用于供體肺的離體機器灌注的器官護理溶液的制作方法
【專利摘要】一種用于在OCS上機器灌注供體肺的離體肺溶液。所述溶液可以與全血或壓積的紅血細胞進行混合以便形成OCS肺灌注溶液。
【專利說明】用于供體肺的離體機器灌注的器官護理溶液
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請根據(jù)美國法典第35篇第119條(e)款要求于2011年4月14日提交的名稱為 “ORGAN CARE SOLUTION FOR EX-VIVOMACHI NE PERFUSION OF DONOR LUNGS” 的臨時申請美國序列號61/475，524的權(quán)益，所述申請的全部主題以引用的方式并入本文。本申請還以引用的方式并入于2008年4月8日提交的名稱為“SYSTEMS AND METHODS FOR EX VIVOLUNG CARE”的美國申請序列號12/099，715的全部內(nèi)容。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本公開總體上涉及一種用于離體器官護理的灌注溶液。更具體地說，本公開涉及一種用于在生理或接近生理條件下在器官護理系統(tǒng)(“0CS”)上機器灌注供體肺的溶液。
[0004]背景
[0005]當前器官保存技術(shù)通常涉及器官在化學(xué)灌注溶液中的低溫儲存。在肺的情況下，肺通常用冷保存溶液如Perfadex?進行沖洗并且然后浸沒在所述相同冷溶液中直到它被移植。這些技術(shù)利用多種冷保存溶液，所述保存溶液都不足以保護肺免于局部缺血所導(dǎo)致的組織損傷。當意圖將器官如肺從供體移植到受體中時，所述損傷是特別不希望的。
[0006]使用常規(guī)方法，組織損傷根據(jù)離體維持器官的時間長度增加。例如，在肺的情況下，通常肺可以在它變得不可用于移植之前離體保存僅約6至約8小時。因此，可以從給定供體部位到達的受體的數(shù)量受限制，從而限制用于收獲的肺的受體庫。復(fù)合冷局部缺血的作用，當前冷保存技術(shù)排 除評價和評估離體器官的能力。因為這一點，不是最佳的器官可能被移植，從而導(dǎo)致移植后器官功能障礙或其它損傷，或可復(fù)蘇的器官可能被停止。
[0007]長期的和可靠的離體器官護理還將提供器官移植的上下文之外的益處。例如，患者的身體作為整體通?？梢匀淌鼙仍S多特定器官更低水平的化學(xué)、生物以及放射治療。離體器官護理系統(tǒng)將允許從身體摘除器官并且對所述器官進行隔離治療，從而降低對身體的其它部分造成損傷的風(fēng)險。因此，需要發(fā)展不要求器官的低溫儲存并且延長器官可以以健康狀態(tài)離體保存的時間的技術(shù)和灌注溶液。所述技術(shù)將改善移植結(jié)果并且擴大潛在供體和受體庫。
[0008]概述
[0009]本公開提供涉及離體器官護理的改進的方法、溶液、以及系統(tǒng)。一般來說，一方面，本公開的特征在于一種用于在接近生理條件下在OCS上機器灌注供體肺的肺OCS溶液。另一方面，本公開包括一種用于在接近生理條件下以功能和存活的狀態(tài)維持方式離體灌注一個或多個肺持續(xù)延長的一段時間的系統(tǒng)和方法。另一方面，本公開包括一種用于產(chǎn)生用以在接近生理條件下離體灌注供體肺的溶液的方法。
[0010]本公開描述一種可以用于在OCS上機器灌注供體肺的OCS肺灌注溶液。所述溶液可以包含用于減少水腫并且提供對所述肺的內(nèi)皮支持的富含能量的灌注營養(yǎng)物、以及治療劑、血管舒張劑、內(nèi)皮穩(wěn)定劑、和/或防腐劑的供給。在優(yōu)選實施方案中，所述溶液包含:葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；米力農(nóng)(milrinone);硝化甘油;胰島素;多維生素(M.V.LAdulP或等效物);碳酸氫鈉；甲基強的松龍(methylprednisolone) (SolllMedrol?或等效物)；頭孢唑林(cefazolin);環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin);伏立康唑(voriconazole)。所述溶液與全血或壓積的紅血細胞進行混合以便形成OCS肺灌注溶液。所述溶液提供用于在接近生理條件下離體維持功能(例如，在呼吸下)和存活肺的組分。
[0011]根據(jù)某些實施方案，選擇并且分配具有特定溶質(zhì)和濃度的溶液以便提供用于器官在生理或接近生理條件下起作用。例如，所述條件包括在或接近生理溫度下維持器官功能和/或以允許正常細胞代謝(如蛋白質(zhì)合成)的狀態(tài)保存器官以及增加膠體壓力、最小化肺水腫和細胞腫脹。
[0012]在另一個實施方案中，特征在于一種灌注肺的方法。所述方法包括:將肺放置在離體灌注環(huán)路中；使專門用于在OCS上機器灌注供體肺的OCS肺溶液循環(huán)通過所述肺，所述流體通過肺動脈接口進入所述肺并且通過左心房接口離開所述肺；通過使通氣氣體流動通過氣管接口來使肺通氣；使灌注溶液脫氧直到達到所述灌注溶液中的氧含量的預(yù)定第一值；通過用氧合氣體使肺通氣來使灌注溶液復(fù)氧直到達到所述灌注溶液中的氧含量的預(yù)定第二值；以及基于肺的引起所述灌注溶液中的氧含量水平從氧含量的第一值變化為氧含量的第二值所用的時間來測定肺的狀況。灌注方式可以是頁序方式或連續(xù)方式。
[0013]在另一個實施方案中，特征在于一種產(chǎn)生用于在接近生理條件下灌注肺的溶液的方法。所述方法包括將預(yù)先稱重的原材料包括營養(yǎng)物、膠體、激素、類固醇、緩沖劑以及血管舒張劑與注射用水(“WFI”)進行組合并且在加熱下進行混合直到完全溶解，監(jiān)測所得到的溶液的PH水平，使所述溶液冷卻，過濾所冷卻的溶液，將所述溶液分配至主容器中并且對所填充的容器進行滅菌。
[0014]另一方面，特征在于一種肺護理系統(tǒng)。所述肺系統(tǒng)包括:單次使用一次性模塊，其包括被適配來將所述單次使用一次性模塊與多次使用模塊聯(lián)接用于與所述多次使用模塊機械協(xié)作的接口 ；肺腔室組件，其任選地具有用于允許肺OCS灌注溶液流動至肺中的第一接口、用于允許用通氣氣體使肺通氣的第二接口、以及用于允許所述灌注溶液流動離開肺的第三接口，所述肺腔室組件包括用于攜帶所述灌注溶液流離開肺的雙排放口系統(tǒng)，所述雙排放口系統(tǒng)包括用于將一部分灌注溶液流引導(dǎo)至灌注溶液氣體含量的傳感器的測量排放口，和用于接收灌注溶液流的剩余部分的主排放口 ；以及專門用于在OCS上機器灌注供體肺的OCS肺灌注溶液。
[0015]附圖簡述
[0016]以下圖描繪示例性實施方案，其中相同參考號是指相同元件。這些描繪的實施方案可能不是按比例示出的并且被認為是示例性的而不是限制性的。
