專利名稱：治療普通感冒的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩類有治療作用的藥物的組合。一類藥物對鼻上皮α-腎上腺素能受體具有局部刺激作用，另一類對鼻上皮具有局部抗膽堿能作用。令人感興趣的物質(zhì)是丁芐唑啉(Xylometazoline)或其鹽以及異丙基阿托品(Ipratropium)或其鹽。此外，本發(fā)明涉及用這些物質(zhì)治療普通感冒。
背景技術(shù)：
用于減輕普通感冒癥狀的藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用了幾十年。普通感冒是一種自限性疾病，通常持續(xù)時間較短，從常見的輕微癥狀持續(xù)幾天，到重病癥的持續(xù)兩周左右。普通感冒的癥狀包括打噴嚏、鼻漏(流鼻涕)、鼻塞、咽喉疼痛沙啞、咳嗽、嘶啞，以及輕微的一般癥狀如頭痛、發(fā)冷和全身不適。
已知有超過200種不同的病毒能引起普通感冒的癥狀。其中鼻病毒導(dǎo)致了超過30％的成年人感冒。其他導(dǎo)致普通感冒的病毒包括冠狀病毒、流感病毒A、B和C型。病毒感染可能并發(fā)中耳炎、鼻竇炎、哮喘與慢性肺病的惡化，以及嬰幼兒嚴重下呼吸道疾病。
然而目前還沒有治療普通感冒的抗病毒藥物。因此，治療都是針對普通感冒相關(guān)癥狀的調(diào)理。
已經(jīng)開發(fā)出許多藥物通過刺激鼻交感神經(jīng)系統(tǒng)的腎上腺素能受體或者通過競爭性抑制膽堿能受體來治療與普通感冒相關(guān)的癥狀。
局部擬交感神經(jīng)減充血劑如咪唑啉(imidazoline)系列α-腎上腺素能激動劑(一種血管收縮藥)，例如丁芐唑啉(Xylometazoline)通過鼻噴霧或者鼻滴液給藥可用于減輕鼻塞和防止鼻竇炎。市場上一種廣泛應(yīng)用的含丁芐唑啉的藥物是鼻噴霧劑Zymelin。其他局部鼻減充血劑包括去氧腎上腺素、羥間唑啉、萘甲唑林、Tetrahydrozyline、麻黃堿、乙基麻黃堿、Clonazoline、甲胺苯丙酮、Fenoxazoline和茚唑啉。
具有上呼吸道局部抗膽堿能活性的藥物如異丙基阿托品---N-異丙基去甲阿托品的一個衍生物，也用于治療普通感冒癥狀。異丙托溴銨(Ipratropium bromide)現(xiàn)在用作使有鼻漏的常年性鼻炎病人的鼻液分泌正?；褪蛊胀ǜ忻安∪说谋且悍置跍p少的特效藥。市場上有一種作為鼻噴霧劑的異丙托溴銨---Atrovento，用于常年性鼻炎相關(guān)的鼻漏的對癥治療。其他鼻局部抗膽堿能藥物包括溴化oxitropium(oxitropium bromide)、溴甲anisotropine(anisotropinemethylbromide)、克立溴銨、甘吡咯溴和溴化甲基吡啶酯。
鹽酸丁芐唑啉鼻內(nèi)給藥后，通常在5-10分鐘內(nèi)產(chǎn)生血管收縮效應(yīng)并持續(xù)5-6小時直到12小時。同樣地，給以異丙托溴銨(Ipratropiumbromide)后0.5-1.5小時達到最大效應(yīng)，平均持續(xù)時間為6小時。
此外有報道表明異丙托溴銨通過使鼻粘膜變得干燥而刺激鼻粘膜，因此引起含異丙托溴銨藥物使用者的不適。
在鼻內(nèi)給藥的藥物中，丁芐唑啉和異丙基阿托品或者合適的衍生物或它們鹽的聯(lián)合使用，將可能同時治療不止一種癥狀，并因此進一步降低病人被普通感冒影響的程度。此外，為緩解普通感冒所需的劑量和/或每日劑量也可以降低。
然而，目前尚無這樣的藥物。據(jù)文獻報道，丁芐唑啉或其鹽以及異丙基阿托品或其鹽在水溶液中的穩(wěn)定性都很差。文獻數(shù)據(jù)表明鹽酸丁芐唑啉和異丙托溴銨的水溶液在pH2和pH3.5時穩(wěn)定性分別最好(Grabowska Iet al.Acta，Polon Pharm XLI，359-363，1984 and BellGet al.Pharm Res 7Suppl S129，1990)。鹽酸丁芐唑啉(Xylometazoline hydrochloride)在酸性介質(zhì)中相當穩(wěn)定，然而在中性和堿性介質(zhì)中降解率迅速提高。異丙托溴銨是一種酯，在水溶液中會水解產(chǎn)生托品酸和醇。水解作用隨著pH值高于3.5不斷升高和低于3.5不斷降低而增強。為了制造含有這兩種活性藥物的藥物，pH值應(yīng)該適于鼻內(nèi)給藥。因此，鼻內(nèi)使用藥物的pH就不在報道的鹽酸丁芐唑啉和異丙托溴銨各自最穩(wěn)定的pH范圍內(nèi)，而是在pH6-7左右。不幸的是，在這個pH范圍內(nèi)這兩種藥物易于降解。
已經(jīng)存在含有異丙托溴銨的制劑，比如制成含高達5％(重量比)異丙托溴銨或者非水懸液的氣溶膠(US5,955,058和WO 99/65464)。
此外，已經(jīng)公開了一種鼻噴霧劑中(WO94/05330)幾種不同活性的藥物聯(lián)合用于治療或者預(yù)防鼻疾病。優(yōu)選的，這樣的藥物有抗炎藥、抗組胺藥、抗膽堿能藥、抗過敏藥或者血管收縮藥。此外，WO98/48839公開了一類鼻局部應(yīng)用的組合物，它們由局部抗炎藥與至少一種適合鼻局部應(yīng)用的、選自血管收縮藥、神經(jīng)氨酸酶抑制劑、白三烯抑制劑、抗組胺劑、抗過敏藥、抗膽堿能藥、麻醉劑和粘液溶解劑的試劑組成。這類藥物可以作為鼻噴霧劑或者滴鼻劑用于鼻和鼻竇癥狀的治療。在WO93/09764中公開了抗病毒與抗炎藥聯(lián)合用于治療普通感冒和相關(guān)病癥。在一個實施方案中，聯(lián)用包括溶于或懸浮于液體噴射劑中的異丙基阿托品和丁芐唑啉。
Borum等人研究了異丙基阿托品和丁芐唑啉的聯(lián)合給藥。在Borum等人的一項實驗中，使用異丙基阿托品之前5分鐘，每個鼻孔先滴上丁芐唑啉以確保異丙基阿托品在鼻上皮充足分布(Borum P etal，Am RevRes Dis，123，418-420，(1981)and Borum Pet al，European Journalof Respiratory Diseases，64，Suppl 128I，65-71，(1983)。
發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種含有效劑量抗膽堿能藥物特別是異丙基阿托品或其合適的鹽和α-腎上腺素能藥物特別是丁芐唑啉或者其合適的鹽的新組合物，通過鼻腔共同、同時給藥，比使用以鹽酸丁芐唑啉作為唯一有效成分為的組合物更有效地減輕了普通感冒病人的流涕癥狀。
出乎意料的是，進而發(fā)現(xiàn)兩種治療活性藥物異丙基阿托品和丁芐唑啉或者它們的鹽的聯(lián)合使用，可以配制成一種適于通過鼻腔給藥的組合物，它足夠穩(wěn)定以至能夠在25℃保存至少9個月。此外，這樣配成的組合物不會刺激鼻粘膜。
因此，第一個方面，本發(fā)明涉及穩(wěn)定的組合物和/或穩(wěn)定的劑量單位，其水溶液中含有a)異丙基阿托品或其鹽和b)丁芐唑啉或其鹽。重要的是，此組合物的pH范圍可以為4-7和/或含有一種或多種絡(luò)合劑和/或一種或多種抗氧化劑。優(yōu)選的，組合物含有的治療活性藥物不超過兩種。
在呼吸道，局部活性的α-腎上腺素能刺激藥物與抗膽堿能藥物的聯(lián)用，特別是異丙托溴銨與丁芐唑啉的聯(lián)用可以用來減輕或者治愈與普通感冒相關(guān)的癥狀，不論普通感冒的病因是什么。因此本發(fā)明的第二方面涉及局部活性的α-腎上腺素能刺激藥物和局部活性的抗膽堿能藥物，特別是異丙基阿托品或其鹽與丁芐唑啉或其鹽，在聯(lián)合制備藥物中的用途，該藥物制成能夠粘膜遞送有效劑量的異丙基阿托品或其鹽以及丁芐唑啉或其鹽的制劑用于治療與普通感冒和鼻炎相關(guān)的癥狀。
此外，本發(fā)明涉及以水溶液形式使用有效劑量的異丙基阿托品或其鹽以及丁芐唑啉或其鹽來治療與普通感冒和鼻炎相關(guān)癥狀的方法。重要的是兩種藥物可以同時、即同一瞬間給藥。
最后，本發(fā)明涉及利用pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、自由基清除劑和絡(luò)合劑中的至少一種，來使異丙基阿托品或其鹽以及丁芐唑啉或其鹽在水溶液中穩(wěn)定的方法。
發(fā)明詳述術(shù)語“異丙基阿托品或其鹽”是指異丙基阿托品、其藥學(xué)上可接受的鹽、異丙基阿托品與一種或多種其藥學(xué)上可接受鹽的混合物、或者異丙基阿托品的藥學(xué)上可接受鹽的混合物。
同樣地，術(shù)語“丁芐唑啉或其鹽”是指丁芐唑啉、其藥學(xué)上可接受的鹽、丁芐唑啉與一種或多種其藥學(xué)上可接受鹽的混合物、或者丁芐唑啉的藥學(xué)上可接受鹽的混合物。
術(shù)語“相當于異丙托溴銨....量”是指由異丙基阿托品或其鹽的體積、濃度或者數(shù)量給出的異丙托溴銨的特定體積、濃度或者數(shù)量，使得異丙基阿托品或其鹽的摩爾或者重量含量等于所說的異丙托溴銨的摩爾或者重量含量。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物、劑量單位、方法或者用途都包含了異丙托溴銨的使用。
術(shù)語“相當于鹽酸丁芐唑啉....量”是指由丁芐唑啉或其鹽的體積、濃度或者數(shù)量給出的鹽酸丁芐唑啉的特定體積、濃度或者數(shù)量，使得丁芐唑啉或其鹽的摩爾或者重量含量等于所說的鹽酸丁芐唑啉的摩爾或者重量含量。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物、劑量單位、方法或者用途都包含鹽酸丁芐唑啉。
術(shù)語“配制(formulated)”是指所述組合物用于制備藥物的過程中，對賦形劑、載體、媒介物、溶劑、助溶劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑等的選擇。術(shù)語“配制”還指對組合物遞送裝置的選擇或者對組合物使用或儲存裝置的選擇。
術(shù)語“劑量”涉及通過一次遞送操作向粘膜施加的活性藥物的量。在實施方案中，活性藥物是為了鼻粘膜給藥而配制的，術(shù)語“劑量”涉及通過一次遞送操作向一個鼻孔施加的活性藥物的量。
術(shù)語“遞送操作”是指將某一劑量遞送至粘膜的一種操作。在實施方案中，遞送操作是為了將某一劑量遞送至鼻粘膜，術(shù)語“遞送操作”指將某一劑量遞送至一個鼻孔的操作。遞送操作通常對兩個鼻孔進行。在一個實施方案中，遞送操作是通過遞送系統(tǒng)比如鼻噴霧或者專業(yè)人員知道的其他方式向鼻腔給藥。合適的裝置可經(jīng)商業(yè)途徑獲得。
術(shù)語“劑量單位”涉及通過一次或多次遞送操作給藥的組合物。在實施方案中，當組合物是液體時，一個劑量單位就是通過一次或多次遞送操作給藥的組合物體積。
