齊墩果烷型三萜類酯衍生物抗神經(jīng)退行性藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明提供齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物在制備防治老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用，所述老年癡呆癥包括神經(jīng)退行性疾病。所述藥物是齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成。本發(fā)明所述的齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物具有顯著的類似神經(jīng)生長(zhǎng)因子的活性，可以在制備預(yù)防及治療老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病藥物中應(yīng)用。本發(fā)明的齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物的結(jié)構(gòu)式：。
【專利說明】齊截果燒型H瞄類醒衍生物抗神經(jīng)退行性藥物用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及齊域果焼型五環(huán)H聰類醋衍生物及其在預(yù)防及 治療老年性癡呆等神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 老年人口的快速增長(zhǎng)，使得人們更加關(guān)也該群體的健康狀況，而老年癡呆癥則嚴(yán) 重影響老年人身體健康，其已成為成年人死亡的四位主要病因之一。在國(guó)際阿爾茨海默癥 協(xié)會(huì)2009年報(bào)告中指出：2010年，全世界約有3600萬人患有癡呆癥，且將會(huì)W每20年增 長(zhǎng)一倍的速度，在2030年達(dá)到6600萬人，而2050年將達(dá)到1億1540萬人，中低收入國(guó)家 患者數(shù)量將占到全球總數(shù)的71%。在2010年報(bào)告中，全球由于老年癡呆癥導(dǎo)致的社會(huì)總成 本大約為6040億美元，超過全球GDP的1. 0%。
[0003] 我國(guó)老年癡呆患者估計(jì)超過500萬，約占世界總病例數(shù)的1/4 ;而且，隨著我國(guó)人 口老齡化進(jìn)程的加快，該個(gè)數(shù)字將更為鹿大，給社會(huì)穩(wěn)定與發(fā)展帶來重大的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)， 中國(guó)老年性癡呆癥的發(fā)病率65歲W上是5%，70歲W上是10%，80歲W上是30%，到了 85歲 W上則高達(dá)40%。再過20年，如今的中年人都將步入老年人的行列，癡呆癥患者數(shù)量將急劇 增加，老年人的健康也必將關(guān)系到整個(gè)社會(huì)的穩(wěn)定與發(fā)展。因此，研究和開發(fā)有效的預(yù)防治 療老年癡呆等神經(jīng)退行性疾病的藥物已成為全世界迫切需要解決的醫(yī)學(xué)問題。
[0004] 在老年癡呆癥H大分類中，AD是發(fā)病率最高，也是最重要的一種癡呆型疾病。AD 是由神經(jīng)退行性病變、腦血管病變、感染、外傷、腫瘤、營(yíng)養(yǎng)代謝障礙等多種原因引起的一組 癥候群，是病人在意識(shí)清醒的狀態(tài)下出現(xiàn)的持久的全面的智能減退，表現(xiàn)為記憶力、計(jì)算 力、判斷力、注意力、抽象思維能力、語言功能減退，情感障礙，日常生活能力和工作能力進(jìn) 行性減退直至喪失，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。AD的確切病理機(jī)制尚不清楚，目前 主要學(xué)術(shù)觀點(diǎn)有W下幾種；1.目淀粉樣多膚(A目）毒性及沉積；2.膽堿能缺失學(xué)說；3.神 經(jīng)退行性病變（Neurodegeneration) ;4.其它多種因素，如基因突變學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說。
[0005] 研究表明，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)發(fā)育和成年神經(jīng)系統(tǒng)的疾病過程都有重要的影 響。在神經(jīng)退行性變動(dòng)物模型中，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor, NGF)能阻止或 減少神經(jīng)元的退變。NGF是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，也是最重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子； 是一種對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化和功能保持等方面有重要調(diào)控作用的生物活性多膚； 對(duì)神經(jīng)萎縮、神經(jīng)變性、外傷修復(fù)等神經(jīng)疾病的治療有顯著效果。研究發(fā)現(xiàn)，NGF -定程度 可阻止AD進(jìn)展，其促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用是長(zhǎng)期的研究熱點(diǎn)。然而，它是一個(gè)由100 多個(gè)氨基酸組成的多膚；由于分子量大和極性強(qiáng)等原因，不能通過血腦屏障（Blood化ain Barrier),并且難W大規(guī)模制備等諸多因素，局限了它的實(shí)際臨床應(yīng)用，NGF除腦內(nèi)手術(shù)直 接投藥之外還沒有找到更好的治療方法。因此，尋找具有類似NGF活性（NGF mimics)或能 增強(qiáng)其活性（NGF enhancer)并且能通過血腦屏障的低分子化合物就自然成為了研究熱點(diǎn)。 由于PC12細(xì)胞（Pheoc虹omo巧toma cells,從大鼠腎上腺嗜鉛細(xì)胞克隆得到)，具有神經(jīng)細(xì) 胞的一般特征和可傳代特點(diǎn)，在NGF的作用下細(xì)胞會(huì)停止分裂，長(zhǎng)出突起，轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元樣 細(xì)胞。因此，在細(xì)胞分子水平研究NGF的功能PC12細(xì)胞是一個(gè)很好的模型。目前，已經(jīng)有 NGF mimics在H期臨床試驗(yàn)階段。
[0006] 近來，本研究組從中藥餓媽幢中分離純化得到齊域果焼型五環(huán)H聰類醋化合物， 且發(fā)現(xiàn)其具有顯著地?cái)M神經(jīng)生長(zhǎng)因子活性。迄今為止，尚未有此類化合物具有類似NGF活 性的相關(guān)報(bào)道。W齊域果焼型五環(huán)H聰類醋化合物作為先導(dǎo)物，設(shè)計(jì)并合成一系列衍生物， 廣泛開展其體外活性研究，尋找該類物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系。如果能找到具有潛在的更優(yōu)異活性 和/或更低毒性的化合物，并能用于預(yù)防及治療老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病，將具有重 要的現(xiàn)實(shí)意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供齊域果焼型五環(huán)H聰類醋衍生物式（I )在制備防治老年癡 呆癥藥物中的應(yīng)用，所述老年癡呆癥包括神經(jīng)退行性疾病。
[0008] 本發(fā)明提出的齊域果焼型五環(huán)H聰類醋衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1?一種齊墩果燒型五環(huán)三砲類酯衍生物在制備防治老年癡呆癥藥物中的應(yīng)用，所述老 年癡呆癥包括神經(jīng)退行性疾病，所述齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物的結(jié)構(gòu)式：
式中： RJPR2不同，分別選自羥基或R，在R中：A1I5可分別選自氫、羥基、酯基、氟、氯、溴、碘、 巰基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、烷基、烷氧基、取代苯基;A6可為氧、硫、 氮;A 7可選自氧、硫；A8-A9可為碳原子數(shù)從1至20的直鏈或支鏈飽和烷基或不飽和烷基； R 3可選自羥基、酯基、氟、氯、溴、碘、巰基、氨基、氰基、硝基、磺酸基、三氟甲基、丙烯基、 烷基、烷氧基、取代苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物在制備防治老年癡呆 癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是齊墩果烷型五環(huán)三萜類酯衍生物與藥學(xué)上可接 受的載體或賦形劑制成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物的制劑形式為液體制劑或固體 制劑，給藥途徑為腸道和非腸道。
【文檔編號(hào)】A61K31/56GK104224796SQ201310235938
【公開日】2014年12月24日 申請(qǐng)日期:2013年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月16日
【發(fā)明者】戚建華, 曹時(shí)寧, 向蘭 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)