2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯類化合物制備fto抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯類化合物制備FTO抑制劑的用途，具體地，本發(fā)明公開一種具有如下式(I)所示的2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯類化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽制備FTO抑制劑或治療與FTO相關(guān)的疾病的藥物組合物的用途。
【專利說明】2-(取代苯氨基)苯甲酸及其酯類化合物制備FTO抑制劑的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物用于制備選擇性FTO抑制劑的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]眾所周知，高熱量食物的攝取和運動的缺乏導(dǎo)致越來越多的人有肥胖的趨勢，目前世界范圍內(nèi)約有17億體重超標(biāo)。肥胖不僅給人們?nèi)粘Ｉ顜聿槐悖以S多疾病與肥胖直接相關(guān)，比如代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)與2型糖尿病(Type 2 diabetes,T2D)。最近研究還發(fā)現(xiàn)，肥胖還會提高人們患心血管疾病(CVD)，高血壓，阿爾茨海默病和癌癥的概率。2000年，約有1.77億人患有2型糖尿病，當(dāng)時世界衛(wèi)生組織估計到2030年時大概會有3.77億人患有2型糖尿病，但是這個估計還是過于保守，到2011年時初步統(tǒng)計約有
3.47億人患有糖尿病。肥胖已經(jīng)成為影響人的身體健康。
[0003]FTO又被稱為肥胖相關(guān)蛋白(Fat Mass and Obesity-Associated Protein),最早Dina等通過基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)發(fā)現(xiàn)。2009年研究者報道了 FTO-/-的小鼠明顯較野生型有瘦的表型，首次證實FTO可能引起肥胖的觀點。動物實驗結(jié)果顯示FTO表達量可以調(diào)節(jié)動物攝食水平，并且在攝食量相同的情況下，F(xiàn)TO-/-小鼠體重和脂肪含量較正常小鼠有明顯下降，這些均表明FTO在能量代謝調(diào)節(jié)方面發(fā)揮了重要作用。
[0004]目前關(guān)于FTO如何引起具體肥胖研究并不明確，有文獻認(rèn)為FTO可能通過影響攝食與肥胖關(guān)聯(lián)。Tews D等發(fā)現(xiàn)FTO-/-敲除的細(xì)胞或小鼠能夠誘導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)蛋白UCP-1的表達(Tews et al.，2013)，該蛋白為棕色脂肪細(xì)胞的標(biāo)志性標(biāo)志，推測FTO的敲除能誘導(dǎo)UCP-1的表達，促進白色脂肪細(xì)胞向棕色脂肪細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，進而增加能量代謝，出現(xiàn)瘦的表型。還有研究者認(rèn)為FTO能調(diào)控mToR信號通路上的LRS (亮氨酰tRNA合成酶)，從而參與到氨基酸代謝中，被認(rèn)為是氨基酸的感應(yīng)器，感應(yīng)機體能量狀態(tài)。FTO作為一種調(diào)節(jié)人體代謝的蛋白引起人們的廣泛的興趣，尤其是通過調(diào)節(jié)FTO來治療代謝綜合征(metabolicsyndrome, MS), 2型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D),心血管疾病(CVD),高血壓，中風(fēng)和癌癥等疾病。
[0005]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO隸屬于ALKB家族，該家族成員包括AlkB、ALKBHl-8等，F(xiàn)TO與ALKBH5生理條件下均為去甲基化N6-甲基腺嘌呤(m6A)?，F(xiàn)有技術(shù)中，F(xiàn)TO抑制劑往往會對ALKB家族的其他蛋白產(chǎn)生抑制作用。然而，ALKBH2/3能識別DNA損傷修復(fù)，與癌癥的發(fā)生發(fā)展、炎癥密切相關(guān)，而ALKBH5與生殖等緊密聯(lián)系。因此，實現(xiàn)FTO與同家族成員間如ALKBH2/3/5間的選擇性，特異性靶向FT0，是本領(lǐng)域迫切需要解決的問題。
[0006]綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種特異性靶向FTO的FTO抑制劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種特異性靶向FTO的FTO抑制劑。
[0008]本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式(I)所示的化合物，及其藥學(xué)上可以接受的鹽的用途:
[0009]

【權(quán)利要求】
1.一種如下式(I)所示的化合物，及其藥學(xué)上可以接受的鹽的用途:
其中， 各個R1各自獨立地選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C6X12芳基，和取代或未取代的5-9元雜環(huán)基；其中，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基取代:鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基，5-9元雜環(huán)基； 各個R2各自獨立地選自鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基、取代或未取代C1-C6烷基、取代或未取代C1-C6烷氧基、取代或未取代羰基C1-C6烷基、取代或未取代C3-C6環(huán)烷基、取代或未取代的C6-C12芳基，和取代或未取代的5-9元雜環(huán)基；其中，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基取代:鹵素、氨基、羥基、硝基、氰基、羧基，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基、C6-C12芳基、5-9元雜環(huán)基； R3選自氫，取代或未取代的C1-C6烷基；其中，所述的取代指被選自下組的基團取代:鹵素； η是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4 ； m是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4、5 ； 其特征在于，用于選自下組的用途:(a)制備FTO蛋白抑制劑組合物；(b)制備治療FTO相關(guān)疾病的藥物組合物。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于， 各個R1各自獨立地選自下組:氟，氯，溴，碘，羥基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的甲氧基，取代或未取代的乙氧基，取代或未取代的丙氧基，取代或未取代的乙酰基，取代或未取代的丙?；?，取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的呋喃基，取代或未取代的噻吩基，取代或未取代的吡咯基，取代或未取代的吡啶基，取代或未取代的吲哚基，或取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基取代:氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙?；?、丙?；?、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、喹啉基； 各個R2各自獨立地選自下組:氟，氯，溴，碘，羥基、硝基、氰基、羧基，取代或未取代甲基，取代或未取代乙基，取代或未取代丙基，取代或未取代甲氧基，取代或未取代乙氧基，取代或未取代丙氧基，取代或未取代乙?；?，取代或未取代丙?；?，取代或未取代苯基，取代或未取代萘基，取代或未取代呋喃基，取代或未取代噻吩基，取代或未取代吡咯基，取代或未取代吡啶基，取代或未取代吲哚基，取代或未取代喹啉基；其中，所述的取代指基團上的氫原子被選自下組的一個或多個取代基取代:氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡啶基、吲哚基、喹啉基； R3選自下組:氫*、甲基、乙基、丙基、異丙基，或丁基； η是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4 ;和/或 m是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4、5。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于， 各個R1各自獨立地選自下組:氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡淀基、Π引噪基、喹啉基； 各個R2各自獨立地選自下組:氟、氯、溴、碘、羥基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙酸基、丙酸基、苯基、奈基、咲喃基、卩Jl吩基、吡略基、吡淀基、Π引噪基、喹啉基； R3選自下組:氫、甲基、乙基； η是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4 ;和/或 m是選自下組的整數(shù):0、1、2、3、4、5 ;。
4.如權(quán)利要求 1所述的用途，其特征在于，所述化合物為選自下列化合物中的一種化合物:
5.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述抑制劑組合物用于體外非治療性地抑制FTO蛋白的活性。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，在所述抑制劑組合物中，式(I)化合物作為活性成分，且所述活性成分用于選擇性抑制FTO蛋白活性。
7.如權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的疾病選自下組:代謝綜合征(metabolic syndrome、MS)、2 型糖尿病(Type 2 diabetes、T2D)、心血管疾病(CVD)、高血壓、中風(fēng)，或癌癥。
8.一種用于選擇性抑制FTO蛋白的抑制劑組合物，其特征在于，所述的抑制劑含有(a)抑制有效量的式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和(b)任選的藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種式(I)化合物的用途，
其中，各基團的定義如權(quán)利要求1中所述； 其特征在于，用于體外非治療性地抑制FTO蛋白的活性。
10.一種如式I化合物的用途，
其中，各基團的定義如權(quán)利要求1中所述； 其特征在于，所述的式I化合物用于治療與FTO蛋白表達量相關(guān)的疾?。惠^佳地，所述的疾病為FTO蛋白表達過量或活性過高所導(dǎo)致的疾病。
【文檔編號】A61P9/12GK104069092SQ201410334466
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月14日
【發(fā)明者】楊財廣, 羅成, 黃悅, 鞏守哲, 李家飛, 蔣華良 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所