[0017]圖1是所描述的實施方案的肺灌注環(huán)路的示意圖。
[0018]圖2是根據(jù)所描述的實施方案的從前視圖從45度角度繪制的器官護理系統(tǒng)的圖
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[0019]圖3是根據(jù)所描述的實施方案的肺灌注模塊的圖示。
[0020]圖4是根據(jù)所描述的實施方案的肺動脈插管的圖示。
[0021]圖5是根據(jù)所描述的實施方案的氣管插管的圖示。
[0022]圖6是根據(jù)所描述的實施方案的肺腔室的分解圖示。[0023]圖7是便攜式器官護理系統(tǒng)的所描述的實施方案的示意圖，包括示出肺灌注模塊的氣體相關(guān)組件。
[0024]詳述
[0025]以下描述和附圖充分地說明實施方案以便使本領(lǐng)域技術(shù)人員能實踐它們。其它實施方案可以并入結(jié)構(gòu)、邏輯、電、方法以及其它變化。實例僅代表可能的變型。除非明確地要求，單獨組件和功能是任選的，并且操作的頁序可以改變。一些實施方案的部分和特征可以包括于或被其它的那些替代。實施方案的范圍涵蓋權(quán)利要求的全部范圍和那些權(quán)利要求的所有可用的等效物。
[0026]提供了對于離體器官護理的改進的方法。更具體地說，不同實施方案是針對涉及在離體環(huán)境中在或接近正常生理條件下維持肺的改進的方法和溶液。如本文所用，“生理溫度”被稱為在約25°C與約37°C之間的溫度。優(yōu)選的實施方案包括肺OCS灌注溶液，所述溶液可以結(jié)合器官護理系統(tǒng)施用以便通過使灌注溶液循環(huán)通過肺血管系統(tǒng)來將肺維持在平衡狀態(tài)中，同時使肺重新呼吸具有足以滿足肺的代謝需求的氧含量的氣體。
[0027]所述實施方案允許肺離體維持延長的一段時間，例如像，3-24小時或更多個小時。所述延長的離體維持時間擴大了用于供體肺的潛在受體庫，從而使供體與受體之間的地理距離不那么重要。延長的離體維持時間還提供供體器官與器官受體之間的更好基因和HLA匹配所需的時間，從而增加有利結(jié)果的可能性。在接近生理功能條件下維持器官的能力還允許臨床醫(yī)師離體評價器官的功能并且鑒別受損傷的器官。這在肺的情況下是尤其有價值的，因為肺經(jīng)常直接或間接因為供體的死亡的原因而受損。因此即使是新收獲的肺也可能被損傷。進行收獲的器官的迅速評估的能力允許外科醫(yī)生確定肺的質(zhì)量并且(如果存在損傷那么)確定問題的性質(zhì)。外科醫(yī)生可以然后決定是丟棄肺還是對所述肺施加治療。治療可以包括復(fù)原過程、去除或縫合肺的損傷區(qū)域、抽吸分泌物、燒灼出血血管、以及給予放射治療。在收獲至移植的幾個階段對肺進行評估并且如果需要提供治療的能力大大地改進肺移植成功的整體可能性并且增加可供用于移植的器官的數(shù)量。在一些情況下，改進的評估能力和延長的維持時間有助于醫(yī)療操作員對具有微小缺陷的供體器官進行物理修復(fù)。還可以提供增加的離體器官維持時間用于從患者摘除器官、離體隔離治療、并且然后放回至患者的身體中。所述治療可以包括，但不限于，藥物治療、氣體療法、手術(shù)治療、化學(xué)、生物、基因和/或放射療法。
[0028]OCS灌注溶液的綜述
[0029]根據(jù)某些實施方案，通過供應(yīng)富含能量的營養(yǎng)物、氧氣遞送、最佳滲透壓、pH以及器官代謝，具有某些溶質(zhì)的肺OCS灌注溶液提供肺在生理或接近生理條件和溫度下起作用。所述灌注溶液還可以包括治療組分以便幫助維持肺并且保護它們免于局部缺血、再灌注損傷以及在灌注過程中的其它不良作用。治療劑還可以幫助減輕水腫，對肺提供一般內(nèi)皮組織支持，并且以其它方式提供對肺的防護性或預(yù)防性治療。
[0030]所提供的溶質(zhì)的量說明溶液中相對于其它組分的優(yōu)選量并且可以按比例以便提供足夠量的組合物。
[0031]在一個實施方案中，所述溶液可以包含磷酸二酯酶抑制劑。為了改善氣體交換并且減少白細胞增 多，可以添加腺苷-3'，5'-環(huán)單磷酸酯(cAMP)選擇性磷酸二酯酶III型(PDE III)抑制劑如米力農(nóng)、氨批酮(amrinone)、阿那格雷(anagrelide)、布拉地新(bucladesine)、西洛酰胺(cilostamide)、西洛他唑(cilostazol)、依諾昔酮(enoximone)、KMUP-1、喹齊酮(quazinone)、RPL-554、氰狐佐旦(siguazodan)、曲喹辛(trequinsin)、維司力農(nóng)(vesnarinone)、扎達維林(zardaverine)。在優(yōu)選實施方案中,添加米力農(nóng)。米力農(nóng)具有后繼于改善的鈣攝取至肌質(zhì)網(wǎng)中的血管舒張作用、由于cAMP介導(dǎo)的反式-肌纖維膜鈣流的變力性(inotropy)(肌細胞收縮)、以及可能由于改善的肌球蛋白復(fù)合物解離的變松性(Iusitropy)(肌細胞松弛)。在優(yōu)選的實施方案中，米力農(nóng)在每IL溶液中以約3400mcg至約4600的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，米力農(nóng)在每IL溶液中以約4000mcg的量存在。
[0032]在某些實施方案中，所述溶液可以包含在氮循環(huán)中有用的硝酸鹽。硝化甘油是可以添加至灌注溶液以便促進肺血液動力學(xué)的穩(wěn)定并且在移植之后改善動脈氧合作用的硝酸鹽。當從身體摘除肺時，一氧化氮水平快速下降，因為它被在再灌注過程中所產(chǎn)生的超氧化物淬滅，從而導(dǎo)致對肺組織的損傷。硝化甘油可以用于通過細胞內(nèi)S-亞硝基硫醇中間體來促進離體肺中的一氧化氮水平以便直接地刺激鳥苷酸環(huán)化酶或釋放位于效應(yīng)細胞中的一氧化氮。為此，硝化甘油通過在移植之后提供更好動脈氧合作用來改進血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并且改進器官功能。在優(yōu)選實施方案中，硝化甘油在每IL溶液中以約IOmg至約50mg的量存在。[0033]在一個其它實施方案中，可以將無水硫酸鎂添加至所述溶液。肺動脈血壓低于身體的其余部分中的血壓并且在肺高血壓的情況下，硫酸鎂通過調(diào)節(jié)平滑肌細胞中的鈣攝取、結(jié)合以及分布促進肺動脈的收縮肌肉中的血管舒張，從而降低平滑肌的去極化的頻率并且因此促進血管舒張。無水硫酸鎂在每IL溶液中以約0.083g至約0.1127g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，無水硫酸鎂在每IL溶液中以約0.098g的量存在。
