專利名稱：抗腫瘤組合物和治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于癌癥治療的新的磺酰脲化合物，本發(fā)明還進(jìn)一步描述了這種化合物的制備方法和應(yīng)用這種磺酰脲的制劑。
近年來，在發(fā)展化學(xué)藥劑和治療方案以戰(zhàn)勝腫瘤疾病方面取得了基本性的進(jìn)展。然而雖然有這些進(jìn)展，癌癥卻仍然繼續(xù)迫使患者遭受不能忍受的巨大痛苦和苦難。對(duì)治療腫瘤和白血病的新的和更好的方法的需要繼續(xù)要求人們?nèi)ヅ?chuàng)造新的化合物，尤其是在不能做手術(shù)的或轉(zhuǎn)移性的固形瘤，諸如各種形式的肺癌。每年在美國診斷的一百萬新的癌癥病例中，有90%以上是非造血性腫瘤，其中五年存活率的改進(jìn)再好也是相當(dāng)有限的，參見B.E.Herderson等人在Science254∶1131-1137(1991年)發(fā)表的論文。
近來大量涌現(xiàn)的涉及腫瘤基本生物過程的知識(shí)已經(jīng)使人們對(duì)腫瘤的異質(zhì)性有了更深入的了解。繼續(xù)進(jìn)行的研究工作使人們認(rèn)識(shí)到各別的腫瘤可以包含有許多在重要特性諸如染色體組型、形態(tài)學(xué)、免疫原、生長速度、轉(zhuǎn)移能力以及對(duì)抗腫瘤藥劑的響應(yīng)等方面都不相同的腫瘤細(xì)胞亞種群。
由于在腫瘤細(xì)胞亞種群中的這種極端的異質(zhì)性，要求新的化療藥劑應(yīng)具有廣譜活性和大的治療指數(shù)。此外，這類藥劑還必需是化學(xué)穩(wěn)定的，以便和別的藥劑相兼容。還有一點(diǎn)也是重要的，即任何化療方案對(duì)患者應(yīng)盡可能方便和沒有痛苦。
本發(fā)明報(bào)道一種用于治療固形瘤的磺酰脲化合物。這種化合物不僅是口服有效的，當(dāng)然這導(dǎo)致患者較小的創(chuàng)傷，而且相對(duì)來說是無毒的。這種化合物也具有優(yōu)良的治療指數(shù)和有限的副作用。這種化合物及其制劑是新的。
在本專業(yè)，有許多種磺酰脲是已知的。其中有一些化合物已知具有降血糖活性，并已在醫(yī)療上用作這方面的藥劑。此外，磺酰脲化合物也被告知具有除草和抗真菌活性。具有這一結(jié)構(gòu)形式的化合物的一般綜述可參看Kurzer 在Chemical Reviews 50∶1(1952年)發(fā)表的論文。某些二芳基磺酰脲已有報(bào)道是活性的抗腫瘤藥劑，可參看Harper等人的美國專利4，845，128(1989年)和歐州專利公開0222475(1987年5月20日發(fā)布)。
用廣譜抗腫瘤藥劑Sulofenur，即N-(1，2-二氫化茚-5-磺?；?-N′-(4-氯苯基)脲進(jìn)行的試驗(yàn)已經(jīng)表明了導(dǎo)致幾種主要代謝物和許多種次要代謝產(chǎn)物的不同代謝過程。已經(jīng)在小鼠、大鼠、狗和猴子身上完成了初步臨床試驗(yàn)前的藥物動(dòng)力學(xué)和性質(zhì)研究。這些研究顯示Sulofenur在所有動(dòng)物體內(nèi)都有良好的吸收和廣泛的代謝。有意義的代謝分解產(chǎn)物如下N-(1-羥基-1，2-二氫茚-5-磺?；?-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(1-酮基-1，2-二氫茚-5-磺?；?-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(3-羥基-1，2-二氫茚-5-磺酰基)-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(3-酮基-1，2-二氫茚-5-磺?；?-N′-(4-氯苯基)脲;
N-(1，2-二羥基-1，2-二氫茚-5-磺?；?-N′-(4-氯苯基)脲;
二羥基-2，3-二氫茚基代謝產(chǎn)物;
對(duì)-氯苯胺;
2-氨基-5-氯苯基硫酸酯;
對(duì)氯苯胺羰酸參看W.J.Ehlhardt，在Drug Metabolism and Disposition，19∶370-375(1991年)發(fā)表的論文。
在動(dòng)物試驗(yàn)中Sulofenur主要的尿代謝產(chǎn)物被鑒定為單羥基和單酮基的2，3-二氫茚代謝產(chǎn)物。在接受Ⅰ期臨床研究的病人中，1-羥基-和1-酮基-1，2-二氫茚-磺酰胺基脲也被發(fā)現(xiàn)是主要代謝產(chǎn)物。參見P.H.Dhahir等在Proceedings of the 36th Asms Couference on Mass Spectroscopy and Allied Topics第972-973頁(1988年)的文章以及W.J.Ehlhardt在Supra372頁上的文章。
本發(fā)明提供具有下式Ⅰ的化合物