術(shù)語“日劑量”涉及在24小時內(nèi)通過一次或多次遞送操作給予粘膜的活性物質(zhì)的量。在實施方案中，當活性物質(zhì)是鼻腔給藥時，日劑量涉及24小時內(nèi)給予兩個鼻孔的活性物質(zhì)的量。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指粘膜給藥后基本上沒有毒性且符合特定的化學(xué)或微生物學(xué)品質(zhì)的物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的鹽通常應(yīng)當符合藥用物質(zhì)的規(guī)范，例如USP(美國藥典)和歐洲藥典。
術(shù)語“濕潤劑”涉及能給靶標帶來濕潤效果的試劑。
術(shù)語“保存期”是指在環(huán)境條件，比如25℃和60％RH(相對濕度)下，組合物中的治療活性物質(zhì)保持穩(wěn)定的時間在特定的保存期內(nèi)組合物中仍然保留有特定物質(zhì)初始量的至少90％、優(yōu)選95％，更優(yōu)選97.5％。
術(shù)語“穩(wěn)定組合物”是指其治療活性物質(zhì)如異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉非常穩(wěn)定的一種組合物，以至于在黑暗、25℃和60％RH條件下儲存至少9個月之后，在此組合物中仍然保留至少90％(w/w)、優(yōu)選95％(w/w)、更優(yōu)選98％(w/w)的特定成分。
術(shù)語“粘膜遞送”涉及將組合物遞送至粘膜，比如口腔或唇粘膜，或者呼吸道粘膜比如鼻粘膜。
如上所述，本發(fā)明第一方面涉及一種穩(wěn)定組合物，其水溶液中含有
a)異丙基阿托品或其鹽，和b)丁芐唑啉或其鹽。此外，進一步的方面涉及一種穩(wěn)定的劑量單位，水溶液含有作為活性成分的a)異丙基阿托品或其鹽以及b)丁芐唑啉或其鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個典型特征是，水溶液中含有a)異丙基阿托品或其鹽和b)丁芐唑啉或其鹽的組合物和劑量單位是穩(wěn)定的，以致在黑暗、40℃和25％RH儲存至少6個月后，在所述組合物或者劑量單位中仍然保留至少80％的異丙基阿托品或其鹽。優(yōu)選地，在上面提到的條件下儲存至少6個月后，此組合物或劑量單位中仍然保留至少85％(w/w)，更優(yōu)選地是90％(w/w)、甚至更優(yōu)選地是至少95％(w/w)，最優(yōu)選地至少98％(w/w)的異丙基阿托品或其鹽。這些組合物或劑量單位非常穩(wěn)定以至于在黑暗、40℃和25％RH儲存至少6個月后，仍保留至少80％(w/w)的丁芐唑啉或其鹽。優(yōu)選地，在上面提到的條件下儲存至少6個月后，仍然保留至少85％(w/w)，更優(yōu)選地90％(w/w)、甚至更優(yōu)選地至少95％(w/w)，最優(yōu)選地至少98％(w/w)的丁芐唑啉或其鹽。
此外，本發(fā)明的一個典型特征包括組合物和劑量單位中含有低含量的活性物質(zhì)的降解產(chǎn)物。
因此，一種含異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的水溶液是穩(wěn)定的，在黑暗、40℃和25％RH儲存至少4個月后，由異丙基阿托品或其鹽形成至多5％(w/w)的托品酸。優(yōu)選地是在黑暗、40℃和25％RH儲存至少4個月后，由異丙基阿托品或其鹽形成至多4％(w/w)、3％(w/w)、更優(yōu)選地至多2.5％(w/w)比如至多2％(w/w)、1.5％(w/w)或1％(w/w)、甚至更優(yōu)選地0.5％(w/w)比如至多0.4％(w/w)和0.3％(w/w)，以及甚至更優(yōu)選地0.2％(w/w)和0.1％(w/w)的托品酸。
含有異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的組合物和劑量單位是穩(wěn)定的，特別是在制藥應(yīng)用中適于長期儲存，比如在環(huán)境條件25℃和60％RH、避光可至少存放6個月。然而，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是在25℃、60％RH、避光的物理條件下存放至少1年、優(yōu)選地至少2年、甚至更優(yōu)選地至少3年之后還是穩(wěn)定的。此外，典型的實施方案還包括那些在更低或更高溫度和更高或更低相對濕度仍然穩(wěn)定的實施方案。例如，在40℃、25％RH、避光存放至少6個月比如至少1年是穩(wěn)定的實施方案。同樣地，本發(fā)明的典型實施方案在暴露于散射光至少6個月比如至少1年也仍然穩(wěn)定。因此，典型的實施方案在25℃/60％RH/散射光中存放至少6個月比如至少1年是穩(wěn)定的。
本發(fā)明人在此提供的實施方案表明酸性pH值、抗氧化劑和絡(luò)合劑等物質(zhì)提高了異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉在水溶液中的穩(wěn)定性。依照本發(fā)明，提高穩(wěn)定性的物質(zhì)是指任何能抑制或減輕組合物或劑量單位中異丙基阿托品或其鹽的降解和/或減輕丁芐唑啉或其鹽的降解的物質(zhì)，其中降解可以是由于任何物理和/或化學(xué)作用。因此，這樣的物質(zhì)可以提高組合物的可用性和耐久性。
如已經(jīng)說明的，為了使含有異丙基阿托品或其鹽和/或丁芐唑啉或其鹽的組合物和劑量單位獲得合適的保存期，pH值至少部分地是個重要因素。因此，在一個實施方案中組合物或劑量單位的pH值不能高于7。優(yōu)選地，pH值是不高于6.5，比如不高于6，如pH5.8，甚至更優(yōu)選地pH值不高于5.5、5.3或甚至5.0。假如組合物或劑量單位是以粘膜特別是鼻粘膜給藥，pH需要適合該目的，比如高于pH3、pH3.5或者甚至更好地高于pH4。因此，盡管組合物或劑量單位可能在pH低于3或4時更穩(wěn)定，但pH最好要在pH3-7的范圍內(nèi)。因此，在本發(fā)明的某些實施方案中，pH為pH3-7，更優(yōu)選地是pH4-7。在其中一些我們感興趣的實施方案中，pH為pH4-6.8、比如pH4-6.5、更優(yōu)選地是pH4-6.2比如pH4-6.0或pH4.2-5.8。最優(yōu)選的pH為pH4.0-5.5。
可以理解，含異丙托溴銨和/或鹽酸丁芐唑啉的水溶液需要調(diào)pH值。因此，本發(fā)明合適的實施方案涉及pH值需要調(diào)整的方案。從而，含有異丙基阿托品或其鹽和/或丁芐唑啉或其鹽的組合物、劑量單位和任何水溶液可以進一步含有pH調(diào)節(jié)劑。pH調(diào)節(jié)劑可以是任何合適的無機堿、無機酸、有機堿或有機酸，包括有一個或多個pKa值的酸和堿。無機酸典型地是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸或氫氟酸，有機酸典型地是水溶性有機酸，比如甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、檸檬酸或抗壞血酸。組合物還可以含有有機酸和無機酸的混合物。特別關(guān)注的是本發(fā)明以鹽酸作為pH調(diào)節(jié)劑的實施方案。
在本發(fā)明中，一種試劑的適合效果是為在期望的限度內(nèi)達到穩(wěn)定的pH值做出貢獻。從異丙托溴銨和/或鹽酸丁芐唑啉的降解動力學(xué)可以看出(見實施例1)，當pH升高時降解作用迅速增強。因此，pH的微小改變可能導(dǎo)致藥理活性物質(zhì)強得多的降解，因而除非能夠很好地控制pH值，否則很難獲得可靠的保存期。然而，由于醫(yī)藥法律的規(guī)范性條例不允許在配方中使用pH值處于鼻腔給藥生理范圍之外的緩沖劑。因此，為了應(yīng)用于鼻粘膜，組合物不含緩沖劑或者基本不含緩沖體系。
由于pH穩(wěn)定性的重要性，本發(fā)明令人感興趣的實施方案涉及組合物、劑量單位或者任何異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的組合在水溶液中必須是穩(wěn)定的，即在40℃、25％RH、避光存放至少4個月后，其pH值不會提高或降低0.2pH單位以上。
然而，對pH值變化的較高耐受性有利于得到穩(wěn)定的實施方案，以致在40℃和25％RH、避光存放至少4個月后，其pH值升高或降低可以要求不超過1pH單位，比如不超過0.5pH單位、更優(yōu)選地不超過0.4pH單位，比如不超過0.3pH單位。正如前所述，優(yōu)選地是在40℃和25％RH、避光存放至少4個月后pH值升高或降低不超過0.2pH單位，更優(yōu)選地不超過0.1pH單位，最優(yōu)選地不超過0.05pH單位。
本發(fā)明人指出，非常適用的穩(wěn)定劑包括在其他地方歸類為絡(luò)合劑的物質(zhì)。因此，本發(fā)明的實施方案包括那些還含有至少一種或多種絡(luò)合劑的組合物或劑量單位。典型的絡(luò)合劑能結(jié)合無機金屬離子即堿性金屬離子、堿土金屬離子或重金屬離子。在本發(fā)明某些特定的實施方案中，絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸、五醋三胺、氨三乙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酒石酸、蘋果酸、corticacid、檸檬酸和/或它們的鹽。在其中令人感興趣的實施方案中，一種或多種絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸、其鹽和金屬絡(luò)合物；五醋三胺、其鹽和金屬絡(luò)合物；氨三乙酸和其鹽；或檸檬酸和其鹽、或者一種或多種所說絡(luò)合劑的混合物。優(yōu)選地，絡(luò)合劑以鹽的形式存在，比如乙二胺四乙酸二鈉鹽。然而，理論上并不是說絡(luò)合劑的穩(wěn)定作用專門地只與絡(luò)合劑能絡(luò)合其他分子的特性有關(guān)。因此，在本發(fā)明中，凡是具有絡(luò)合物的特性能使異丙基阿托品或其鹽和/或丁芐唑啉或其鹽在水溶液中的聯(lián)用穩(wěn)定的物質(zhì)都包括在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中。在最優(yōu)選的實施方案中，絡(luò)合劑是乙二胺四乙酸、其鹽和金屬絡(luò)合物，更適合的乙二胺四乙酸是其鹽和/或金屬絡(luò)合物形態(tài)，比如乙二胺四乙酸二鈉鹽。
正如已經(jīng)說明的，抗氧化劑也可以起穩(wěn)定作用。因此，本發(fā)明有些實施方案含有至少一種或多種抗氧化劑。抗氧化劑的典型例子是水溶性維生素類物質(zhì)，比如抗壞血酸，或者與自由基清除劑有關(guān)，比如水溶性氨基酸(比如半胱氨酸、N，N-二甲基甘氨酸或N-乙基-半胱氨酸)和類黃酮。在一個優(yōu)選的實施方案中抗氧化劑是抗壞血酸。