[0034]在優(yōu)選實施方案中，膠體的添加提供許多益處，包括改善紅細胞變形性、防止紅細胞聚集(包括已經(jīng)聚集的細胞的解散)以及保存內(nèi)皮-上皮膜。膠體還通過能夠涂覆內(nèi)皮表面和血小板而具有抗血栓形成作用。在這個實施方案中，葡聚糖40在每IL溶液中以約
42.5g至約57.5g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，葡聚糖40在每IL溶液中以約50g的量存在。
[0035]所述溶液還可以包含電解質(zhì)，如鈉、鉀、氯化物、硫酸鹽、鎂以及其它無機和有機帶電荷的物質(zhì)、或其組合。合適的組分可以是其中允許化合價和穩(wěn)定性、呈離子形式、呈質(zhì)子化的或未質(zhì)子化的形式、呈鹽或游離堿形式、或作為水解并且使組分可供用于水溶液中的與其它組分組合的離子或共價取代基的那些。在這個實施方案中，氯化鈉在每IL溶液中以約6.8g至約9.2g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，氯化鈉在每IL溶液中以約8g的量存在。
[0036]在優(yōu)選實施方案中，所述溶液可以具有低鉀濃度。低水平的鉀導(dǎo)致改進的肺功能。低鉀水平還可以在高流量再灌注過程中保護肺并且導(dǎo)致較低的PA壓力和PVR、動態(tài)氣道頁應(yīng)性的較低百分比減少、以及較低的濕干比。在這個實施方案中，氯化鉀在每IL溶液中以約0.34g至約0.46g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，氯化鉀在每IL溶液中以約0.4g的量存在。
[0037]所述溶液可以包含一種或多種富含能量的組分以便幫助器官進行它的正常生理功能。這些組分可包括為可代謝的富含能量的材料和/或器官可以用于在灌注過程中合成能源的所述材料的組分。富含能量的分子的示例性來源包括，例如，一種或多種碳水化合物。碳水化合物的實例包括一水合葡萄糖、單糖、二糖、低聚糖、多糖、或其組合、或其前體或代謝物。雖然不意味著限制，但是適合用于所述溶液的單糖的實例包括辛糖；庚糖；己糖，如果糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、以及塔羅糖；戊糖如核糖、阿拉伯糖、木糖、以及來蘇糖；丁糖如赤蘚糖和蘇糖；以及丙糖如甘油醛。在優(yōu)選實施方案中，一水合葡萄糖在每IL溶液中以約1.7g至約2.3g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，一水合葡萄糖在每IL溶液中以約2g的量存在。
[0038]所述溶液可以包含其它組分以便幫助維持器官并且保護它免于局部缺血、再灌注損傷以及在灌注過程中的其它不良作用。在某些示例性實施方案中，這些組分可以包含激素以便促進并且調(diào)節(jié)碳水化合物和脂肪代謝。胰島素用于通過促進最優(yōu)葡萄糖和糖原攝取至細胞中來改進所述細胞功能。在這個優(yōu)選實施方案中，每IL溶液可以包含約17IU胰島素至約23IU胰島素。在特別優(yōu)選的實施方案中，每IL溶液可以包含約約20IU胰島素。
[0039]此外，所述溶液可以包含提供抗氧化劑和輔酶并且?guī)椭S持身體的正常抵抗力和修復(fù)過程的多維生素。多維生素可以包含某些脂溶性維生素如維生素A、D、E、以及K、和水溶性維生素如維生素C、煙酰胺、維生素B2、B1, B6,以及右泛醇、以及穩(wěn)定劑和防腐劑。在優(yōu)選實施方案中，每IL溶液包含一單位小瓶的M.V丄Adultii多維生素。M.V。丨.八(1111廣包含脂溶性維生素如維生素A、D、E、以及K、和水溶性維生素如維生素C、煙酰胺、維生素B2、B1、B6、以及右泛醇、以及在水溶液中的穩(wěn)定劑和防腐劑。
[0040]所述溶液還可以包含抗炎劑如糖皮質(zhì)激素類固醇。糖皮質(zhì)激素類固醇通過激活細胞的糖皮質(zhì)激素受體用作抗炎劑，所述糖皮質(zhì)激素受體進而上調(diào)細胞核中的抗炎蛋白質(zhì)的表達并且減少促炎蛋白質(zhì)的表達。糖皮質(zhì)激素類固醇包括甲基強的松龍、氫化可的松(hydrocortisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、強的松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate)以及醒固酮(aldosterone)。在這個優(yōu)選實施方案中，每IL溶液可以包含約0.85g mg至約1.15g甲基強的松龍(SoIuMedroI(R)^r1:效物)。在特別優(yōu)選的實施方案中，每IL溶液可以包含約Ig甲基強的松龍(SoluMcdrol?.或等效物)。
[0041]此外，所述溶液可以包含緩沖劑以便將溶液維持在最佳pH下。這些可以包括無水磷酸氫二鈉、生理平衡緩沖劑或磷酸二氫鉀以便在肺組織灌注過程中維持溶液的平均pH。在這個實施方案中，無水磷酸氫二鈉在每IL溶液中以約0.039g至約0.052g的量存在，和/或磷酸二氫鉀以約0.053g至約0.072g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，無水磷酸氫二鈉是以約0.046g的量存在，和/或磷酸二氫鉀以0.063g的量存在。在一些實施方案中，所述溶液包含碳酸氫鈉、磷酸鉀、或TRIS緩沖劑。在優(yōu)選實施方案中，碳酸氫鈉在每IL溶液中以約12.75mEq至約17.25mEq的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，每IL溶液可以初始包含約15mEq碳酸氫鈉(每500mL瓶5mEq并且使用2_3個瓶)，并且可以基于臨床判斷在整個保存過程中添加另外量。例如，可以將20-40mEq添加至系統(tǒng)作為引發(fā)的部分。
[0042]其它合適的緩沖劑包括2-嗎啉代乙磺酸一水合物(MES)、卡可基酸(cacodylicacid)、H2C03/NaHC03 (pKal)、檸檬酸(pKa3)、雙(2-羥乙基)-亞氨基-三-(羥甲基)-甲烷(Bis-Tris)、N-氨基甲?；谆鶃嗠呋宜?ADA)、3-雙[三(羥甲基)甲基氨基]丙烷(雙-三丙烷)化1^)、哌嗪-1，4-雙(2-乙磺酸)(PIPES)、N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸(ACES)、咪唑、N，N-雙(2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)、3-(N-嗎啉代)丙磺酸(MOPS)、NaH.sub.2P0.sub.4/Na.sub.2HP0.sub.4 (pK.sub.a2)、N_ 三(輕甲基)甲基 ~2~ 氨基乙石黃酸(TES)、N-(2-羥乙基)-哌嗪-N' -2-乙磺酸(HEPES)、N-(2-羥乙基)哌嗪-N' _(2_羥基丙磺酸)(HEPPSO)、三乙醇胺、N-[三(羥甲基)甲基]甘氨酸(Tricine)、三羥甲基氨基乙烷(Tris)、甘氨酰胺、N，N-雙(2-羥乙基)甘氨酸(Bicine)、甘氨酰甘氨酸(pKa2)、N_三(羥甲基)甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)、或其組合。