以及它的藥學(xué)上可接受的鹽類。這些化合物在治療哺乳動(dòng)物敏感腫瘤中是特別優(yōu)選的，并且比別的磺酰胺基脲化合物具有更小的副作用。
式Ⅰ化合物一般被稱為N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺，另外，這化合物也可被稱為N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲或1-(3，4-二氯苯基)-3-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠脲。
本發(fā)明還進(jìn)一步包括式Ⅰ化合物的合成方法。式Ⅰ化合物可通過許多文獻(xiàn)中已知方法的變體來制備。這些方法已由Kurzer在Chmical Reviews 50∶1(1952年)上發(fā)表的文章，特別是第4-19頁作了一般性的總結(jié)，也可參看R.W.Harper等于1988年11月17日發(fā)布的歐州專利公開。
制備式Ⅰ化合物的一種優(yōu)選方法是把式Ⅱ的磺酰基異氰酸酯
與下式Ⅲ的3，4-二氯苯胺
進(jìn)行反應(yīng)。
化合物Ⅱ與Ⅲ之間的反應(yīng)通常是用等摩爾量的兩種反應(yīng)物來完成的，雖然其它比例也可以使用。反應(yīng)最好是在一種非質(zhì)子惰性溶劑(諸如苯、甲苯、乙腈、二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷等，優(yōu)選丙酮)中進(jìn)行。
反應(yīng)可以在大約0℃至100℃溫度條件下進(jìn)行。在優(yōu)選的大約20℃至大約30℃的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)產(chǎn)生放熱現(xiàn)象并通常在一小時(shí)內(nèi)完成。得到的產(chǎn)物可通過中和、然后接著過濾而回收，如果需要，還可用本專業(yè)熟練技術(shù)人員熟知的一些方法，諸如層析或重結(jié)晶來提純。
在另一優(yōu)選方法中，將式Ⅳ的磺酰胺
與式Ⅴ的異氰酸酯
進(jìn)行反應(yīng)，得到式Ⅰ的化合物。此反應(yīng)一般是在一種可與水混溶的惰性溶劑(諸如四氫呋喃或丙酮)中，在一種酸清除劑(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲氧化鈉、氫化鈉等)存在下進(jìn)行。雖然也可用其它比例，一般用等摩爾量或稍為過量的式Ⅴ化合物。
反應(yīng)可以在大約0℃至大約100℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，雖然優(yōu)選溫度范圍是約20℃至大約30℃。在這優(yōu)選的溫度下反應(yīng)通常在大約3小時(shí)內(nèi)完成。
另外一種制備式Ⅰ化合物的方法包括把式Ⅳ的磺酰胺與一種鹵代甲酸烷基酯反應(yīng)，制得式Ⅵ的氨基甲酸酯，它再和式Ⅲ的取代苯胺反應(yīng)，提供式Ⅰ產(chǎn)物
式中X是溴或氯，R3是C1-C3烷基，把Ⅳ轉(zhuǎn)化成Ⅵ的反應(yīng)通常是在一種惰性溶劑(諸如丙酮或甲乙酮)中，在一種酸清除劑(諸如堿金屬碳酸鹽例如碳酸鉀)存在下完成的。一般是加入一摩爾過量的鹵代甲酸酯，雖然也可用其它比例。此反應(yīng)一般是在大約30℃至大約100℃的溫度下反應(yīng)1-6小時(shí)而完成，并提供所希望的式Ⅵ中間體。然后在一種惰性高沸點(diǎn)溶劑(諸如二噁烷，甲苯或二甘醇二甲醚中，在大約50℃至混合物的回流溫度下，把式Ⅵ的中間體和式Ⅲ的取代苯胺在一起加熱而制得所需要的產(chǎn)物Ⅰ。
制備本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)和中間體可從市場買到或可容易地通過上面敘述過的方法或別的文獻(xiàn)中已知的方法制得。
本發(fā)明包括式Ⅰ化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可以與堿性物質(zhì)(諸如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽，它們包括，但不限制于氫氧化鈉，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣，氫氧化鋰等)發(fā)生反應(yīng)，形成藥學(xué)上可接受的鹽，諸如相應(yīng)的鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽或鈣鹽。也可采用無毒的有機(jī)堿類，包括一級(jí)、二級(jí)、和三級(jí)烷基胺，諸如甲胺，三乙胺等。
