸、草酸、D-樟腦磺酸、D-(十)-二苯甲酰酒石酸等按常法進(jìn)行反應(yīng)，可將本發(fā)明的新型化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗峒映甥}。
此外，本發(fā)明新型化合物的給藥方式可提及以諸如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑或類(lèi)似劑型口服，或以注射劑、栓劑或類(lèi)似劑型胃腸外給藥。
下面，將根據(jù)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)闡述。
參考例1N-環(huán)已基-α-溴苯基乙酰胺在冰冷卻和攪拌下，經(jīng)10分鐘，向環(huán)已胺(10.9g)、三乙胺(11.1g)和氯仿(200ml)的混合物中滴加α-溴苯基乙酰氯(23.3g)，將混合物回流10小時(shí)。旋轉(zhuǎn)冷卻后，相繼用0.5N鹽酸(100ml)、0.5N氫氧化鈉水溶液(100ml)和飽和食鹽溶液(100ml)洗滌反應(yīng)混合物，然后濃縮。殘?jiān)鼜囊宜嵋阴?乙醇中重結(jié)晶，得12.2g無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物。重結(jié)晶母液濃縮，殘?jiān)弥鶎游龇?展開(kāi)劑氯仿乙醇＝20∶1)提純，又得13.0g無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物(總得率85.4%)。
熔點(diǎn)126-127℃H-NMR(CDCl3)δ7.30-7.44(5H，m)，6.56(1H，brs)，5.42(1H，s)，3.77-3.84(1H，m)，1.94(2H，brs)，1.72-1.74(2H，brs)，1.57-1.64(1H，m)，1.35-1.44(3H，m)，1.20-1.29(5H，m).
實(shí)施例1N-環(huán)已基-α-〔〔2-(叔丁氧基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺將N-環(huán)已基-α-溴苯基乙酰胺(2.37g)、N-叔丁基乙二胺(2.00g)、三乙胺(1.12ml)和甲苯(30ml)的混合物回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，殘?jiān)?jīng)氧化鋁柱層析(展開(kāi)劑乙酸乙酯)提純，然后減壓蒸鎦，得1.03g(38.9%)標(biāo)題化合物，為白色油狀產(chǎn)物。
沸點(diǎn)200℃(2.0mmHg)元素分析(%)以C20H33N3O計(jì)計(jì)算值C72.46H10.03N12.68實(shí)測(cè)值C72.33H10.19N12.61質(zhì)譜(m/z)331(M+)，245，205，149H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.38(5H，m)，7.12(1H，s)，4.12(1H，s)，3.76-3.78(1H，m)，2.65-2.69(4H，m)，1.88(3H，m)，1.58-1.68(3H，m)，1.34-1.40(2H，m)，1.16-1.23(2H，m)，1.08(9H，s).
實(shí)施例2N，N-二乙基-α-〔(2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺與實(shí)施例1類(lèi)似，得1.60g(26.2%)標(biāo)題化合物，為黃色油狀產(chǎn)物。
沸點(diǎn)190℃(0.5mmHg)元素分析(%)以C18H31N3O·1/9H2O計(jì)計(jì)算值C70.32H10.23N13.67實(shí)測(cè)值C70.23H10.30N13.50質(zhì)譜(m/z)305(M+)，290，219H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.33(5H，m)，4.44(1H，s)，3.50-3.55(1H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.06-3.12(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，1.09-1.12(3H，t，J＝7.3Hz)，1.08(9H，s)，0.98-1.02(3H，t，J＝7.3Hz).
實(shí)施例3N-叔丁基-α-〔〔2-(二乙氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺與實(shí)施例1類(lèi)似，得到10.00g(65.5%)無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物熔點(diǎn)50-52℃(正已烷)元素分析(%)以C18H31N3O·1/10H2O計(jì)計(jì)算值C70.78H10.23N13.76實(shí)測(cè)值C70.44H10.31N13.74質(zhì)譜(m/z)305(M+)，205，163H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.34(5H，m)，4.01(1H，s)，2.63-2.65(2H，m)，2.47-2.56(6H，m)，1.35(9H，s)，0.96-1.00(6H，t，J＝7.3Hz).