[0043]所述溶液可以包含抗微生物劑或抗真菌劑以便防止感染。這些可以包括提供保護免于革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌的細菌和真菌抗微生物劑。合適的抗微生物或抗真菌劑包括頭孢唑林、環(huán)丙沙星、以及伏立康唑或等效物。在優(yōu)選實施方案中，頭孢唑林在每IL溶液中以約0.85g至約1.15g的量存在，環(huán)丙沙星在每IL溶液中以約0.17g至約2.3g的量存在，并且伏立康唑在每IL溶液中以約0.17g至約2.3g的量存在。在特別優(yōu)選的實施方案中，頭孢唑林在每IL溶液中以約Ig的量存在，環(huán)丙沙星在每IL溶液中以約0.2g的量存在，并且伏立康唑在每IL溶液中以約0.2g的量存在?；蛘咚鋈芤嚎梢园魏斡行У目刮⑸锘蚩拐婢鷦?br> [0044]所述溶液優(yōu)選地在生理溫度下提供并且在整個灌注和再循環(huán)過程中維持在生理溫度左右。
[0045]在優(yōu)選的實施方案中，OCS肺灌注溶液包含營養(yǎng)物、膠體、血管舒張劑、激素以及類固醇。
[0046]在另一個優(yōu)選實施方案中，所述溶液包含營養(yǎng)物,包括一水合葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀；多維生素， 包括脂溶性和水溶性維生素；膠體，包括葡聚糖40 ;激素，包括胰島素；類固醇，包括甲基強的松龍；緩沖劑，包括無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀以及碳酸氫鈉；血管舒張劑，包括米力農(nóng)、硝化甘油以及無水硫酸鎂；抗微生物或抗真菌劑，包括頭孢唑林、環(huán)丙沙星以及伏立康唑。
[0047]在另一個優(yōu)選實施方案中，所述溶液包含有效量的葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；米力農(nóng)；硝化甘油；胰島素；多維生素(M.V.1.Adult?.或等效物)；碳酸氫鈉；甲基強的松龍(SduMedrol?或等效物)；頭孢唑林；環(huán)丙沙星；伏立康唑。
[0048]在OCS肺灌注溶液的優(yōu)選實施方案中，每IL溶液包含約4000mcg的量的米力農(nóng)；約10-50mg的量的硝化甘油；約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素(M.V.1.Adultu*等效物)；碳酸氫鈉以約15mEq的量初始存在；約Ig的量的甲基強的松龍。
[0049]在OCS肺灌注溶液的特別優(yōu)選的實施方案中，每IL溶液包含約4000mcg的量的米力農(nóng)；約10-50mg的量的硝化甘油；約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素(M.V.1.Adult?.或等效物);碳酸氫鈉以約15mEq的量初始存在；約Ig的量的甲基強的松龍；約Ig的量的頭孢唑林；約0.2g的量的環(huán)丙沙星；約0.2g的量的伏立康唑。
[0050]在某些實施方案中，所述灌注溶液在接近生理溫度下維持并且提供至肺。根據(jù)一個實施方案，所述灌注溶液采用基于血液制品的灌注溶液以便更準確地模仿正常生理條件。所述灌注溶液可以補充有細胞介質(zhì)。所述細胞介質(zhì)可以包含血液制品，如全血或壓積的紅血細胞；白細胞耗竭/減少的同種異體壓積的紅血細胞；白細胞和血小板耗竭/減少的供體的全血；和/或人血漿以便實現(xiàn)15-30%的循環(huán)血細胞比容。
[0051]產(chǎn)生用于在接近生理溫度下灌注肺的溶液的方法的綜述
[0052]另一方面，提供一種產(chǎn)生用于在接近生理溫度下灌注肺的溶液的方法。在優(yōu)選方法中，將預(yù)先稱重的原材料和WFI添加至不銹鋼混合槽中并且在加熱下進行混合直到完全溶解。在所述混合過程中監(jiān)測并且用IM鹽酸(HCl)調(diào)整所得到的溶液的pH。將溶液冷卻并且然后過濾通過0.2 μ m過濾器并且最終分配至主容器中。將填充的容器最終使用已被證實實現(xiàn)10_6的無菌保證水平的滅菌周期在加熱下進行滅菌。在優(yōu)選的實施方案中的原材料包含營養(yǎng)物、膠體、血管舒張劑、激素以及類固醇用于在接近生理條件下灌注肺。
[0053]在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述原材料包含營養(yǎng)物，包括一水合葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀；多維生素，包括M.V.1, Adult?或等效物；膠體，包括葡聚糖40 ;激素，包括胰島素；類固醇，包括甲基強的松龍；緩沖劑，包括無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀以及碳酸氫鈉；血管舒張劑，包括米力農(nóng)、硝化甘油以及無水硫酸鎂；抗微生物或抗真菌劑。
[0054]在另一個優(yōu)選的實施方案中，所述原材料包含葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；米力農(nóng)；硝化甘油；胰島素；多維生素(M.V.1.Adult?或等效物)；碳酸氫鈉；甲基強的松龍(SoluMedrol?或等效物)；抗微生物或抗真菌劑，包括頭孢唑林、環(huán)丙沙星、以及伏立康唑用于在接近生理條件下灌注肺。
[0055]在優(yōu)選的實施方案中，對于每IL溶液來說,所述原材料包含約4000mcg的量的米力農(nóng)；約10-50mg的量的硝化甘油；約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素(M.V.1.Adulti^等效物);碳酸氫鈉以約15mEq的量初始存在；約Ig的量的甲基強的松龍；抗微生物或抗真菌劑。
[0056]在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，對于每IL溶液來說，所述原材料包含約4000mcg的量的米力農(nóng)；約10-50mg的量的硝化甘油；約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素(M.V.1.Adult?或等效物)；碳酸氫鈉以約15mEq的量初始存在；約Ig的量的甲基強的松龍；約Ig的量的頭孢唑林；約0.2g的量的環(huán)丙沙星；約0.2g的量的伏立康唑。