以下實(shí)例中所用的術(shù)語和縮寫，除非另外指明，都具有它們通常的意義。例如“℃”指攝氏溫度;“N”指當(dāng)量或當(dāng)量濃度;“mmolc”指毫克分子;“g”指克;“ml”指毫升;、M”指摩爾或摩爾濃度;“NMR”指核磁共振等。
以下的實(shí)例進(jìn)一步闡明式Ⅰ化合物的制備。實(shí)例僅僅是解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例12，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺這一化合物基本上是按照J(rèn).A.Aikins等人的教導(dǎo)制備(1988年1月27日公布的歐州專利申請(qǐng)254，577)。把N，N-二甲基甲酰胺(23.0毫升，297毫摩爾)在冰鹽中冷浴卻，并滴加磺酰氯(20.0克，148毫摩爾)，滴入的速度使得反應(yīng)溫度維持在15℃以下。加完后往這混合物中加入2，3-二氫苯并呋喃(17.0克，142毫摩爾)，在溫?zé)嶂潦覝睾螅?0分鐘時(shí)間把反應(yīng)混合物迅速加熱至130℃，然后讓反應(yīng)混合物冷卻到室溫。把反應(yīng)混合物傾入水/冰/二氯甲烷(1∶5∶1)中(700毫升)。收集有機(jī)相，水相用水(100毫升)稀釋后用二氯甲烷提取。合并有機(jī)相并滴入氫氧化銨溶液中(3N，250毫升)，并攪拌過夜。蒸餾除去殘留的二氯甲烷，過濾收集得到的固體，用少量水洗滌，然后用醚洗滌并空氣干燥，得到12.8克(45%)產(chǎn)物。
產(chǎn)物的分析得到以下結(jié)果熔點(diǎn)＝163-164.5℃;1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.21(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，4.60(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.12(bs，2H，可與D2O交換，SO2NH2)，7.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.64(s，1H，Ar-H);IR(KBr)3356，3255，1606，1590，1557，1407，1442，1314，1249，1149，1116，1070，982，923和836cm-1;FDMS(甲醇)m/e 200(M+).
元素分析 C8H9NO3S理論值C，48.23;H，4.55;N，7.03;S，16.09.
實(shí)驗(yàn)值C，48.01;H，4.71;N，7.00;S，16.36.
實(shí)例2N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲。
于20分鐘內(nèi)往上述實(shí)例1的產(chǎn)物(29.6克，148.6毫摩爾)在丙酮(75毫升)和1N NaOH 水溶液(150毫升，150毫摩爾)中形成的溶液中滴加3，4-二氯苯基異氰酸酯(30.0克，154.8毫摩爾)和75毫升丙酮形成的溶液。攪拌2小時(shí)后，過濾除去不溶的雙-(3，4-二氯苯基)脲，并把得到的清亮濾液用1N Hcl 水溶液中和(150毫升，150毫摩爾)，把漿狀物攪拌30分鐘，過濾，并依次用水(500毫升)，乙醚(200毫升)，乙醚/己烷(1/1，100毫升)和己烷(200毫升)洗滌。真空干燥后得50.1克粗產(chǎn)物，把它在乙醇(300毫升)中制漿液一小時(shí)，過濾收集并用醚洗滌，再把它在乙醇中制成漿液并過濾，真空干燥(50℃)后得42.7克(74%)的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的分析給出下列結(jié)果熔點(diǎn)＝188-189℃;1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.25(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，4.63(t，2H，J＝8.8Hz，CH2)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.25(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.68(d，1H，J＝2.5Hz，Ar-H)，7.71(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)，7.77(s，1H，Ar-H)，9.08(s，1H，可與D2O交換，ArNH)，10.85，(bs，1H，可與D2O交換，SO2NH);IR(KBr)3275，1701，1580，1511，1452，1380;12444，1202，1142，1115，1045，896，708 and 585cm-1;FDMS(甲醇)m/e 386，388，390(M+).