在本發(fā)明中，可以通過上述每個因子pH、絡(luò)合劑、抗氧化劑單獨或者聯(lián)合應(yīng)用來獲得穩(wěn)定作用。因此，本發(fā)明中令人感興趣的實施方案涉及含有pH范圍4-7和/或一種或多種絡(luò)合劑和/或一種或多種抗氧化劑的方案。pH、絡(luò)合劑、抗氧化劑可能與上文所述相似。
本發(fā)明的又一個重要方面涉及利用至少一種穩(wěn)定劑，使異丙基阿托品或其鹽以及/或丁芐唑啉或其鹽的水溶液穩(wěn)定的方法。在一個實施方案中穩(wěn)定劑是pH調(diào)節(jié)劑。在另一些實施方案中穩(wěn)定劑是絡(luò)合劑，在其他實施方案中穩(wěn)定劑是抗氧化劑或自由基清除劑。還其它令人感興趣的實施方案中組合物含有至少兩種穩(wěn)定劑，特別是一種pH調(diào)節(jié)劑和一種絡(luò)合劑。因此，使異丙基阿托品或其鹽和/或丁芐唑啉或其鹽的水溶液穩(wěn)定的方法包括添加至少一種試劑的步驟，該試劑選自pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、自由基清除劑和絡(luò)合劑。在本發(fā)明中，這樣的pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、自由基清除劑和絡(luò)合劑如上文所述。
為了達到必要的穩(wěn)定效果，至少一種能夠作為穩(wěn)定劑的賦形劑，比如絡(luò)合劑或絡(luò)合劑混合物，的濃度應(yīng)該在一定范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，一種或多種絡(luò)合劑和/或一種或多種抗氧化劑的濃度為0.05-30毫克/毫升。
優(yōu)選地，至少一種可以作為穩(wěn)定劑的賦形劑的濃度大約應(yīng)為0.1-10毫克/毫升，更優(yōu)選地是0.2-4毫克/毫升，甚至更優(yōu)選地是0.3-2毫克/毫升，最適合的是0.4-0.8毫克/毫升。
此外，穩(wěn)定作用還可能依賴于穩(wěn)定劑(比如絡(luò)合劑或絡(luò)合劑復(fù)合物)與異丙基阿托品或其鹽之間合適的摩爾比。這樣，一種或多種絡(luò)合劑和/或一種或多種抗氧化劑穩(wěn)定劑相對于異丙基阿托品或其鹽較合適的摩爾比為0.0004-10，優(yōu)選的是0.01-5，更優(yōu)選的是0.1-2，甚至更優(yōu)選的是0.3-0.8。類似地，穩(wěn)定劑相對于丁芐唑啉或其鹽較合適的摩爾比為0.0004-10，優(yōu)選的是0.01-5，更優(yōu)選的是0.1-2，甚至更優(yōu)選的是0.3-0.8。
正如說明過的，由異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽組成的組合物和劑量單位是在水溶液中。在本發(fā)明中涉及含至少10％(w/w)水的溶液。然而，適合鼻腔給藥的優(yōu)選實施方案的含水量至少是95％(w/w)。不過，只要含水量超過10％(w/w)均可使用，比如至少20％(w/w)或者至少30％(w/w)。更適合地含水量為至少40％(w/w)，比如至少50％(w/w)或至少60％(w/w)。甚至更優(yōu)選地含水量為至少70％(w/w)，比如至少80％(w/w)或90％(w/w)。組合物最優(yōu)選地含水至少95％(w/w)，比如至少97％(w/w)或者至少99％(w/w)。適合制備本發(fā)明中的組合物的水可以是任何種類、并且是任何化學(xué)純或微生物純且無菌的。
根據(jù)本發(fā)明合適的異丙基阿托品的鹽可以是任何藥學(xué)上可接受的鹽。具體地說有異丙托溴銨、氯化異丙基阿托品、碘化異丙基阿托品、氟化異丙基阿托品或異丙基阿托品氫氧化物。然而，本發(fā)明優(yōu)選的實施方案含異丙托溴銨。
丁芐唑啉是一種能進行酸加成鹽反應(yīng)的咪唑啉，該反應(yīng)使化合物離子化并變得更容易溶于水，這有利于遞送藥物對粘膜組織包括鼻粘膜進行局部治療。因此，優(yōu)選的丁芐唑啉的鹽是丁芐唑啉的酸加成鹽。在合適的實施方案中，鹽可以是有機鹽或者無機鹽。這種酸加成鹽可以由任何藥學(xué)上可接受的酸制成，因而產(chǎn)生鹽酸丁芐唑啉、丁芐唑啉氫溴酸鹽、丁芐唑啉氫碘酸鹽、丁芐唑啉氫氟酸鹽、丁芐唑啉硫酸鹽、丁芐唑啉硝酸鹽、丁芐唑啉甲酸鹽、丁芐唑啉乙酸鹽、丁芐唑啉檸檬酸鹽、丁芐唑啉酒石酸鹽或丁芐唑啉延胡索酸鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案包含鹽酸丁芐唑啉。
依照本發(fā)明，其他鼻腔局部活性抗膽堿能藥物也可以與異丙基阿托品或其鹽聯(lián)用，包括麻黃堿、去氧腎上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氫唑啉、乙基麻黃堿、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉.或它們的鹽。因此，另一方面本發(fā)明涉及在水溶液中的一種組合物，含有a)異丙基阿托品或其鹽；和b)選自麻黃堿、去氧腎上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氫唑啉、乙基麻黃堿、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉及其鹽的任意一種血管收縮藥。優(yōu)選地，鹽酸丁芐唑啉可以用麻黃堿、去氧腎上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline或它們的鹽(比如鹽酸鹽或氫溴酸鹽)代替。在與異丙基阿托品聯(lián)合治療中適用的劑量是已知在單獨治療鼻塞中有效的劑量。然而，更適合的劑量是在其單獨治療中常用劑量的一半左右。
此外，其他替代異丙基阿托品或其鹽的抗膽堿能藥物也可以和丁芐唑啉或其鹽聯(lián)用，比如Oxitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate或它們的鹽。因此，本發(fā)明另一方面涉及一種水溶液中的組合物，含有a)丁芐唑啉或其鹽；和b)選自O(shè)xitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate及其鹽的任意一種抗膽堿能試劑。在令人感興趣的實施方案中，抗膽堿能藥物是Oxitropium或其鹽，比如溴化Oxitropium。在與丁芐唑啉或其鹽聯(lián)合治療中適用的劑量為已知在單獨治療鼻塞中有效的劑量。
本發(fā)明中，組合物中兩種藥物的量為每毫升該組合物中含異丙基阿托品或其鹽的量為0.05-30毫克、更優(yōu)選地為0.1-10毫克、更優(yōu)選地為0.15-5毫克、甚至更優(yōu)選地為0.2-2毫克、最優(yōu)選地為0.3-1.2毫克。每毫升所述組合物中含有丁芐唑啉或其鹽的量為0.05-30毫克、更優(yōu)選地為0.2-10毫克、更優(yōu)選地為0.4-5毫克、甚至更優(yōu)選地為0.5-2毫克、最優(yōu)選地為0.7-1.5毫克。
作為另一種選擇，異丙基阿托品或其鹽為組合物重量的0.005％-3％、更優(yōu)選地為0.01％-0.1％、更優(yōu)選地為0.015％-0.5％、甚至更優(yōu)選地為0.02％-0.2％毫克、最優(yōu)選地為0.03％-0.12％，丁芐唑啉或其鹽為組合物重量的0.05％-30％、更優(yōu)選地為0.1％-10％、更優(yōu)選地為0.4％-5％、甚至更優(yōu)選地為0.5％-2％毫克、最優(yōu)選地為0.7％-1.5％。
優(yōu)選地，藥物組合物配制成適于粘膜尤其是鼻粘膜給藥的形式。本發(fā)明中的劑量單位配制成適于粘膜尤其是鼻粘膜給藥。配制合適是指這樣的配制使得藥學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)人員可以設(shè)計進行粘膜給藥，特別是鼻粘膜給藥。
本發(fā)明特別合適的實施方案還含有至少一種具有調(diào)節(jié)滲透壓能力的賦形劑。這類賦形劑是氯化鈉或者已知的氯化鈉等價物比如葡萄糖、多種有機酸和它們的無機鹽如硼酸、檸檬酸、酒石酸和磷酸。
通過滲透壓調(diào)節(jié)賦形劑的混合物來調(diào)節(jié)滲透壓會更方便。得到的溶液重量克分子滲透壓范圍大致在100-500mOsm/kgH2O。更優(yōu)選的滲透壓范圍是150-450m0sm/kgH2O，更優(yōu)選的是200-400mOsm/kgH2O，更優(yōu)選的是220-350m0sm/kgH2O。最適合地，滲透壓是230-320m0sm/kgH2O，比如250-300m0sm/kgH2O。
在其它合適的實施方案中，滲透壓范圍是260-290比如275mOsm/kgH2O。
如前所述，異丙基阿托品或其鹽通過鼻粘膜給藥可能導(dǎo)致粘膜脫水。因此，本發(fā)明較理想的實施方案還含有至少一種保濕劑。保濕劑特指具有吸收或保持潮氣比如水的能力的、藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的保濕劑有礦物油、植物油、舒緩劑、纖維素衍生物、糖、醇、多聚物或膜調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明中典型的保濕劑有山梨醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、poloxamer。在本發(fā)明一個特別適合的實施方案中保濕劑是甘油。
配方設(shè)計使其能方便地通過水溶液遞送活性藥物，其中水溶液至少含有10％的水，并且在優(yōu)選的實施方案中，組合物基本上不含噴射劑。可以理解，噴射劑很難與水混溶。因此，組合物不含噴射劑，比如液體噴射劑，或者至少是基本上不含液體噴射劑，使得組合物含所述噴射劑少于5％w/w、更優(yōu)選地少于1％w/w、更優(yōu)選地少于0.5％w/w、最優(yōu)選少于0.1％w/w。此外，選擇賦形劑(比如保濕劑)時的主要考慮是組合物在鼻腔給藥時不會形成凝膠。
此外，在本發(fā)明合適的實施方案中，組合物和/或劑量單位不含防腐劑。比如，苯扎氯銨可能不適于使用。
本發(fā)明一個令人感興趣的方面是通過聯(lián)合給藥，以有效劑量的a)一種局部活性的抗膽堿能試劑，比如異丙基阿托品或其鹽，和b)一種局部活性的血管收縮藥，比如丁芐唑啉或其鹽來治療普通感冒或鼻炎癥狀的方法。這兩種藥物最好溶解或懸浮于水溶液中。治療優(yōu)先針對人，不過任何哺乳動物比如牲畜也可以通過聯(lián)用局部活性抗膽堿能藥物和局部活性血管收縮藥來治療。在更多的實施方案中，該方法包括將所述組合物應(yīng)用于15歲以下、或12歲、甚至10歲以下的小兒。