[0057]在從供體切除與在OCS上使用儀器之間用溶液沖洗器官的方法的綜述
[0058]另一方面，提供一種在從身體切除與在OCS上使用儀器之間用溶液沖洗器官的方法。在這個實施方案中，為了準備用于從供體的胸部手術(shù)切除的供體肺并且從所述肺去除所有舊的供體血液，將所述供體肺用溶液使用肺動脈進行頁行沖洗直到所述供體肺的溫度是在約0°C至約30°C的范圍中。此外，所述溶液可以用于在從供體的胸部手術(shù)切除肺之前使用肺靜脈逆行沖洗肺以便去除所述供體肺中殘留的任何任何血液凝塊，并且確保沖洗溶液充分均勻分布至所有肺部段。將肺在頁行和逆行沖洗過程中使用呼吸器進行通氣以便允許所述溶液的均勻分布并且增加供體肺肺泡中的氧濃度以便最小化局部缺血/再灌注損傷對供體肺的影響。一旦完成供體肺的頁行和逆行沖洗，所述肺將進行手術(shù)去除同時充氣以便最小化肺泡的萎陷。一旦供體肺從供體身體完全去除，它準備好用于OCS灌注的下一階段。
[0059]在一個實施方案中，所述溶液包含富含能量的灌注營養(yǎng)物、膠體、激素、緩沖劑、無水硫酸鎂、以及硝酸鹽。在另一個實施方案中，所述溶液包含葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；硝化甘油。
[0060]在特別優(yōu)選的實施方案中，每IL用于頁行沖洗的溶液包含約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約50mg的量的硝化甘油。
[0061]在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，每IL用于逆行沖洗的溶液包含約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約IOmg的量的硝化甘油。
[0062]使用肺OCS灌注溶液機器灌注的方法的綜述
[0063]另一方面， 提供一種用于供體肺的機器灌注的方法。所述方法包括用OCS肺灌注溶液灌注所述供體肺，所述OCS肺灌注溶液包含:葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；米力農(nóng)；硝化甘油；胰島素；至少兩種維生素；碳酸氫鈉；甲基強的松龍(SoluMedrol?或等效物)；抗微生物或抗真菌劑。
[0064]其它方面，所述方法包括用特別優(yōu)選的OCS肺灌注溶液灌注所述供體肺，對于IL每溶液，所述OCS肺灌注溶液包含:約4000mcg的量的米力農(nóng)；約10_50mg的量的硝化甘油；約50g的量的葡聚糖40 ;約8g的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素(M.V.1.八也丨丨廣或等效物);碳酸氫鈉以約15mEq的量初始存在；約Ig的量的甲基強的松龍；約Ig的量的頭孢唑林；約0.2g的量的環(huán)丙沙星；約0.2g的量的伏立康唑。
[0065]肺灌注環(huán)路的綜述
[0066]圖1示出可以用于使以上所提到的灌注溶液循環(huán)的示例性肺灌注環(huán)路。所述環(huán)路完全容納在肺灌注模塊內(nèi)，并且所有它的組件可以是一次性的。器官護理系統(tǒng)(OCS)公開、美國申請序列號12/099，715包括肺灌注環(huán)路的示例性實施方案并且以引用的方式整體并入。肺OCS灌注溶液250放置在儲器中并且然后在灌注環(huán)路內(nèi)循環(huán)，在通過肺404的血管系統(tǒng)之前通過肺灌注模塊的多個組件。泵226引起灌注溶液250圍繞肺灌注環(huán)路流動。它接收來自儲器224的灌注溶液250，并且將所述溶液泵送通過頁應(yīng)腔室228至加熱器230。頁應(yīng)腔室228是用于改進泵226的流動特征性質(zhì)的管子的柔性部分。加熱器230替代在流體的循環(huán)過程中通過灌注溶液250損失到環(huán)境中的熱量。在所描述的實施方案中，所述加熱器將灌注溶液250維持在或接近30-37°C的生理溫度下，并且優(yōu)選地在約34-37°C下。用于肺的當前臨床模型是37°C。在通過加熱器230之后，灌注溶液250流動至氣體交換器402中。氣體交換器402允許氣體經(jīng)由氣體可滲透的中空纖維薄膜在氣體與灌注溶液250之間進行交換。然而，所述氣體交換器具有約I平方米的有效氣體交換表面面積，所述面積是肺的50-100平方米有效交換面積的僅一小部分。因此氣體交換器402具有與肺相比僅有限的氣體交換能力。血液氣體螺線管閥204調(diào)節(jié)進入氣體交換器402中的氣體的供給。采樣/注射端口 236有助于就在灌注溶液250到達肺之前去除樣本或注射化學(xué)品。灌注溶液然后通過插管的肺動脈232進入肺404.流量探針114測量通過所述系統(tǒng)的灌注流體250的流速。在所描述的實施方案中，流量探針114放置在灌注液管線上，因為它通向肺動脈。壓力傳感器115測量在灌注流體250進入肺中的點處的肺動脈壓。在所描述的實施方案中，灌注溶液250是上述所描述的肺OCS溶液。
[0067]圖2是示出在半安裝位置中的單次使用一次性肺灌注模塊的OCS控制臺100的全視圖。如在圖2中概括性地指示的，單次使用一次性肺灌注模塊被設(shè)置大小和成形以便安裝至OCS控制臺100中，并且與它聯(lián)接?？傮w上，所述單元具有與美國專利申請?zhí)?1/788，865中所描述的器官護理系統(tǒng)類似的形式?？扇コ姆喂嘧⒛K400通過樞轉(zhuǎn)機制可插入至OCS控制臺100中，所述樞轉(zhuǎn)機制允許模塊400如圖2中所示從前端滑動至所述器官控制臺模塊中，并且然后朝向所述單元的后部樞轉(zhuǎn)?？ōh(huán)裝置2202將肺灌注模塊400固定在適當位置中。在替代實施方案中，肺灌注模塊400的其它結(jié)構(gòu)和接口用于將所述模塊與0CS100聯(lián)接。當固定在適當位置中時，電和光學(xué)連接(未圖示)提供功率和OCS控制臺100與肺灌注模塊400之間的連通。電和光學(xué)連接的細節(jié)描述于于2005年10月7日提交的美國專利申請序列號11/246，013中，所述申請的規(guī)格以引用的方式整體并入本文。肺灌注模塊400的關(guān)鍵組件是器官腔室2204，所述器官腔室在以下進行詳細描述。電池室2206和維持氣瓶220 (未圖示)位于OCS控制臺100的底部。OCS控制臺100由可去除的面板保護，如前面板2208。剛好在肺灌注模塊下面的是灌注溶液采樣端口 234和236。安裝在OCS控制臺100的頂端上的是OCS監(jiān)測器300。
