用于治療關(guān)節(jié)炎的新咪唑衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了下式的化合物∶其中A、X和R1-R6如本文所描述，其可藥用鹽和包含該化合物的可藥物組合物；使用一種該化合物或其可藥用鹽來治療與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法，以及制備該化合物的方法。
【專利說明】用于治療關(guān)節(jié)炎的新咪唑衍生物
[0001]骨關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)的復(fù)雜變性疾病，其特征在于:關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)(包括骨、滑膜和相關(guān)的纖維關(guān)節(jié)組織)的漸進(jìn)性破壞和不同程度的炎癥。現(xiàn)有藥物治療可以減輕與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛，但隨著時(shí)間的推移，可能只具有適度的效果，并且各自具有不定的危險(xiǎn)/益處問題。使用非留體抗炎癥藥物(NSAID)和環(huán)加氧酶-2抑制劑(C0X-2抑制劑)的現(xiàn)行治療很有效，但可能導(dǎo)致顯著的心血管和胃腸不適當(dāng)?shù)淖饔?。因此，對于許多患者來說，由于先前存在或突然出現(xiàn)心血管和/或胃腸病癥，這類藥物可能被禁忌。另外，隨著時(shí)間推移，個(gè)體可能對指定藥物治療變得反應(yīng)不佳。
[0002]通過用環(huán)氧合酶代謝花生四烯酸，產(chǎn)生前列腺素E2，形成不穩(wěn)定的中間體前列腺素H2 (PGH2)。然后，前列腺素H2被微粒體前列腺素E2合酶-1 (mPGES-1)進(jìn)一步代謝為PGE2。前列腺素E2是與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的病癥的重要媒介，例如，發(fā)燒、疼痛和炎癥。
[0003]因此，還需要治療和減輕與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛和/或炎癥的其它選擇。本發(fā)明提供了 mPGEs-Ι的新抑制劑，并且可能有益于治療承受骨關(guān)節(jié)炎的疼痛和/或炎癥的患者。
[0004]本發(fā)明提供了式I的化合物:
【權(quán)利要求】
1.下式的化合物:
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或其可藥用鹽。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Rl是-CH(CH3)2，或其可藥用鹽。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的化合物，其中R3是-CH3，或其可藥用鹽。
5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自H、F和Cl，或其可藥用鹽。
6.按照權(quán)利要求1至5的任一項(xiàng)的化合物，其中R5是H，或其可藥用鹽。
7.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的化合物，其中R6是H，或其可藥用鹽。
8.按照權(quán)利要求1至7的任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自H、-CH3、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
9.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物，其中A是N，或其可藥用鹽。
10.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自F、C1、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
11.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自C1、-CHF2和-CF3,或其可藥用鹽。
12.按照權(quán)利要求1至8的任一項(xiàng)的化合物，其中R4是-CF3，或其可藥用鹽。
13.按照權(quán)利要求1至12的任一項(xiàng)的化合物，其中R2是Cl，或其可藥用鹽。
14.按照權(quán)利要求1至13的任一項(xiàng)的化合物，其中R2是-CHF2，或其可藥用鹽。
15.按照權(quán)利要求1至12和14的任一項(xiàng)的化合物，其中X是N，或其可藥用鹽。
16.下式的化合物:
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中鹽是磷酸氫鹽。
18.化合物，其是結(jié)晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙?；?氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽，其特征在于:用CuKa源(λ =1.54056Α)所獲得的X射線粉末衍射圖包含下列位置的峰，以2 Θ表示:
a)4.85° ,20.37° 和 22.27。+/-0.2。;或
b)4.85° ,11.00° ,17.93° ,20.37° ,22.27° 和 24.85° +/-0.2。;或
c)4.85 °、11.00 °、12.22 °、12.67 °、17.93 °、20.37 °、22.27 °、23.51 ° 和24.85° +/-0.2°。
19.組合物，其包含足夠純的按照權(quán)利要求18的結(jié)晶形式的2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙?；?氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽。
20.按照權(quán)利要求19的組合物，其包含大于80%w/w的晶體2-( 二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙?；?氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽。
21.可藥物組合物，其包含按照權(quán)利要求1至17的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
22.可藥物組合物，其包含足夠純的按照權(quán)利要求18或19的結(jié)晶形式的2-(二氟甲基)-5-{[(2_甲基丙?；?氨基]甲基}-N-{4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-3-甲酰胺磷酸氫鹽和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
23.在需要治療的患者中治療與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法，所述方法包括:給予患者有效量的按照權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的化合物或其藥用鹽。
24.按照權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
25.按照權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療。
26.按照權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。
27.按照權(quán)利要求1至18的任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備治療與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的藥物中的用途。
【文檔編號】A61P19/02GK103562200SQ201280025230
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2012年5月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月26日
【發(fā)明者】N.E.休斯, T.A.伍茲, B.H.諾爾曼 申請人:伊萊利利公司