在將異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的組合物配制成最終藥物準備用于治療或減輕普通感冒的過程中，本發(fā)明的另一方面是關(guān)于聯(lián)合應(yīng)用a)一種局部活性抗膽堿能藥物比如異丙基阿托品或其鹽和b)一種局部活性血管收縮藥比如丁芐唑啉或其鹽制備一種藥物，該藥物是配制出來通過粘膜遞送有效劑量的異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽治療普通感冒癥狀或鼻炎癥狀。
正如從這里提供的實施方案所能看到的，所述之一種局部活性抗膽堿能藥物和一種局部活性血管收縮藥的聯(lián)用可以減輕鼻漏，而且如異丙托溴銨(Ipratropium bromide)和鹽酸丁芐唑啉(Xylometazolinehydrochloride)的聯(lián)用所示范的，其效果比只給以局部活性血管收縮藥好得多。
在本發(fā)明中，任何合適的局部活性血管收縮藥都可以和異丙基阿托品或其鹽聯(lián)用。同樣地，任何合適的局部活性抗膽堿能藥物都可以和丁芐唑啉或其鹽聯(lián)用。因此，在本發(fā)明另一個令人感興趣的方面，治療方法或應(yīng)用涉及聯(lián)用a)異丙基阿托品或其鹽和選自麻黃堿(Ephedrine)、去氧腎上腺素、萘甲唑林、Oxymethazoline、四氫唑啉、乙基麻黃堿、Clonazoline、Dimepropione、Fenoxazoline、茚唑啉或它們的鹽的任意一種血管收縮藥。此外，本發(fā)明另一個令人感興趣的方面涉及聯(lián)用a)丁芐唑啉或其鹽和選自O(shè)xitropium、Anisotropine、Clidinium、甘吡咯溴、Mepenzolate或它們的鹽的任意一種局部活性抗膽堿能藥物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，適應(yīng)癥有鼻塞、打噴嚏和/或分泌過多(鼻漏)。
那些與普通感冒相關(guān)的癥狀可能是由病毒感染、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎和/或常年性鼻炎導(dǎo)致的。普通感冒也可以毫無任何病毒感染跡象地自發(fā)獲得。
鼻炎指一種鼻粘膜對各種刺激作出炎癥反應(yīng)的狀態(tài)，可能是過敏性的或非過敏性；季節(jié)性的或常年性的。常年性鼻炎與由各種過敏原導(dǎo)致的過敏性鼻炎有關(guān)，過敏原全年不論季節(jié)地存在于環(huán)境中。
依照本發(fā)明，通過同時即同步地給以鼻粘膜一種局部活性抗膽堿能藥物比如異丙基阿托品或其鹽和一種局部活性血管收縮藥比如丁芐唑啉或其鹽有利于治療普通感冒的各種癥狀。它還有利于降低鼻漏的嚴重性和持續(xù)時間。這種降低可以以癥狀得分值、擤鼻子次數(shù)和或分泌物重量的降低為依據(jù)進行觀察。
此外，治療普通感冒的功效可以通過異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽同時共同給藥來提高，從而可以降低對其中一種或每一種藥物比如丁芐唑啉或其鹽的劑量需求。因此可以降低副作用的風(fēng)險，更優(yōu)選于小兒使用。重要的是，由于兩種藥物聯(lián)合為一種藥物減少了病人用藥的次數(shù)可以提高治療順應(yīng)性。
本發(fā)明中異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的組合物是用于粘膜尤其是鼻粘膜給藥。
為減輕或治愈普通感冒癥狀所需的日劑量可能隨普通感冒的嚴重程度以及每個病人所需的癥狀減輕程度而改變。因此，異丙基阿托品或其鹽的日劑量為50-1500微克異丙托溴銨。日劑量典型地等于75-1100微克、尤其是75-900微克、更優(yōu)選地是100-650微克、最優(yōu)選地是150-500微克比如156微克、312微克或468微克異丙托溴銨。同樣地，丁芐唑啉或其鹽的充分日劑量也是可變的。丁芐唑啉或其鹽的日劑量為40-1300微克鹽酸丁芐唑啉。較優(yōu)選的日劑量為80-1100微克、更優(yōu)選的是100-1000微克、最優(yōu)選的是120-800微克，典型的是260微克、390微克、520微克或780微克鹽酸丁芐唑啉。
此外，這兩類治療活性藥物之間合適的摩爾比會影響普通感冒能夠減輕的程度。因此，日劑量異丙基阿托品或其鹽對丁芐唑啉或其鹽的摩爾比或重量比應(yīng)為0.2-10，比如0.3-5，更優(yōu)選的是0.4-3、0.5-2，比如0.6-1.5。
為了減輕普通感冒的癥狀，經(jīng)常讓鼻粘膜暴露于抗膽堿能和血管收縮藥物是很重要的。因此，依普通感冒的嚴重性不同，可以每天一次或幾次、通過一個或兩個鼻孔給以上述局部活性抗膽堿能和血管收縮藥。比較合適的是每天3或4次經(jīng)一個或兩個鼻孔給藥。
一個或兩個鼻孔以及每天一次或幾次給以的典型劑量是可變的。因此，一次給以一個鼻孔的異丙基阿托品或其鹽等于5-800微克異丙托溴銨、較優(yōu)選的是10-400微克、更優(yōu)選的是25-220微克、比如39微克、78微克和156微克異丙托溴銨。同樣地，一次給以一個鼻孔的丁芐唑啉或其鹽等于5-700微克鹽酸丁芐唑啉、較優(yōu)選的是10-350微克、更優(yōu)選的是20-200微克、比如32微克、65微克和130微克鹽酸丁芐唑啉。
異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的有效劑量典型地是通過10-500微升體積的劑量單位遞送。然而，更優(yōu)選的體積為至多200微升，鼻粘膜給藥體積超過200微升時存在藥物損失至喉或者通過鼻孔損失的風(fēng)險。因此，較合適的劑量體積為10-200微升，最好是50-150微升、比如130-140微升。
本發(fā)明中應(yīng)用由異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽聯(lián)合配制成的、具備本文所述特性的穩(wěn)定組合物，可以有效減輕或治愈與普通感冒相關(guān)的癥狀。因此治療方法是關(guān)于本發(fā)明中的組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明的至少一個優(yōu)點是它改進了普通感冒的治療。這至少部分地是由于本發(fā)明人提供了一種在水溶液中含有兩種治療活性藥物、用于鼻粘膜給藥的穩(wěn)定制劑，而這樣的水溶液以前被認為會導(dǎo)致這兩種藥物的降解。該制劑可以長期使用和儲存。通過給普通感冒病人的一個或兩個鼻孔進行一次給藥，這兩種藥物就可以同時遞送至鼻腔，在那里它們分別作用于交感和膽堿能神經(jīng)，減輕鼻液分泌過多(鼻漏)和鼻塞。因此，本藥物的一個主要優(yōu)勢是跟每種藥物單獨給藥相比減少了日用藥次數(shù)而有更好的治療順應(yīng)性。
本發(fā)明藥物的另一個優(yōu)點是兩種活性藥物之間的正協(xié)同作用，與每種藥物單獨給藥相比，一種或兩種試劑的使用劑量降低。此外，治療的改善，至少是部分地與藥物中添加了合適的保濕劑、從而鼻粘膜干燥的風(fēng)險降低有關(guān)。此外，這種改進至少部分地與兩種試劑同時發(fā)揮治療作用從而在每個藥物使用者身上產(chǎn)生的癥狀減輕程度有關(guān)，比如藥物可能賦以個別使用者長效的普通感冒癥狀減輕。
實施例實施例1各種pH條件下的穩(wěn)定性依照下面的方案(表1)制備四種組合物。加入0.1M磷酸鉀緩沖液以節(jié)調(diào)pH值。
表1
組合物成分 濃度1 2 3 4異丙托溴銨 0.2mg/ml + + + +鹽酸丁芐唑啉1mg/ml + + + +0.1M磷酸鉀緩沖液q.sad pH 4.5 5.5 6.5 7.585％的甘油 27.3mg/ml + + + +純水q.s. + + + +將測試溶液倒入玻璃瓶，密封保存于40℃/75％RH(相對濕度)。在保存0、1、4個月后，用反相HPLC(Xterra RP18柱)在206nm通過紫外檢測對異丙托溴銨的主要分解產(chǎn)物托品酸的濃度和鹽酸丁芐唑啉的主要分解產(chǎn)物N-(2-氨乙基)-2-(4-1，1-二甲乙基-2，6-二甲苯基)-乙酰胺(NADDA)進行定量。用雙溶劑梯度，以調(diào)至pH5.5的磷酸緩沖液為溶劑1，pH5.5的磷酸緩沖液+乙腈(55∶45)為溶劑2。這樣產(chǎn)生的異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的保留時間分別約為12分鐘和21.5分鐘。用pH計測定pH值。
根據(jù)母體化合物初始量的百分比確定的分解產(chǎn)物NADDA和托品酸的含量見下表2和表3。
表2NADDA(％)保存月數(shù)組合物0 1 41(pH＝4.5)0 0＜0.142(pH＝5.5)0 ＜0.14 0.33(pH＝6.5)0 1.02.2
4(pH＝7.5) 0 6.6 13.1表3托品酸(％) 保存月數(shù)組合物 0 1 41(pH＝4.5) 0 0.6 1.82(pH＝5.5) 0 3.5 9.83(pH＝6.5) 0.2 26.1 59.74(pH＝7.5) 0.8 94.9 100結(jié)果顯示，隨著pH的提高，兩種分解產(chǎn)物的產(chǎn)量不斷提高。特別的是，在40℃、尤其是接近中性pH值時異丙托溴銨大量分解。
實施例2含pH4.5和Na2-EDTA的一種組合物的穩(wěn)定性制備含如下成分的一種組合物異丙托溴銨 1.2mg/ml鹽酸丁芐唑啉 1mg/ml85％甘油 2.7％(w/v)乙二胺四乙酸二鈉鹽 0.5mg/ml稀釋的鹽酸 q.s.ad pH4.5純水 ad 1ml將該組合物放入棕色玻璃瓶，密封保存于40℃/25％RH。
保存0、1.5、3、4.5、和6個月后，用實施方案1中提到的HPLC方法對異丙托溴銨的主要分解產(chǎn)物托品酸的濃度、和鹽酸丁芐唑啉的主要分解產(chǎn)物N-(2-氨乙基)-2-(4-1，1-二甲乙基-2，6-二甲苯基)-乙酰胺(NADDA)進行定量。
表4顯示了回收的母體化合物的量和分解產(chǎn)物對母體化合物初始量的百分比。
表440℃/25％RH保存、以月數(shù)表示的保存時間01.5 3 4.5 6異丙托溴銨 100％98.1％100.2％98.5％98.7％鹽酸丁芐唑啉100％1006％101.9％99.8％101.0％以％IB表示的托品n.d. 0.5 0.91.6％ 1.9％酸以％鹽酸丁芐唑啉n.d. n.d. n.d. ＜0.14％ ＜0.14％表示的NADDApH 4.6 4.7 4.64.6 4.5實施例3含pH4.5和/或一種絡(luò)合劑的組合物的穩(wěn)定性依照下面的方案制備pH4.5、含有一種絡(luò)合劑，或者pH4.5、含有兩種絡(luò)合劑的四種組合物表5組合物成分 濃度 1 2 3 4