[0068]圖3是肺灌注模塊400的前視圖。器官腔室2204包括可去除的蓋2820和殼體2802。采樣端口，包括LA采樣端口 234和PA采樣端口 236是在器官腔室2802下面可見的。氣體交換器402、波紋管418、以及波紋管板2502在圖中也是可見的。
[0069]最初關(guān)于圖2所描述的灌注溶液的循環(huán)通路，現(xiàn)在就肺灌注模塊400的組件而言進行論述。安裝在器官腔室2204下面的是灌注溶液儲器224，其儲存灌注溶液250。灌注溶液通過單向流入閥2306、管線2702、以及泵圓頂2704引出至泵226(未圖示)中。灌注溶液被泵送通過灌注溶液管線2404通過頁應(yīng)腔室228，并且然后至灌注溶液加熱器230。在通過加熱器230之后，灌注溶液通過連接管線2706至氣體交換器402。
[0070]肺動脈(PA)插管連接灌注環(huán)路與肺404的血管系統(tǒng)。肺動脈(PA)插管的示例性實施方案在圖4中示出。參見圖4，單個PA插管802具有用于插入至單個PA中的單個插入管804，并且用于在它分支至兩個肺之前在一個點處將PA進行插管。為了將所述插管連接至肺動脈，將插入管804插入至所述PA中，并且將所述PA用縫合線固定至所述管上。氣管插管700被插入至氣管中以便提供肺灌注模塊400氣體環(huán)路與所述肺之間的連接裝置。圖5示出示例性氣管插管。插管700包括氣管插入部分704，氣管用束線帶或通過其它裝置固定至所述氣管插入部分。所述氣管插管可以在儀器檢測之前夾持在柔性部分706處以便密封流進和流出肺404的空氣。還示出的是任選的鎖定螺母708。
[0071 ] 灌注溶液通過連接管線2708弓丨出氣體交換器402至與肺動脈的接口。通過肺并且經(jīng)由肺靜脈和左心房引出之后，灌注溶液從器官腔室2204的底部排出，如以下所描述。這些排出將灌注溶液進料至儲器224，其中循環(huán)再次開始。[0072]已經(jīng)描述了 OCS控制臺100和肺灌注模塊400，現(xiàn)在描述器官腔室2204。圖6示出器官腔室2204的組件的分解視圖。腔室2204的底部2802被成形并且放置在肺灌注模塊400內(nèi)以便有助于灌注溶液的排放。器官腔室2204具有兩個排放口，測量排放口 2804和主排放口 2806，所述主排放口從所述測量排放口接收溢流。測量排放口 2804在約0.51/分鐘的速度下排放灌注溶液，顯著小于在1.51/分鐘與41/分鐘之間的通過肺404的灌注溶液250流速。測量排放口通向氧探針118，所述氧探針測量SaO2值，并且然后引導(dǎo)至儲器224。主排放口 2806直接通向儲器224而無氧測量。為所描述的實施方案中的脈沖式量氧計的氧探針118不能獲得灌注溶液氧水平的精確測量，除非灌注溶液250基本上不含氣泡。為了實現(xiàn)灌注溶液的不含氣泡的柱，底部2802被成形以便收集在排放口 2804上面收集的從肺404排出至池中的灌注溶液250。所述灌注溶液池允許氣泡在灌注溶液進入排放口 2804之前消散。在排放口 2804上面的池的形成由壁2808促進，所述壁部分地阻塞從測量排放口 2804至主排放口 2806的灌注溶液的流動直到灌注溶液池足夠大至確保來自所述流動的氣泡的消散。主排放口 2806低于測量排放口 2804，因此一旦灌注溶液溢出圍繞排放口 2804的凹部，它在壁2808周圍流動，以便從主排放口 2806排出。在雙排放系統(tǒng)的替代實施方案中，另一系統(tǒng)用于收集進入供給測量排放口的池中的灌注溶液。在一些實施方案中，來自肺的流量引導(dǎo)至容器，如小杯，所述容器供給測量排放口。所述杯填充有灌注溶液，并且過量血液溢出所述杯并且引導(dǎo)至主排放口并且因此至儲器池。在這個實施方案中，所述杯通過形成灌注溶液的小池執(zhí)行與在以上所描述的實施方案中的壁2808的功能類似的功能，氣泡可以在灌注溶液至氧傳感器過程中流動至測量排放口中之前從所述小池消散。
[0073]肺404由支持表面2810支持。所述表面被設(shè)計成支持肺404而無需施加過度壓力，同時使肺404略微向下朝向較低凸角傾斜以便促進灌注溶液的容易排放。支持表面包括排放通道2812以收集并且引導(dǎo)從肺404流出的灌注溶液，并且引導(dǎo)所述灌注溶液朝向排放口 2814，所述排放口將灌注溶液直接地供給至血液池用于測量排放口 2804。為了對肺提供另外支持，當放置在支持表面2810上時，肺404用聚氨酯包裹物(未示出)進行包裹。所述聚氨酯包裹物固定肺404，幫助將肺保持在生理構(gòu)型中，并且防止支氣管扭結(jié)并且限制充氣的總體積。所述包裹物提供用于肺的外部與器官腔室2204相接觸的光滑表面，從而減少所述腔室對肺404的任何部分施加過度壓力(這可能引起不希望的出血)的風(fēng)險。
[0074]圖7是包括肺灌注模塊的氣體相關(guān)的組件的便攜式器官護理系統(tǒng)的所描述的實施方案的示意圖?？刂破?02通過控制閥、氣體選擇器開關(guān)216、以及呼吸器214來管理維持和評估氣體(還被稱為“保存”和“監(jiān)測”氣體)的釋放，從而實現(xiàn)肺在維持方式中的保存，或肺在評估方式之一中的評估。血液氣體螺線管閥204控制流入血液氣體交換器402中的氣體的量。滴流螺線管閥212控制流入通氣環(huán)路中的氣體的量。氣道壓力傳感器206采樣肺404的氣道中的壓力，如通過隔離膜(未圖示)感測。所述隔離膜在申請?zhí)?2/099，715中由參考號408標記，所述申請已經(jīng)以引用的方式整體并入。安全閥致動器207是氣動控制的，并且控制安全閥(未圖示)。所述安全閥在申請?zhí)?2/099，715中由參考號412標記，所述申請已經(jīng)以引用的方式整體并入。所述氣動控制是通過使阻塞或解除阻塞被控制的空氣通路的孔口限流器充氣或放氣來進行。這種控制方法允許肺控制臺模塊200中的控制系統(tǒng)與肺灌注模塊400中的通氣氣體環(huán)路之間的完全分離。氣動控制208控制安全閥207和波紋管閥致動器210。呼吸器214是具有引起波紋管418收縮和膨脹的致動器臂的機械裝置，其引起氣體吸入和呼出肺404。
[0075]使用模型
[0076]在以下描述用于在器官護理系統(tǒng)中使用以上所描述的溶液的示例性模型。
[0077]制備用于儀器裝備的OCS灌注模塊400的方法開始于通過由如上述所描述的在接近生理溫度下產(chǎn)生用于灌注肺的溶液的方法產(chǎn)生所述溶液。然后將約800ml至約2000ml的OCS肺灌注溶液添加至器官護理系統(tǒng)(OCS)無菌灌注模塊400中。然后將所述溶液補充約500ml至約1000ml的細胞介質(zhì)。所述細胞介質(zhì)可以包含以下中的一種或組合以便實現(xiàn)在15-30%之間的總循環(huán)血細胞比容濃度:白細胞耗竭/減少的類型化同種異體壓積的紅血細胞(PRBC);白細胞和血小板耗竭/減少的供體的全血；和/或人血漿以便實現(xiàn)15-30%的循環(huán)血細胞比容。所述OCS裝置操作以便使所述溶液和細胞介質(zhì)循環(huán)并且混合，同時使用內(nèi)置流體溫熱器和氣體交換器402使所述溶液溫熱并且氧合。一旦溶液完全混合、加熱并且充氧，將根據(jù)需要使用碳酸氫鈉或其它可供使用的緩沖溶液調(diào)整所述溶液的PH。一旦所述溶液的血細胞比容、溫度以及PH水平達到可接受的狀態(tài)，供體肺將在OCS上儀器使用。