元素分析 C15H12Cl2N2O4S理論值C，46.53;H，3.12;N，7.23.
實(shí)驗(yàn)值C，46.77;H，3.24;N，7.26.
已證明式Ⅰ化合物在活體內(nèi)對(duì)抗轉(zhuǎn)移的人腫瘤具有活性。因此，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動(dòng)物敏感腫瘤的方法，它包括給所述的需要治療的哺乳動(dòng)物施用有效劑量的式Ⅰ化合物。
為證實(shí)式Ⅰ化合物具有抗腫瘤活性，將該化合物用具有各種異種移植腫瘤的小鼠進(jìn)行試驗(yàn)。用來顯示本發(fā)明的磺酰脲具有抗腫瘤活性的兩種腫瘤模型是人類結(jié)腸異種移植腫瘤HXGC3和VRC5。可參看J.A.Houghton和D.M.Taylor的論文[BritishJourial of Canaer，37∶213-223(1978年)]。這些腫瘤得自St.Jude的兒童研究醫(yī)院，它們已被廣泛地用作人類腫瘤模型。
首先，用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)把繼代移種的腫瘤儲(chǔ)存于液氮中，移植的腫瘤每六個(gè)月或每當(dāng)需要時(shí)由“腫瘤庫”中重新確立。腫瘤在裸的小鼠身上通過一系列每兩周的繼代移種被保持。
在這里所用的操作程序中，腫瘤由繼代移種的動(dòng)物身上摘下并用消毒技術(shù)切成1至3立方毫米見方的碎塊。腫瘤碎塊用抗生素介質(zhì)1和腦心浸劑(Michigan.Detroit的Difco出品)處理以保證它的無菌性。然后通過套針在腑下位置于皮下植入到接受移植的CD1 Nu/Nu小鼠身上。
腫瘤植入七天以后按適當(dāng)?shù)某绦蜷_始進(jìn)行藥物治療。被試驗(yàn)的化合物與2.5%的來自GAF公司的Emulphor EL620相混合(按1∶40的比例在0.9%食鹽水中稀釋)。每次施用的總劑量體積為0.5毫升。所有動(dòng)物在開始施用和停止施用標(biāo)題化合物時(shí)都分別進(jìn)行稱重。食物和水不限制。
每個(gè)對(duì)照組和治療組的每種劑量水平都由隨機(jī)分配的植入了腫瘤的10只小鼠組成。用18號(hào)針管通過管飼法給小鼠口服制劑。每日服用試驗(yàn)化合物，連續(xù)10天。
治療結(jié)束5天以后測量腫瘤的大小(寬度和長度)，可用一種與微型計(jì)算機(jī)相連的數(shù)字式電子測徑器來進(jìn)行測量。參見J.F.Worzalla等在Investigational New Drugs 8∶241-251(1990年)發(fā)表的論文。用下面的公式由測量結(jié)果計(jì)算腫瘤的重量
腫瘤重量(毫克)＝ (腫瘤長度(毫米)［腫瘤寬度(毫米)］2)/2至少有一個(gè)小鼠數(shù)目相同的對(duì)照組只用同樣體積的2.5%的Emulphor溶液處理。抑制百分?jǐn)?shù)是通過1減去試驗(yàn)組的平均腫瘤大小與對(duì)照組的平均腫瘤大小的比率，再把結(jié)果乘以100而得到的。
當(dāng)把配制好的式1化合物(按表1中所列的劑量)通過口服提供給帶有HXGC3和VRC5人類結(jié)腸腺癌的小鼠時(shí)，得到的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果被列于表1中。在這個(gè)表中，第一列表明被研究的具體的異種移植的人類腫瘤;第二列表明式Ⅰ化合物的劑量水平(單位是mg/kg體重);第三列描述抑制腫瘤生長的百分?jǐn)?shù);第四列記錄了在試驗(yàn)過程中試驗(yàn)組中相對(duì)于小鼠總數(shù)死亡的小鼠數(shù)目。
表 1腫瘤 劑量 百分抑制率 毒性/總數(shù)HXGC3 1200 99 0/10600 98 0/10300 98 0/10150 81 0/10VRC5 1200 100 0/10600 100 0/10300 98 0/10150 97 0/10
由于式Ⅰ化合物具有很高的治療指數(shù)，對(duì)它進(jìn)行了毒理學(xué)的研究，以確定本發(fā)明的化合物是否具有與Sulofenur相同的不利副作用。為進(jìn)行這些試驗(yàn)，給30只雄性Fischer344大鼠服用不同劑量的含有式Ⅰ化合物的制劑。這些制劑包含按每公斤大鼠體重計(jì)65至1000毫克不同劑量的活性組分，以及適當(dāng)?shù)馁x形劑，一般是含10%的阿拉伯膠?；衔锿ㄟ^管飼法口服給藥，每日服藥，共服14天。所有的試驗(yàn)動(dòng)物在開始服用標(biāo)題化合物和結(jié)束服藥時(shí)都進(jìn)行稱重。對(duì)動(dòng)物不限制食物和水。
在完成試驗(yàn)治療方案后，進(jìn)行形態(tài)學(xué)和血液學(xué)研究。這些研究指出不存在貧血現(xiàn)象，而這是Sulofenur的劑量限度的毒性。完成的病理學(xué)研究表明它對(duì)許多組織具有很高的抗有絲分裂指數(shù)的效力，這些組織包括淋巴節(jié)、胸腺、內(nèi)臟、睪丸和骨髓。這些變化與其它有效的抗腫瘤藥物所產(chǎn)生的組織效應(yīng)是一致的。沒有觀察到不希望有的組織變化，從而證實(shí)它比同類藥物中的其它化合物具有更有限的不利副作用。