異丙托溴銨 1.2mg/ml + + + +鹽酸丁芐唑啉 1mg/ml + + + +EDTA二鈉鹽 0.5mg/ml - + - +0.1M鹽酸 q.sad pH - - + +4.5純水 q.s. + + + +將這些組合物放于40℃，25％RH。分別于保存1、2、3、4和6個月后取出樣品，測定pH并用實施方案1的HPLC方法測定母體化合物和分解產(chǎn)物。
表明穩(wěn)定性的分解產(chǎn)物的含量見表6和7。分別以托品酸和NADDA占異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的百分比表示。
表6NADDA(％) 保存月數(shù)組合物0 1 23 41 nd nd 0.05 nd 0.082 nd nd 0.03 nd 0.063 nd nd 0.03 nd 0.044 nd nd 0.02 nd 0.04表7托品酸(％) 保存月數(shù)組合物01 23 410.00 0.001.60 1.771.9520.00 0.001.12 1.301.5630.00 0.000.73 0.700.90
40.00 0.00 0.59 0.80 0.98數(shù)據(jù)顯示，含pH4.5和/或EDTA二鈉鹽的組合物中表明穩(wěn)定性的分解產(chǎn)物形成較少。在40℃保存4個月后，組合物2、3和4所含的分解產(chǎn)物明顯地少。這表明那些含有pH調(diào)節(jié)劑使得pH輕微偏酸和/或含有絡(luò)合劑的組合物的穩(wěn)定性優(yōu)于組合物1，組合物1不含絡(luò)合劑或pH調(diào)節(jié)劑。
實施例4含有不同絡(luò)合劑或抗氧化劑的組合物的穩(wěn)定性測試了許多不同試劑在含有異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的組合物中的穩(wěn)定作用。
制備一種基本組合物，在加入其他試劑后每種活性成分和賦形劑的終濃度如下-0.6毫克/毫升異丙托溴銨-1.0毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉-27.3毫克/毫升85％的甘油-溶解于純水加入下列試劑之一-0.125毫克/毫升EDTA二鈉鹽-0.125毫克/毫升EDTA二鈉鈣鹽-0.125毫克/毫升EDTA二鉀鹽-0.125毫克/毫升EDTA三鈉鹽
-用抗壞血酸調(diào)節(jié)pH至4.5-用檸檬酸調(diào)節(jié)pH至4.5對于沒有用自身成分(即抗壞血酸和檸檬酸)調(diào)節(jié)pH的那些組合物，加入0.1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5。將它們保存于40℃/75％RH，保存4個月后對樣品進行分析。用實施例1提到的方法測定母體化合物和分解產(chǎn)物得含量，用pH計測定pH值。
結(jié)果以回收的異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉占其初始量的百分比表示。分解產(chǎn)物的含量則以它們占母體化合物初始量的百分比表示。
表8添加劑 鹽酸丁芐唑啉 異丙托溴銨 NADDA(％) 托品酸(％)(％)空白對照 98.37 96.11 0.103.63EDTA二鈉鹽 98.42 98.28 0.021.13EDTA二鈉鈣鹽 98.68 98.77 0.031.09EDTA二鉀鹽 98.26 98.24 0.041.28抗壞血酸 98.49 98.35 0.051.30檸檬酸 98.72 98.16 0.041.66表8的結(jié)果表明，向基本組合物中加入上述試劑明顯地抑制了異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉分解產(chǎn)物的形成?？瞻讓φ沼苫窘M合物組成，用0.1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至4.5。特別地，所加試劑大大降低了異丙托溴銨的降解。因此，含EDTA鹽、抗壞血酸或檸檬酸的組合物穩(wěn)定性提高。
實施例5
含其他血管收縮藥物與異丙托溴銨聯(lián)用的組合物的穩(wěn)定性依照下面的方案配制含有替代丁芐唑啉的、其他血管收縮藥物比如麻黃堿和oxymethazoline的組合物表9組合物 1 2 34異丙托溴銨，0.6mg/ml X X XX85％甘油，27.3mg/ml X X XXEDTA二鈉鹽，0.5mg/ml X X純水 X X XX用適量鹽酸調(diào)pH至4.5 X X XX鹽酸麻黃堿，10.0mg/mlX XOxymethazoline，0.5g/mlX X將配制的溶液裝于密封玻璃瓶內(nèi)，分別保存于40℃/75％RH和60℃/濕度。用HPLC測定樣品中母體化合物和降解產(chǎn)物的含量。用實施例1所述的HPLC方法測定異丙托溴銨、麻黃堿和雜質(zhì)。用Waters SymmetryC18柱和220nm紫外檢測通過反相HPLC測定oxymethazoline。該方法用磷酸緩沖液、三乙醇胺和乙腈的混合物作為流動相進行無梯度洗脫。
麻黃堿與oxymethazoline的含量分別以初始量的百分比顯示于表10。托品酸的量以占異丙托溴銨初始量的百分比顯示于表11。
表10
組合物60℃ 1個月60℃ 4個月 40℃ 4個月麻黃堿(％) 1 98.5 100.299.9oxymethazoline 2 100.7 98.2 100.4(％)這些穩(wěn)定性數(shù)據(jù)清楚地表明，含麻黃堿和oxymethazoline的組合物保存于加速條件下，表現(xiàn)穩(wěn)定。
表11托品酸(％) 組合物60℃ 1個月 60℃ 4個月 40℃ 4個月IB+麻黃堿 3 n.a. 15.155.57IB+麻黃堿+1 n.a. 11.310EDTA二鈉鹽IB+oxymethazoline 4 7.27n.a.2.49IB+oxymethazoline+2 4.64n.a.1.53EDTA二鈉鹽這些結(jié)果顯示，含EDTA二鈉鹽的組合物中，從異丙托溴銨到托品酸的降解作用被降低或者抑制，從而清楚地表明EDTA鹽對異丙托溴銨具有穩(wěn)定作用。
實施例6含有各種保濕劑的組合物下面的活性物質(zhì)和賦形劑用于制備各種組合物I異丙托溴銨 0.05-30毫克II鹽酸丁芐唑啉0.05-30毫克
III EDTA二鈉鹽0-10毫克IV保濕劑 0-50毫克V其它賦形劑 0-50毫克VI稀鹽酸/氫氧化鈉 適量(pH4.0-7.0)VII純水 加至1毫升第IV類賦形劑(保濕劑)可以單獨或聯(lián)合出現(xiàn)于組合物中。優(yōu)選的第IV類賦形劑是賦形劑或賦形劑結(jié)合，在組合物給藥時其能夠減輕鼻粘膜的刺激。任何化學(xué)或微生物品質(zhì)的賦形劑都適用于上述實施例。第IV類賦形劑的例子有、但不限于纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素。
糖葡萄糖、無水葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘油、乙酸甘油酯(1，2，3-丙三醇三乙酸酯)、葡聚糖70。
醇丙二醇、聚乙二醇400或聚乙二醇300、聚乙烯醇、octoxynol(乙氧化烷基酚)。
聚合物聚乙烯吡咯烷酮、carbomer、tyloxapol、poloxamer油
礦物油、植物油。
其它舒緩劑、膜調(diào)節(jié)劑、氨丁三醇。
配方中還可以含有本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知道的其他可用于制藥的賦形劑(第V類賦形劑)，比如滲透壓調(diào)節(jié)劑(如氯化鈉、甘油、山梨醇、丙二醇和聚乙二醇)、配方的器官感覺特性改善的物質(zhì)(如甜味劑、薄荷醇和香料)和防腐劑(比如苯扎氯銨、芐醇、parabens、汞鹽、苯酚)。第V類賦形劑可以單獨或聯(lián)合用于組合物中。
在各種配方中活性物質(zhì)和賦形劑最佳的量如下I 異丙托溴銨 0.3-1.2毫克II 鹽酸丁芐唑啉 1毫克III EDTA二鈉鹽 0.5毫克IV 保濕劑 27-27.5毫克85％的甘油V 稀鹽酸 適量(調(diào)pH至4.5)VI 純水 加至1毫升操作過程依照表12稱好異丙托溴銨、鹽酸丁芐唑啉、EDTA二鈉鹽和一或多種保濕劑，在磁力攪拌器上與大約480毫升蒸餾水混勻。逐滴地加入0.1M鹽酸至pH4.5，然后加蒸餾水至500毫升。用磁力攪拌器不斷攪拌直至固體物質(zhì)溶解，然后用0.45微米過濾器過濾。
下面的成分存在于所有組合物中，然后加入表12中的保濕劑得到各自不同的組合物異丙托溴銨(Ipratropium bromide)600毫克鹽酸丁芐唑啉 500毫克EDTA二鈉鹽 250毫克0.1M鹽酸 調(diào)pH至4.5蒸餾水 加至500毫升表12組合物氯化鈉(克) 山梨醇(克) 丙二醇(克) 85％甘油 羥丙基甲基(克)纖維素(克)C 4.3D27E9.5F12H 10I8 2.8J. 8 3.6L5.3 1.9 2.4實施例7含各種保濕劑的組合物的穩(wěn)定性試驗對含有兩種活性物質(zhì)(異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉)、EDTA二鈉鹽和各種保濕劑的多種組合物進行了長期的穩(wěn)定性試驗。
穩(wěn)定性試驗將組合物C-L裝入玻璃容器并密封，在25℃/60％RH/避光和40℃/25％RH/避光條件下保存。
在0、3、6和9個月的時間點取出樣品，定量分析異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉以及它們的主要分解產(chǎn)物的含量，見實施例1。
結(jié)果在9個月的儲存期中全部組合物C-L都澄清如水。
分別于25℃/60％RH或40℃/＜25％RH保存2個月后，兩種活性物質(zhì)異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的含量基本沒有改變。此外，在相同條件下保存更長時間，組合物C-H還是穩(wěn)定的。關(guān)于組合物I-L的數(shù)據(jù)丟失。保存過程中pH值基本上也是穩(wěn)定不變的(見表13-18)。