[0078]一旦所述溶液完全混合，pH被調(diào)整至7.35-7.45并且血細胞比容被調(diào)整至15-30%，供體肺將在OCS上儀器使用。為了開始使用儀器，首先將OCS泵226的流速設(shè)置至適當?shù)牧魉?其在當前涵蓋的實施方案中是約0.05L/分鐘)以便確保灌注溶液不會在連接至氣管插管700之前引出PA管線233。將肺放置在OCS的器官腔室224中并且將氣管插管700連接至OCS氣管連接器710并且在段706處松開所述氣管插管。然后將具有壓力傳感器115的PA壓力監(jiān)測管線連接至PA插管802。修整OCS的PA插管802并且準備連接至OCS PA管線連接器231。接著，增加OCS的泵226流量以使得低流量柱的溶液引出PA管線233。在本發(fā)明的當前涵蓋的實施方案中，所述流速是約0.3至約0.4L/分鐘。然后通過將肺PA插管802連接至OCS PA管線連接器231并且逐漸將PA插管802充滿灌注溶液來從肺去除任何空氣。一旦不含空氣的柱的溶液到達PA插管802內(nèi)部，密封PA插管802與OCS PA管線連接器231之間的連接。
[0079]接著，逐漸將OCS流體溫熱器230溫度升高至37 °C，并且將灌注溶液溫度從約32°C升至約37°C。然后開始逐漸增加泵流量，從而確保肺動脈壓(“PAP”)保持在20mmHg以下，知道肺流速達到至少1.5L/分鐘的目標流速。當肺達到約30°C至約32°C的溫度時，通過將OCS呼吸器214變成“保存”模式來開始OCS通氣。用于使用儀器和保存的呼吸器設(shè)置在表1中具體指定。
[0080]表1-呼吸器設(shè)置(使用儀器和保存)
【權(quán)利要求】
1.一種用于機器灌注供體肺的離體灌注溶液，其包含: 富含能量的灌注營養(yǎng)物， 膠體， 激素， 類固醇， 緩沖劑， 無水硫酸鎂，以及 磷酸二酯酶抑制劑和硝酸鹽中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述磷酸二酯酶抑制劑是磷酸二酯酶3抑制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述磷酸二酯酶抑制劑是米力農(nóng)。
4.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述硝酸鹽是硝化甘油。
5.如權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述溶液包含所述磷酸二酯酶抑制劑和所述硝酸鹽，并且所述磷酸二酯酶抑制劑是米力農(nóng)，并且所述硝酸鹽是硝化甘油。
6.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中每升溶液包含約4000mcg的量的米力農(nóng)和約IOmg至50mg的量的硝化甘油。
7.如權(quán)利要求1所述的溶液,其另外包含全血。
8.如權(quán)利要求1所述的溶液,其另外包含紅血細胞。
9.如權(quán)利要求5所述的溶液，其另外包含全血。
10.如權(quán)利要求5所述的溶液，其另外包含紅血細胞。
11.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述營養(yǎng)物包括一水合葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、以及M.V.1.Adult'多維生素或等效物；所述膠體包括葡聚糖40 ;所述激素包括胰島素；所述類固醇包括甲基強的松龍；并且所述緩沖劑包括無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀以及碳酸氫鈉。
12.如權(quán)利要求6所述的溶液，其中每升所述溶液包含 約50g的量的葡聚糖40 ； 約Sg的量的氯化鈉； 約0.4g的量的氯化鉀； 約0.098g的量的無水硫酸鎂； 約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉； 約0.063g的量的磷酸二氫鉀； 約2g的量的一水合葡萄糖； 約20IU的量的胰島素； 約I單位小瓶的量的所述多維生素； 約15mEq的量的碳酸氫鈉； 約Ig的量的甲基強的松龍。
13.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述激素包含胰島素。
14.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述激素在每升溶液中包含約20IU胰島素。
15.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中營養(yǎng)物包含多維生素和一水合葡萄糖。
16.如權(quán)利要求15所述的溶液，其中所述多維生素包括脂溶性和水溶性維生素。
17.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中營養(yǎng)物在每升溶液中包含約2g—水合葡萄糖。
18.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述緩沖劑包含碳酸氫鈉。
19.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述緩沖劑在每升溶液中初始包含約15mEq碳酸氫鈉。
20.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述類固醇包含糖皮質(zhì)激素類固醇。
21.如權(quán)利要求20所述的溶液，其中所述糖皮質(zhì)激素類固醇包含甲基強的松龍。
22.如權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述類固醇在每升溶液中包含Ig甲基強的松龍。