式Ⅰ化合物是一種抗腫瘤藥劑，而且本發(fā)明提供了治療敏感腫瘤的方法。具體地說，本發(fā)明的化合物可用來治療固形瘤，它包括癌，諸如卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、直腸癌、小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、頭部和頸部的癌;以及腫瘤諸如卡波濟(jì)肉瘤和橫紋肌肉瘤等。
本發(fā)明化合物通常是以藥用組合物形式服用的，最好是口服。這類組合物是以藥物專業(yè)中眾所周知的方法制備的，并至少含有一種活性化合物。因此，本發(fā)明也包括含有式Ⅰ化合物作為活性組分的藥用組合物，其中還包含藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。這些制劑可用于治療患有敏感腫瘤的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種用含有式Ⅰ化合物作為活性組分的組合物來治療敏感腫瘤的方法。
在制造本發(fā)明的組合物時(shí)，通常是把活性組分和一種賦形劑混合在一起，或用一種賦形劑稀釋，或包封在一種載體中，后者能做成膠囊，香囊，紙或別的容器形式。當(dāng)賦形劑被用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體，半固體，或液體物質(zhì)，它們作為活性成分的載體，賦形劑或介質(zhì)使用。這樣，組合物可以做成片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體，或在一種液體介質(zhì)中)，含有例如多達(dá)10%重量百分?jǐn)?shù)活性化合物的軟膏，軟的或硬的明膠膠囊，栓劑，消毒的可注射溶液，以及消毒的包裝好的粉劑等形式。
在制備制劑時(shí)，在和別的組分混合之前，有必要把活性化合物磨碎以提供適當(dāng)?shù)念w粒大小。如果活性化合物基本上是不溶的，一般把它磨成粒徑小于200篩目。如果活性化合物基本上是水溶性的，則一般是通過研磨來調(diào)節(jié)顆粒大小，使之能基本上均勻地分布于制劑中，例如大約40篩目。
一些合適的賦形劑實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠，磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。配方中另外還可包括潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鎂和礦物油;潤滑劑;乳化劑和懸浮劑;防腐劑諸如羥基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味劑;和香味劑。本發(fā)明的組合物可應(yīng)用本專業(yè)眾所周知的操作步驟，做成在給患者服用后快速、維持性或延緩性釋放活性組分的制劑。
組合物最好是配制成單元?jiǎng)┬?，每劑藥含有大約5毫克至大約500毫克，更通常是大約25毫克至大約300毫克的活性組分。術(shù)語“單元?jiǎng)┬汀笔侵肝锢砩峡煞珠_的藥劑單元，它適合于人類和其它哺乳動(dòng)物一次服用，每單元藥劑中含有計(jì)算好的為產(chǎn)生所希望的治療效果而預(yù)先確定的活性物質(zhì)以及適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑。
活性化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的。例如，每天服用的劑量可在每公斤體重大約0.5毫克至大約1200毫克的范圍內(nèi)。在成年人的治療中，劑量范圍最好是在大約1毫克至大約50毫克/公斤體重，一次或幾次服用。然而，應(yīng)當(dāng)知道，實(shí)際服用的化合物的劑量應(yīng)該由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定，這些情況包括被治療者的身體狀態(tài)，選擇的給藥途徑、年齡、體重、患者對(duì)藥物的個(gè)體反應(yīng)，患者癥狀嚴(yán)重的程度;因此上述劑量范圍并不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制劑實(shí)例1用下列的組分制備硬明膠膠囊重量(毫克/膠囊)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 250.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0把上述組分混合以后按560毫克的量充入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)例2用下列的組分制備片劑重量(毫克/片)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 250.0微晶纖維素 400.0膠體二氯化硅 10.0硬脂酸 5.0把上述組分混合后壓成片，每片重665毫克。