實(shí)施例4-45按實(shí)施例1的方法合成下面通式(1)所示化合物，見(jiàn)表1-8。

表2 ＊1mp89-92℃
表3
表4 ＊2mp79-81℃
表5
表6 ＊3mp103-105℃
表7
表8 ＊4mp71-72℃實(shí)施例46N-環(huán)已基-α-〔〔2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一馬來(lái)酸鹽將N-環(huán)已基-α-〔〔(2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺(0.50g)溶于乙酸乙酯(15ml)，加入無(wú)水馬來(lái)酸(0.17g)和乙醇(2ml)并加熱溶解后，將溶液在冰箱中放置兩天。過(guò)濾收集析出的結(jié)晶，將其于燥，得0.32g(47.3%)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)152-154℃元素分析(%)以C20H33N3O·C4H4O4計(jì)計(jì)算值C64.39H8.34N9.39實(shí)測(cè)值C64.37H8.36N9.38實(shí)施例47N，N-二乙基-α-〔〔2-(叔丁氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一馬來(lái)酸鹽與實(shí)施例46類(lèi)似，得到0.50g(72.5%)無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)107-110℃元素分析(%)以C18H31N3OC4H4O4計(jì)計(jì)算值C62.69H8.37N9.97實(shí)測(cè)值C62.57H8.44N9.80實(shí)施例48N-叔丁基-α-〔〔2-(二乙氨基)乙基〕氨基〕苯乙酰胺·一馬來(lái)酸鹽與實(shí)施例46類(lèi)似，得到0.45g(67.2%)無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)89-91℃元素分析(%)以C18H31N3O·C4H4O4計(jì)計(jì)算值C62.69H8.37N9.97實(shí)測(cè)值C62.63H8.48N9.90實(shí)施例49-53按實(shí)施例46的方法，合成下面通式(8)所示化合物，見(jiàn)表9、10。

表9 ＊1 以1/2H2O計(jì)＊2 以1/3H2O計(jì)＊3 以1/6H2O計(jì)＊4分解點(diǎn)參考例2N-叔丁氧羰基-N-叔丁基glycinal在冰冷卻和攪拌下，向裝有N-叔丁氧羰基-N-叔丁基乙醇胺(7.24g)、三乙胺(13.5g)和二氯甲烷(150ml)的500ml圓底燒瓶中，一次加入溶于150ml DMSO的三氧化硫-吡啶復(fù)合物(15.9g)溶液。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入1升飽和食鹽溶液中。分出二氯甲烷層后，水層用乙醚提取，合并所有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘?jiān)?jīng)硅膠層析(氯仿乙醇＝20∶1)提純，得6.80g目的產(chǎn)物，為一淺黃色油狀產(chǎn)物。得率94.8%。
實(shí)施例54(S)-N，N-二乙基-2-(2-叔丁氨基乙氨基)-2-苯乙酰胺·一馬來(lái)酸鹽在用于中等壓力催化還原的100ml反應(yīng)瓶中，裝入(S)-2-苯基甘氨酸二乙酰胺(0.90g)，N-叔丁氧羰基-N-叔丁基glycinal(1.80g)、10%鈀炭(1.06g)、分子篩4A活化粉(9.03g)和乙醇(50.0ml)，在室溫下，在3.6kg/cm2起始?jí)毫ο?，進(jìn)行10小時(shí)加氫反應(yīng)。過(guò)濾不溶物，用乙醇洗滌，然后將濾液濃縮。在冰冷卻下，向殘?jiān)屑尤?0.0ml三氟乙酸?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)后，減壓蒸去過(guò)量三氟乙酸。向殘?jiān)屑尤?00ml水和40.0ml28%氨水，用CHCl3提取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮。殘?jiān)?jīng)氧化鋁柱層析(乙酸乙酯)提純，用馬來(lái)酸處理，從而得到730mg(得率39.6%)(S)-二乙基-2-(2-叔丁氨基乙基)-2-苯乙酰胺·一馬來(lái)酸鹽，為無(wú)色結(jié)晶形粉末。
熔點(diǎn)111-113℃(乙酸乙酯)〔α〕20D＝+60.88°(C＝0.722，EtOH)元素分析(%)以C18H31N3O·C4H4O4計(jì)計(jì)算值C62.69H8.37N9.97實(shí)測(cè)值C62.38H8.17N9.92NMR(400MHz，d6DMSO，δ)7.34-7.40(m，5H)，6.04(S，2H)，4.76(m，1H)，3.22-3.37(m，4H)，2.95-2.96(m，2H)，2.65(m，2H)，1.25(S，9H)，0.99-1.02(t，3H，J＝6.8Hz)，0.84-0.88(t，3H，J＝6.8Hz).