表13異丙托溴銨(Ipratropium bromide)(初始量的％)保存條件25℃/60％RH保存月數(shù)配方 0 0.5 1 2 5 9C100 100.4 99.6 100.2 100.4 99.5D100 100.4 100.0 100.3 100.5 98.5E100 99.9 100.1 100.2 100.6 100.0F100 100.4 100.0 100.6 100.4 99.7H100 100.8 101.6 101.2 102.0 101.7I100 100.3 100.5 100.0 - -J100 100.2 100.2 100.3 - -L100 100.0 100.5 100.0 - -
表14異丙托溴銨(Ipratropium bromide)(初始量的％)保存條件40℃/＜25％RH保存月數(shù)配方0 0.5 1 259C 100 100.2 99.3 99.6 99.1 97.4D 100 100.6 99.7 99.9 98.8 97.3E 100 100.0 99.7 99.8 98.6 97.0F 100 99.8 99.9 99.6 98.3 97.1H 100 101.3 101.0 100.5 98.0 98.1I 100 100.2 100.6 100.5 --J 100 100.1 103.9 100.0 --L 100 100.0 100.1 100.2 --表15鹽酸丁芐唑啉(Xylometazoline hydrochloride)(初始量的％)保存條件25℃/60％RH保存月數(shù)配方 0 0.51 2 5 9C100 100.5 99.9 100.7 101.6 100.0D100 100.1 100.0 100.3 101.3 99.1E100 100.1 100.3 100.5 101.7 99.7F100 100.5 100.4 100.9 101.7 100.3H100 99.8 100.7 100.3 102.6 100.8I100 100.9 101.7 100.6 - -J100 100.9 101.5 100.7 - -L100 100.5 101.7 100.2 - -
表16鹽酸丁芐唑啉(初始量的％)保存條件40℃/＜25％RH保存月數(shù)配方 00.51 2 5 9C100 100.4 99.9 100.8 101.4 100.0D100 100.1 100.1 100.5 101.4 100.1E100 99.9 100.2 100.7 101.4 100.0F100 100.5 100.4 100.7 101.7 100.3H100 100.3 100.6 100.0 99.5 99.7I100 101.2 102.1 101.5 - -J100 101.0 105.4 100.9 - -L100 100.7 101.8 101.3 - -表17pH保存條件25℃/60％RH保存月數(shù)配方 0 0.5 1 2 5 9C4.40 4.48 4.67 4.52 4.57 4.57D4.48 4.52 4.56 4.57 4.57 4.57E4.50 4.54 4.54 4.62 4.61 4.65F4.55 4.60 4.65 4.69 4.72 4.73H4.42 4.43 4.43 4.41 4.42 4.36I4.55 4.58 4.59 4.59 - -J4.54 4.59 4.59 4.60 - -L4.53 4.59 4.60 4.60 - -
表18pH保存條件40℃/＜25％RH保存月數(shù)配方 0 0.5 1 2 5 9C4.40 4.51 4.58 4.56 4.64 4.66D4.48 4.55 4.61 4.60 4.60 4.52E4.50 4.62 4.61 4.65 4.64 4.59F4.55 4.68 4.70 4.70 4.69 4.60H4.42 4.47 4.40 4.38 4.38 4.35I4.55 4.58 4.60 4.53 - -J4.54 4.57 4.59 4.53 - -L4.53 4.57 4.58 4.53 - -實施例8不同劑量異丙托溴銨(Ipratropium bromide)的臨床效力和安全性目的這是一個評價異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉聯(lián)用在治療普通感冒鼻癥狀中的效力和安全性的試驗，試驗雙盲、隨機、以探索的臨床劑量進行。以含有鹽酸丁芐唑啉作為唯一有效成分的Zymelin鼻噴霧劑治療為基準，比較效力和安全性。
試驗設(shè)計有四種處理方式的雙盲的、受控制的、隨機的、平行的二期臨床試驗。對照組接受鹽酸丁芐唑啉。治療組接受與對照組相同劑量的鹽酸丁芐唑啉和附加三種劑量之一的異丙托溴銨。每種治療持續(xù)時間至少為2×24小時，此后如果需要可以再額外地繼續(xù)治療2×24小時。在試驗治療開始后第8、9或10天回訪2次。
受試對象在各試驗處理組之間均勻分布。受試對象依照篩選時的鼻漏得分值分為兩個層次其一得分為2(中等的)，另一得分為3(嚴重的)治療A1.2毫克/毫升異丙托溴銨+1毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉。
B0.6毫克/毫升異丙托溴銨+1毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉。
C0.3毫克/毫升異丙托溴銨+1毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉。
D1毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉。
計入標準最重要的計入標準涉及1、年齡介于18-65歲2、不超過48小時的普通感冒癥狀史3、按4分制對最近24小時內(nèi)鼻漏癥狀進行篩選時，得分至少為中等(2)4、按4分制對最近24小時內(nèi)鼻塞癥狀進行篩選時，得分至少為輕度(1)
排除標準所有排除標準都要回答“否”才能計入。
1、已知對異丙托溴銨或鹽酸丁芐唑啉過敏2、開始試驗前1個月內(nèi)參與了其他藥物試驗3、嚴重的心血管、腎臟、肝臟、內(nèi)分泌、代謝、神經(jīng)、肺部、精神病學(xué)的或其他系統(tǒng)疾病4、由季節(jié)性過敏原導(dǎo)致的常年性或者過敏性鼻炎5、鼻息肉或者其他嚴重的鼻異常6、青光眼7、前列腺增生8、常發(fā)與上呼吸道感染如鼻竇炎或支氣管炎相關(guān)的并發(fā)癥9、懷孕或哺乳10、得過藥物性鼻炎11、簽署知情同意書前1周內(nèi)使用過抗鼻塞或抗鼻液分泌藥物12、簽署知情同意書前1個月內(nèi)使用過單胺氧化酶抑制劑(MAOI)13、患有需要醫(yī)院醫(yī)治的鼻炎的病人14、治療期間參加體育活動試驗產(chǎn)品用一種無防腐劑的鼻腔多重劑量裝置遞送含有異丙托溴銨和鹽酸丁芐唑啉的組合物。該裝置有一個玻璃瓶(19毫升)、一個標稱體積130微升的無孔泵和一個致動器組成。玻璃瓶、泵和致動器以及10毫升灌注體積的這種組合每吹一次遞送130微升±10％，每個裝置遞送約70個劑量。
鹽酸丁芐唑啉和三種不同濃度異丙托溴銨聯(lián)用的配方和對照藥物(只有鹽酸丁芐唑啉)的配方如下配方 A B C D鹽酸丁芐唑啉 1.01.01.0 1.0(毫克/毫升)異丙托溴銨 1.20.60.30(毫克/毫升)EDTA二內(nèi)鹽、甘油和鹽酸/ 濃度見實施 *氫氧化鈉調(diào)pH至4.5 方案2*配方D是Zymelin，其pH值為5.5，不合甘油。
評估第1天普通感冒癥狀符合試驗條件的受試對象必須在最近24小時內(nèi)鼻漏得分不小于2且鼻塞得分不小于1。用4分制評定受試對象對如下普通感冒癥狀(鼻漏、鼻塞、咳嗽、咽喉痛、頭痛)的主觀感覺得分。按下述方式對得分進行分級得分0無癥狀(沒有明顯的跡象/癥狀)得分1輕微癥狀(有明顯的跡象/癥狀、但極微的感覺、容易忍受)得分2中等癥狀(能明確感覺到的跡象/癥狀、令人心煩但能忍受)得分3嚴重癥狀(跡象/癥狀難以忍受；影響到日常生活和/或睡眠)有效性第一終點在開始測試處理后第1個24小時期間以該時期使用紙巾數(shù)量來測量的鼻液分泌變化。有效性第二終點1)在開始測試處理后第2個24小時期間以該時期使用紙巾數(shù)量來測量的鼻液分泌變化，2)在處理期間記錄的鼻液分泌的每天主觀評價和3)在處理期間記錄的鼻塞的每天主觀評價。安全性終點為心率、血壓和警覺。從篩選到“試驗出診結(jié)束”都要記錄不良反應(yīng)。每個安全性終點的評估以第1次出診時第一個劑量之前、第一個劑量30分鐘和60分鐘之后為基線，并且在第2次出診時要重復(fù)記錄基線。
給藥指示受試對象自己使用試驗藥物，每天3次，間隔6小時；上午08.004±3小時一次，下午14.00±3小時一次，晚上20.00±3小時一次，第一個用藥后至少繼續(xù)2×24小時。此外，受試對象被告知如果需要的話他們可以繼續(xù)治療2×24小時。
記錄使用的紙巾從第一個用藥后即刻開始記錄使用的紙巾。試驗治療的精確開始時間記錄在CRF和受試對象的日記中。
認真指導(dǎo)受試對象每次只用一張紙巾擤鼻子。一張紙巾應(yīng)該用于兩個鼻孔。分別于第1和第2個24小時期間指導(dǎo)受試對象紙巾的用法。
安全性終點的評估包括在使用第一個劑量后30分鐘和60分鐘測量心率、血壓和警覺。
自我評估受試對象被指示在家里記下在接受試驗治療期間即2-4天內(nèi)感覺到的鼻液分泌和鼻塞得分。這些癥狀得分以回顧性形式進行，也就是說至少在開始的2天是記錄于第一次用藥的同一時間點、下一次用藥前的時間點，從而評價每個2×24小時內(nèi)的整體癥狀嚴重性。還要記錄瞬時得分，也即緊接于每個劑量之前和每個劑量之后3小時，從而評價每個劑量間隔之間的癥狀嚴重性。用4分制評價癥狀，并記錄在日記中。
第2-3天給藥受試對象按研究人員的指示自己使用試驗治療TID。對所有受試對象服藥包括在第一個2×24小時治療期間每天每個鼻孔3個劑量，分別在上午、下午和晚上隔6小時使用。這個階段之后，允許受試對象在必要時再繼續(xù)治療2×24小時。
記錄使用的紙巾所有在第1和第2個24小時期間沒有用掉的紙巾分開存放于第2次就診時上交，并在第2次就診時記錄于CRF。
自我評估受試對象被指示在家里記下在接受試驗治療期間感覺到的鼻液分泌和鼻塞得分。這些癥狀得分以回顧性形式進行，也就是說至少在每次開始的2天是記錄于使用第一個劑量的同一時間點和使用下一個劑量前的時間點；還要記錄瞬時得分，也即緊接于每個劑量之前和每個劑量之后3小時，從而評價每個劑量間隔之間的癥狀嚴重性。用4分制評價癥狀，并記錄在日記中。
不良反應(yīng)任何不良反應(yīng)都要記在日記中。
第4-5天給藥如果需要的話(還有癥狀)受試對象自己使用試驗治療TID直到第5天的第4個24小時階段。從而在完成4×24小時試驗藥物治療時期后終止試驗治療。
自我評估如果在第4和第5天接受治療，受試對象在家里記下感覺到的鼻液分泌和鼻塞得分。這些記錄在使用第一個劑量的同一時間點和使用下一個劑量前的時間點作為回顧性癥狀得分記錄下來；以及作為瞬時得分即緊接于每個劑量之前和每個劑量之后3小時紀錄下來，從而評價每個劑量間隔之間的癥狀嚴重性。用4分制評價癥狀，并記錄在日記中。