制劑實(shí)例3由下列組分制備干粉吸入劑重量%N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 5乳糖 95活性化合物與乳糖混合，得到的混合物被加到干粉吸入裝置中。
制劑實(shí)例4每片含有60毫克活性組分的片劑制備如下N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 60.0毫克淀粉 45.0毫克微晶纖維素 35.0毫克聚乙烯基吡咯烷酮(作為10%水溶液) 4.0毫克羧甲基淀粉鈉鹽 4.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克滑石 1.0毫克總計(jì) 150.0毫克把活性成分，淀粉和纖維素通過20目美國篩，然后混合均勻。把聚乙烯基吡咯烷酮的溶液與得到的粉末混合后再通過16目美國篩。這樣產(chǎn)生的顆粒在50-60℃干燥并通過16目美國篩，然后往這顆粒中加入事先通過30目美國篩的羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石粉，混合后在一臺(tái)壓片機(jī)上壓成每片重150毫克的片劑。
制劑實(shí)例5每粒含80毫克藥物的膠囊按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 80.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸鎂 1.0毫克總計(jì) 190.0毫克將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合均勻后通過20目美國篩，然后按每粒190毫克的量充入硬明膠膠囊中。
制劑實(shí)例6每劑含有225毫克活性成分的栓劑按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 225毫克飽和脂肪酸甘油酯 2000毫克將活性成分通過60目美國篩并懸浮于事先用盡可能少的熱量融化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物傾注到標(biāo)準(zhǔn)容量為2.0克的栓劑模具中，并讓其冷卻。
制劑實(shí)例7每5.0毫升劑量中含有50毫克藥物的懸浮液可按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 50.0毫克黃原膠 4.0毫克羧甲基纖維素鈉(11%) 50.0毫克微晶纖維素(89%)蔗糖 1.75毫克苯甲酸鈉 10.0毫克香味劑和顏料 適量純化水 加至 5.0毫升把藥物，蔗糖和黃原膠混合在一起，通過10目美國篩，然后與事先制好的微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉在水中的溶液混合。苯甲酸鈉、香味劑和顏料用一些水稀釋后在攪拌下加入其中，最后加入水達(dá)到所需體積。
制劑實(shí)例8每粒包含150毫克藥物的膠囊按下法制得N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺 150.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸鎂 3.0毫克總計(jì) 560.0毫克把活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合后通過20目美國篩，然后按每粒560毫克的量充入硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用作抗腫瘤劑。
3.一種藥物制劑，它包含一種下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分;
還包含一種或多種適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
4.制備下式化合物的方法
它包括把下式化合物
(其中Y是NH2或-NCO)，與一種下式的磺?；衔镞M(jìn)行反應(yīng)
(其中x是-NCO，-NH2或-NH-COOR，這里R代表C1-C3烷基);如果x是-NCO或-NH-COOR，則Y是-NH2;和如果x是-NH2，則Y是-NCO。
全文摘要
本發(fā)明提供用N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-磺酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽來治療哺乳動(dòng)物的敏感腫瘤的方法。本發(fā)明還提供上述新化合物及其藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1075961SQ9310097
公開日1993年9月8日 申請(qǐng)日期1993年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月5日
發(fā)明者G·B·波達(dá) 申請(qǐng)人:伊萊利利公司