經(jīng)使用手性柱的HPLC(柱手性cel OD-R)分析，所得旋光性物質(zhì)的光學(xué)純度為99.8%e.e。
實(shí)施例55-66用與實(shí)施例54同樣的方法，合成下面通式(1)所示化合物，見(jiàn)表11、12。
表11

實(shí)驗(yàn)例1在離體豚鼠回腸標(biāo)本上的抗膽堿作用將雄性豚鼠回腸標(biāo)本(長(zhǎng)度約2cm)懸掛在裝有Tyrode液的10ml器官浴槽中。Tyrode液不斷地充以95%O2+5%CO2，保溫37℃。經(jīng)等張傳感器，在筆-墨水記錄儀上記錄收縮。
將乙酰膽堿累積加入浴槽中，以得到恒定的劑量-反應(yīng)曲線，然后研究不同濃度受試化合物處理前和處理5分鐘后對(duì)乙酰膽堿的劑量-反應(yīng)曲線的影響。其收縮強(qiáng)度表示為對(duì)未加受試化合物時(shí)乙酰膽堿最大收縮強(qiáng)度之比。受試化合物對(duì)毒草堿受體的親和力由Schild作圖法得到的pA2值轉(zhuǎn)化為濃度而測(cè)得。結(jié)果見(jiàn)表13。
實(shí)驗(yàn)例2對(duì)節(jié)律性膀胱收縮的抑制作用將雄性大鼠在氟烷麻醉下仰位固定，沿中線打開(kāi)腹部，暴露膀胱，在其頂部作一小切口，經(jīng)此切口將帶橡皮球的導(dǎo)管插入膀胱，并作荷包線縫合。將導(dǎo)管引出縫合的上腹部，連接于三通活塞，在三通活塞的一端連接注射器，在另一端連接壓力傳感器，以測(cè)量膀胱內(nèi)壓。將約0.1-0.3ml的水注入球中以引起節(jié)律性膀胱收縮，在達(dá)到恒定的節(jié)律性膀胱收縮幅度后，經(jīng)十二指腸給予受試化合物。由膀胱收縮幅度的減小測(cè)得抑制效應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)例3對(duì)唾液腺唾液分泌的抑制作用在烏拉坦麻醉下，在雄性大鼠上腹部作一小切口，經(jīng)十二指腸給予受試化合物。30分鐘后，皮下注射1mg/kg匹羅卡品。從給匹羅卡品至1.5小時(shí)后，每30分鐘用置于口中的脫脂棉收集唾液。由脫脂棉重量的減少測(cè)得抗分泌作用。
本發(fā)明化合物顯示優(yōu)于對(duì)照藥物鹽酸雙苯丁胺和鹽酸羥丁寧的膀胱選擇性(對(duì)唾液分泌的抑制作用(ID30)/對(duì)節(jié)律性膀胱收縮的抑制作用(ED30))。它們的抗膽堿作用是對(duì)照藥物的1/5000-1/8，而對(duì)膀胱的抑制作用為1/5-4倍。特別是，實(shí)施例1、6和7的化合物對(duì)膀胱的抑制作用幾乎與鹽酸羥丁寧相等，但其對(duì)唾液分泌的抑制作用(不良反應(yīng)之一)僅為后者的1/6-1/10。
表13抗膽堿能活性和膀胱選擇性 如上所述，本發(fā)明的新化合物芳基甘氨酰胺衍生物顯示對(duì)排尿困難如尿失禁和尿頻可有治療作用，而不產(chǎn)生常規(guī)尿失禁、尿頻治療藥物的不良反應(yīng)如口干、尿閉和排尿困難。
權(quán)利要求
1.通式(1)表示的芳基甘氨酰胺衍生物及其鹽 其中Ar表示可有1-3個(gè)取代基的苯基或可有1-3個(gè)取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2表示具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、有1-4個(gè)碳原子而碳原子上可有可帶1-3個(gè)取代基的苯基的低級(jí)烷基、降冰片基、金剛烷基或可有1-3個(gè)取代基的苯基，R3表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R2一起形成亞烷基組成的環(huán)，R5表示有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R6表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R5一起形成亞烷基組成的環(huán)，m表示2或3。