第2次就診/第8-10天受試對象向門診部報告并帶回剩下的試驗藥物、沒有用掉的紙巾和完成了的日記。伴隨的藥物治療和不良反應(yīng)頁已經(jīng)填完。進行鼻檢查和體檢包括生命征和安全性(心率、血壓和警覺)。研究人員填寫藥物責(zé)任表。
結(jié)果第1和2天的鼻液分泌見表19、鼻漏和鼻塞的主觀評價見表20。
表19在第1和2天處理組的擤鼻子次數(shù)(PP)處理 N 均值最小值 最大值 P值1 Ipra 0.0(D)47 386150-Ipra 0.3(C)42 35 10 90 0.89Ipra 0.6(B)47 262134 0.03Ipra 0.0(D)44 284 90 0.142 Ipra 1.2(A)47 242 96-
Ipra 0.3(C) 42 20 0 64 0.60Ipra 0.6(B) 47 17 2 81 0.23Ipra 1.2(A) 44 20 3 84 0.57N＝病人數(shù)第一終點，即最初的24小時時期平均擤鼻子次數(shù)，Ipra 0.0、0.3、0.6和1.2組分別為38、35、26和28。Ipra 0.6組的結(jié)果有顯著性(p＝0.03)。第二終點在第2個24小時時期平均擤鼻子次數(shù)在各處理組之間沒有差異，與第1天比大約降低了1/3。
表20鼻漏和鼻塞的平均主觀得分(ITT)第天處理 N 鼻漏(均值) 鼻塞(均值)1 Ipra 0.0(D)471.71.3Ipra 0.3(C)441.61.4Ipra 0.6(B)471.51.6Ipra 1.2(A)441.41.42 Ipra 0.0(D)471.10.9Ipra 0.3(C)441.21.1Ipra 0.6(B)470.91.1Ipra 1.2(A)440.90.91+2 Ipra 0.0(D)472.92.3Ipra 0.3(C)442.92.6Ipra 0.6(B)472.42.8Ipra 1.2(A)442.42.4N＝病人數(shù)第1+2天的鼻漏主觀平均得分總數(shù)對pra 0.6和1.2組為2.4，相比之下Ipra 0.0組為2.9(p＝0.07)。第1+2天的鼻塞主觀得分平均總數(shù)在2.3和2.8之間變化；最低值見于Ipra 0.0組。兩種癥狀的得分(0-3)還依據(jù)病人分布(5％)。看來通過往丁芐唑啉中加入異丙基阿托品降低了鼻漏。
不良反應(yīng)超過1％，即有2或更多病人發(fā)生的不良反應(yīng)顯示于表21。
表21發(fā)生率＞1％的不良反應(yīng)
N＝病人數(shù)；n＝發(fā)生事件的病人數(shù)；％＝全部病人中發(fā)生事件的病人數(shù)；E＝不良反應(yīng)數(shù)從表21可以看出，接受含大量異丙托溴銨的配方(配方A)或只含鹽酸丁芐唑啉的配方(配方D)的病人經(jīng)受了鼻刺激和鼻灼熱。需要指出的是配方D不含能減低鼻刺激的保濕劑。
實施例9研究含不同量鹽酸丁芐唑啉的組合物的臨床效力和安全性的試驗?zāi)Ｐ驮O(shè)計一個雙盲隨機試驗評價兩種異丙基阿托品+丁芐唑啉組合、即0.6毫克/毫升異丙托溴銨+0.5毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉(低)和0.6毫克/毫升異丙托溴銨+1.0毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉(高)用于普通感冒鼻癥狀的效力和安全性，將它們與只含一種活性物質(zhì)的配方(含0.6毫克/毫升異丙托溴銨的配方和一個含1.0毫克/毫升鹽酸丁芐唑啉的配方(Zymelin)相比較以及與種安慰劑(依照實施方案2配制，但不加治療活性物質(zhì))相比較。
試驗設(shè)計上述是兩種固定劑量異丙基阿托品+丁芐唑啉組合、Zymelin和安慰劑的雙盲、隨機、平行試驗。試驗治療每天24小時內(nèi)進行3次直到鼻漏和鼻塞消失，但不超過7天。受試對象要填寫日記9、10或11天。受試對象要在日記中記錄他們在治療期間對鼻漏、鼻塞和一般印象的主觀評價，以及記錄從隨機分組到試驗結(jié)束過程中任何不良反應(yīng)。受試對象均勻分布于5個處理組。
試驗人群有普通感冒癥狀但其他方面健康的大于或等于18歲的男性或女性。
評估有效性第一終點為·第1個24小時階段后基于總體得分的4分制主觀鼻漏得分。
·第1個24小時階段后基于總體得分的4分制主觀鼻塞得分。
有效性第二終點為·治療期間每個24小時階段后基于總體得分的主觀鼻漏得分。
·治療期間每個24小時階段后基于總體得分的主觀鼻塞得分。
·通過治療期間每個24小時階段內(nèi)所用掉紙巾數(shù)量測定的鼻漏。
·治療期間每個24小時階段后基于總體得分的鼻漏和鼻塞復(fù)合得分。
·第1個24小時階段后和試驗結(jié)束時基于5分制的一般印象得分。
安全性終點為從受試對象簽署知情同意書直到試驗結(jié)束以及如果需要的話接下來的階段記錄的不良反應(yīng)。
試驗治療試驗治療以水溶液形式用鼻噴霧瓶遞送。5個治療組接受如下表所示的兩種異丙基阿托品(0.6毫克/毫升)+丁芐唑啉(0.5毫克/毫升(“低”)或1.0毫克/毫升(“高”))組合、異丙基阿托品、Zymelin或安慰劑之一。劑量為每天3次、每次每個鼻孔噴一次直到鼻漏和鼻塞消失，但不超過7天。除Zymelin外所有配方含EDTA二鈉鹽、甘油，并用鹽酸/氫氧化鈉調(diào)pH至4.5。Zymelin含EDTA鈉、磷酸二鈉、磷酸二氫鈉和氯化鈉。配方的濃度和劑量列出如下。
試驗藥物“高”“低”異丙托溴銨Zymelin安慰劑異丙托溴銨 0.6 0.6 0.6 0.00.0克/毫升丁芐唑啉 1.0 0.5 0.0 1.00.0毫克/毫升異丙基阿托品 7878 78 0 0微克/噴霧丁芐唑啉 130 65 0 1300微克/噴霧計入標準和排除標準如實施例8。
第1次就診/第1天/隨機分組之后試驗藥物對象依照隨機分組收到一個鼻噴霧瓶、一個日記本和標著“第1天”到“第7天”的1×150、1×100、3×50和2×30紙巾。受試對象在監(jiān)督下接受第1個試驗藥物劑量，并在CRF和日記中記下精確的時間。
使用第1個試驗劑量后一有需要就開始使用紙巾。受試對象被告知不要擦鼻子。他們應(yīng)該每次只用一張紙巾擤鼻子且每張紙巾應(yīng)該用于兩個鼻孔。每個24小時階段沒有用掉的紙巾應(yīng)該分開存放并在第2次就診時上交。
自我評估受試對象在整體試驗過程中記錄鼻漏和鼻塞得分。這些必須在緊接于每個劑量之前和3小時后記錄。每個24小時階段后記錄總體得分。第1個24小時之后和試驗結(jié)束時記錄試驗藥物的一般印象。
不良反應(yīng)受試對象在日記中記錄從簽署知情同意書開始直到試驗結(jié)束過程中一切不良反應(yīng)。
第2-7天必須接受24小時試驗治療并直到鼻漏和鼻塞都消失，但不超過7天。
每個24小時階段都要記錄服藥時間和對鼻漏與鼻塞的評估。
第8天受試對象必須繼續(xù)記錄任何伴隨的藥物治療和不良反應(yīng)。
試驗過程中指示受試對象自己實施試驗治療，每天3次，間隔6小時；上午08.00±3小時一次，下午14.00±3小時一次，晚上20.00±3小時一次。整個試驗治療過程中緊接于每個劑量之前和3小時后必須記錄對鼻漏和鼻塞的主觀評價。此外，每個24小時階段之后必須記錄對鼻漏和鼻塞的總體評分。當鼻漏和鼻塞癥狀都消失時停止使用試驗藥物。鼻漏和鼻塞癥狀消失的精確時間主觀地確定。
第1個24小時之后和試驗結(jié)束時必須記錄試驗治療的5分制一般印象(1＝差，2＝一般，3＝好，4＝很好，5＝極好)。
使用說明試驗治療按每個鼻孔噴霧一次，每天噴三次使用不良反應(yīng)(AE)AE指發(fā)生于使用了藥物產(chǎn)品的臨床試驗對象的任何不良的醫(yī)學(xué)狀況，它與藥物并不一定有必然聯(lián)系。這包括在起點時沒有的狀況，或者起點時就有但惡化了的狀況。
下述事件如果在篩選時有記錄則不應(yīng)該記錄為AE預(yù)先計劃的過程，除非該計劃過程的狀況自從起始點之后惡化。
作為篩選過程結(jié)果的已存在的狀況。
普通感冒癥狀的改變(即鼻漏、鼻塞、喉嚨疼、咳嗽和頭疼的惡化)。
嚴重性評估輕微暫時癥狀，不影響受試對象的日?；顒又械让黠@癥狀，對受試對象的日?；顒佑兄械扔绊憞乐貙κ茉噷ο蟮娜粘；顒佑袕娏业?、難以接受的影響有效性分析兩個第一終點是在第1個24小時階段的鼻漏和鼻塞。
對在試驗期間作為使用紙巾數(shù)量記錄的鼻漏進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，然后用一個線性模型分析，該模型的參數(shù)包括治療方案、國家和篩選時的鼻漏得分。其他有效性第二終點為每天記錄的鼻塞(接下來的試驗階段)和鼻漏(接下來的試驗階段)的4分制主觀評價，以及這兩種癥狀的復(fù)合得分。對這些變量計算AUC(第1-7天)、對數(shù)轉(zhuǎn)換、然后用一個線性模型分析，該模型的參數(shù)包括治療方案、國家和篩選時各自的得分。用相似于分析兩個第一終點的方法分析一般印象的5分制得分。
權(quán)利要求
1.一種水溶液形式的組合物，含有a)異丙基阿托品或其鹽；和b)丁芐唑啉或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其pH為大約pH3-7，優(yōu)選地大約為pH4-7，更優(yōu)選地大約為pH4-6.5，甚至更優(yōu)選地大約為pH4-6，更優(yōu)選地大約為pH4.2-5.8，最優(yōu)選地大約為pH4.5-5.5。
3.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，還含有至少一種或多種絡(luò)合劑。
4.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，還含有至少一種或多種抗氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中一種或多種絡(luò)合劑選自由下列物質(zhì)組成的組乙二胺四乙酸、五醋三胺、氨三乙酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、酒石酸、蘋果酸、corticacid、檸檬酸及它們的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5任一項所述的組合物，其中一種或多種絡(luò)合劑選自由下列物質(zhì)組成的組乙二胺四乙酸、其鹽及其金屬絡(luò)合物；五醋三胺、其鹽及其金屬絡(luò)合物；氨三乙酸及其鹽；和檸檬酸及其鹽。
7.據(jù)權(quán)利要求2-6任一項所述的組合物，其中pH用選自無機堿、無機酸、有機堿或有機酸的pH調(diào)節(jié)劑進行調(diào)節(jié)。
8.據(jù)權(quán)利要求2-7任一項所述的組合物，其中的pH是用選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸和氫氟酸的無機酸進行調(diào)節(jié)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中的pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸。
10.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中的異丙基阿托品或其鹽選自由下列物質(zhì)組成的組異丙托溴銨、氯化異丙基阿托品、碘化異丙基阿托品、氟化異丙基阿托品和異丙基阿托品的氫氧化物。
11.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中的異丙基阿托品或其鹽是異丙托溴銨。
12.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中的丁芐唑啉或其鹽是丁芐唑啉的酸加成鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中的丁芐唑啉的酸加成鹽選自由下列物質(zhì)組成的組鹽酸丁芐唑啉、丁芐唑啉氫溴酸鹽、丁芐唑啉氫碘酸鹽、丁芐唑啉氫氟酸鹽、丁芐唑啉硫酸鹽、丁芐唑啉硝酸鹽、丁芐唑啉甲酸鹽、丁芐唑啉乙酸鹽、丁芐唑啉檸檬酸鹽、丁芐唑啉酒石酸鹽和丁芐唑啉延胡索酸鹽。
14.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其中的丁芐唑啉或其鹽為鹽酸丁芐唑啉。
15.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其滲透壓范圍約為100-500mOsm/kg，優(yōu)選范圍約為200-400mOsm/kg，優(yōu)選范圍約為220-350mOsm/kg，最優(yōu)選范圍約為230-320mOsm/kg。
16.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，還含有至少一種具有滲透壓調(diào)節(jié)能力的賦形劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中至少一種具有滲透壓調(diào)節(jié)能力的賦形劑選自由下列物質(zhì)組成的組氯化鈉或者已知的氯化鈉等價物比如葡萄糖，各種有機酸及其無機鹽如硼酸、檸檬酸、酒石酸和磷酸。
18.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，還含有至少一種保濕劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的組合物，其中保濕劑選自由下列物質(zhì)組成的組山梨醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、乙酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和poloxamer。
20.根據(jù)前述任一項權(quán)利要求所述的組合物，其為粘膜給藥尤其是鼻粘膜給藥而配制。
21.異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的聯(lián)合在制備藥物中的用途，其中的藥物是為了粘膜遞送有效劑量的異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽而配制的，用于治療與人的普通感冒相關(guān)的癥狀和與鼻炎相關(guān)的癥狀。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中的癥狀選自鼻塞、打噴嚏或過度分泌(鼻漏)。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽組成的藥物是為了粘膜給藥尤其是鼻粘膜給藥而配制的。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23任一項所述的用途，其中藥物是為了遞送體積約為10-500微升、優(yōu)選地約為10-200微升、更優(yōu)選地約為50-150微升、最優(yōu)選地約為約為130-140微升的劑量而配制的。
25.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項所述的用途，其中藥物含有的異丙基阿托品或其鹽的量相當于約5-800微克，優(yōu)選約25-220微克的異丙托溴銨；和藥物含有的丁芐唑啉或其鹽的量相當于約5-700微克的鹽酸丁芐唑啉，優(yōu)選地約10-350微克，更優(yōu)選地約20-200微克的鹽酸丁芐唑啉。
26.根據(jù)權(quán)利要求21-25任一項所述的用途，其中藥物含有的異丙基阿托品或其鹽的日劑量相當于約50-1500微克的異丙托溴銨，優(yōu)選地約75-1100微克，更優(yōu)選地約75-900微克，更優(yōu)選地約100-650微克，最優(yōu)選地約150-500微克的異丙托溴銨；和藥物含有的丁芐唑啉或其鹽的日劑量相當于約40-1300微克的鹽酸丁芐唑啉，優(yōu)選地約80-1100微克、更優(yōu)選地約100-1000微克、最優(yōu)選地約120-800微克的鹽酸丁芐唑啉。
27.根據(jù)權(quán)利要求21-26任一項所述的用途，其中的藥物經(jīng)一個或兩個鼻孔給藥。
28.根據(jù)權(quán)利要求21-27任一項所述的用途，其中藥物每天給藥1-4次。
29.根據(jù)權(quán)利要求21-28任一項所述的用途，其中的藥物含有如權(quán)利要求1-20任一項所限定的組合物。
30.一種治療普通感冒相關(guān)癥狀或鼻炎相關(guān)癥狀的方法，通過給人以治療有效劑量的水溶液形式的異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽進行治療。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中癥狀選自下列組鼻塞、打噴嚏和過度分泌(鼻漏)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中的給藥部位為粘膜，優(yōu)選為鼻粘膜。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中給藥遞送的一個劑量單位的體積約為10-500微升、比如10-200微升，優(yōu)選地約為50-150微升，最優(yōu)選地約為130-140微升。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中給藥遞送的異丙基阿托品或其鹽的量相當于約5-800微克的異丙托溴銨，優(yōu)選地約25-220微克的異丙托溴銨；和其中給藥遞送的丁芐唑啉或其鹽的量相當于約5-700微克的鹽酸丁芐唑啉，優(yōu)選地約10-350微克，更優(yōu)選地約20-200微克的鹽酸丁芐唑啉。
35.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中給藥遞送的異丙基阿托品或其鹽的日劑量約相當于50-1500微克的異丙托溴銨、優(yōu)選地約75-1100微克，更優(yōu)選地約75-900微克，更優(yōu)選地約100-650微克，最優(yōu)選地約150-500微克的異丙托溴銨；和其中給藥遞送的丁芐唑啉或其鹽的日劑量相當于約40-1300微克的鹽酸丁芐唑啉，優(yōu)選地約80-1100微克，更優(yōu)選地約100-1000微克，最優(yōu)選地約為120-800微克的鹽酸丁芐唑啉。
36.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中異丙基阿托品或其鹽的給藥與丁芐唑啉或其鹽的給藥是同時進行的。
37.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中經(jīng)一個或兩個鼻孔給藥。
38.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中每天給藥一至四次。
39.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中給藥遞送了如權(quán)利要求1-20任一項所定義的組合物。
40.一種穩(wěn)定異丙基阿托品或其鹽和丁芐唑啉或其鹽的水溶液的方法，包括利用至少一種選自以下物質(zhì)組的試劑pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、自由基清除劑和絡(luò)合劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，還包括調(diào)節(jié)pH的步驟，使得水溶液的pH值至多為pH6.5，優(yōu)選地至多為pH6.0，甚至更優(yōu)選地至多為pH5.5，仍然是更優(yōu)選地至多為pH5.0。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中的絡(luò)合劑選自以下物質(zhì)組乙二胺四乙酸、其鹽及其金屬絡(luò)合物；五醋三胺、其鹽及其金屬絡(luò)合物；氨三乙酸及其鹽；和檸檬酸及其鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中的pH調(diào)節(jié)劑選自無機堿、無機酸、有機堿和有機酸。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中抗氧化劑選自水溶性維生素類物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明公開了幾種新的穩(wěn)定組合物，其含有局部血管收縮藥物和局部抗膽堿能藥物。優(yōu)選的，組合物包含異丙基阿托品或其鹽以及鹽酸丁芐唑啉或其鹽。對患普通感冒的病人通過鼻粘膜局部使用這類組合物時，病人的鼻漏癥狀可大大減輕。
文檔編號A61K31/415GK1555263SQ02818287
公開日2004年12月15日 申請日期2002年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月18日
發(fā)明者漢尼·安內(nèi)特·莫斯卡德, 卡琳·洛溫斯坦·可瑞思丁森, 漢尼 安內(nèi)特 莫斯卡德, 洛溫斯坦 可瑞思丁森 申請人:丹麥奈科明有限公司