2.通式(1)所示化合物及其鹽的制備方法 其中Ar表示可有1-3個(gè)取代基的苯基或可有1-3個(gè)取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2表示具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、有1-4個(gè)碳原子而碳原子上可有可帶1-3個(gè)取代基的苯基的低級(jí)烷基、降冰片基、金剛烷基或可有1-3個(gè)取代基的苯基，R3表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R2一起形成亞烷基組成的環(huán)，R5表示有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R6表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R5一起形成亞烷基組成的環(huán)，m表示2或3，該方法的特征在于將通式(3)所示化合物 (其中，R4、R5、R6和m同上)與通式(2)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2和R3同上，X表示消除基團(tuán))進(jìn)行反應(yīng)。
3.通式(4)所示化合物及其鹽的制備方法 其中Ar表示可有1-3個(gè)取代基的苯基或可有1-3個(gè)取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2表示具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、有1-4個(gè)碳原子而碳原子上可有可帶1-3個(gè)取代基的苯基的低級(jí)烷基、降冰片基、金剛烷基或可有1-3個(gè)取代基的苯基，R3表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R2一起形成亞烷基組成的環(huán)，R5表示有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，m表示2或3該方法的特征在于將通式(6)所示化合物 (其中R5同上，p表示保護(hù)基團(tuán)，n表示1或2)與還原劑及通式(5)所示化合物 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4同上)進(jìn)行反應(yīng)，然后除去所得化合物(7)的保護(hù)基 (其中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、m和p同上)。
4.排尿困難的治療藥物，其特征在于含有一種或幾種通式(1)所示芳基甘氨酰胺及其鹽為有效成分 其中Ar表示可有1-3個(gè)取代基的苯基或可有1-3個(gè)取代基的萘基，R1和R4相同或不同地表示氫原子或具有1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R2表示具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、有1-4個(gè)碳原子而碳原子上可有可帶1-3個(gè)取代基的苯基的低級(jí)烷基、降冰片基、金剛烷基或可有1-3個(gè)取代基的苯基，R3表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R2一起形成亞烷基組成的環(huán)，R5表示有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R6表示氫原子或有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、或與R5一起形成亞烷基組成的環(huán)，m表示2或3。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(1)表示的芳基甘氨酰胺衍生物(其中Ar、R
文檔編號(hào)A61K31/165GK1112109SQ9310915
公開(kāi)日1995年11月22日 申請(qǐng)日期1993年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年7月27日
發(fā)明者宮地弘幸, 瀨川滿, 田上惠美子, 大久保秀夫 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社