23.—種在或接近生理條件下灌注供體肺的方法，所述方法包括: 使灌注液體流動通過所述肺，所述灌注液體是在生理溫度下，所述灌注液體包含營養(yǎng)物、膠體、激素、類固醇、緩沖劑、無水硫酸鎂、抗微生物劑以及磷酸二酯酶抑制劑和硝酸鹽中的至少一種。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中 所述營養(yǎng)物包括一水合葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、以及多維生素；所述膠體包括葡聚糖40 ;所述激素包括胰島素；所述類固醇包括甲基強的松龍；所述緩沖劑包括無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀以及碳酸氫鈉；磷酸二酯酶抑制劑包括米力農(nóng)，并且所述硝酸鹽包括硝化甘油。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中每升液體包含 約4000mcg的量的米力農(nóng)； 約IOmg至50mg的量的硝化甘油； 約50g的量的葡聚糖40 ； 約Sg的量的氯化鈉； 約0.4g的量的氯化鉀； 約0.098g的量的無水硫酸鎂； 約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉； 約0.063g的量的磷酸二氫鉀； 約2g的量的一水合葡萄糖； 約20IU的量的胰島素； 約I單位小瓶的量的所述多維生素； 約15mEq的量的碳酸氫鈉； 約Ig的量的甲基強的松龍。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與全血進行混合。
27.如權(quán)利要求25所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與紅血細胞進行混合。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與白細胞耗竭的全血進行混合。
29.—種產(chǎn)生用于在接近生理條件下灌注肺的溶液的方法，所述方法包括以下步驟: 將預(yù)先稱重的量的葡聚糖40、氯化鈉、氯化鉀(KCL)、無水硫酸鎂、無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、一水合葡萄糖、米力農(nóng)、硝化甘油、抗微生物劑以及水添加至容器以形成溶液； 混合并且加熱所述溶液直到完全溶解； 在混合過程中監(jiān)測所述溶液的PH并且用IM鹽酸調(diào)整所述pH ；將所述溶液冷卻； 過濾所述溶液； 將所述溶液分配至主容器中； 將所述填充的主容器使用已被證實實現(xiàn)10_6的無菌保證水平的滅菌周期在加熱下進行滅菌。
30.一種產(chǎn)生灌注溶液的方法，所述方法包括 組合預(yù)先稱重的量的營養(yǎng)物、膠體、激素、類固醇、緩沖劑、無水硫酸鎂、以及磷酸二酯酶抑制劑和硝酸鹽的至少一種，以形成用于在接近生理條件下灌注肺的溶液。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中 所述溶液包含所述磷酸二酯酶抑制劑和所述硝酸鹽，并且 所述營養(yǎng)物包括一水合葡萄糖、氯化鈉、氯化鉀、以及多維生素，其中所述多維生素選自由M.V.1.Adult?或等效物組成的組；所述膠體包括葡聚糖40 ;所述激素包括胰島素；所述類固醇包括甲基強的松龍；緩沖劑包括無水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀以及碳酸氫鈉；所述磷酸二酯酶抑制劑包括米力農(nóng)，并且所述硝酸鹽包括硝化甘油。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中每升溶液包含 約4000mcg的量的米力農(nóng)； 約10mg至50mg的量的硝化甘油； 約50g的量的葡聚糖40 ； 約Sg的量的氯化鈉； 約0.4g的量的氯化鉀； 約0.098g的量的無水硫酸鎂； 約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉； 約0.063g的量的磷酸二氫鉀； 約2g的量的一水合葡萄糖； 約20IU的量的胰島素； 約I單位小瓶的量的多維生素； 約15mEq的量的碳酸氫鈉； 約Ig的量的甲基強的松龍； 所述方法進一步包括 混合并且加熱所述溶液直到完全溶解； 在混合過程中監(jiān)測所述溶液的PH并且用IM鹽酸調(diào)整所述pH ； 將所述溶液冷卻； 過濾所述溶液； 將所述溶液分配至主容器中； 將所述填充的主容器使用已被證實實現(xiàn)10_6的無菌保證水平的滅菌周期在加熱下進行滅菌。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與全血進行混合。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與紅血細胞進行混合。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其進一步包括將所述灌注液體與白細胞耗竭的全血進行混合。
36.一種用于在或接近生理條件下在肺灌注環(huán)路中灌注供體肺的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 單次使用一次性肺護理模塊，所述模塊包括 接口，其被適配用于附接至所述單次使用模塊，以及 肺腔室組件，其具有用于允許灌注溶液流入所述肺中的第一接口和用于允許用通氣氣體使所述肺通氣的第二接口 ；以及 排放系統(tǒng)，其用于從所述肺腔室組件排出灌注溶液流；并且 所述灌注溶液包含 葡聚糖40 ;氯化鈉；氯化鉀；無水硫酸鎂；無水磷酸氫二鈉；磷酸二氫鉀；一水合葡萄糖；米力農(nóng)；硝化甘油；胰島素；多維生素；碳酸氫鈉；以及甲基強的松龍。
37.一種在OCS上在保存之前沖洗肺的方法，所述方法包括: 在從供體的身體切除肺之前用包含營養(yǎng)物、膠體、緩沖劑、無水硫酸鎂、以及硝酸鹽的溶液沖洗所述供體肺； 從所述供體的身體切除所述供體肺； 將所述肺放置在器官護理系統(tǒng)上。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中 所述營養(yǎng)物包括一水合葡萄糖、氯化鈉以及氯化鉀；所述膠體包括葡聚糖40 ;所述緩沖劑包括無水磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀；并且所述硝酸鹽包括硝化甘油。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中每升溶液包含 約IOmg至50mg的量的硝化甘油； 約50g的量的葡聚糖40 ； 約Sg的量的氯化鈉； 約0.4g的量的氯化鉀； 約0.098g的量的無水硫酸鎂； 約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉； 約0.063g的量的磷酸二氫鉀； 約2g的量的一水合葡萄糖。
40.如權(quán)利要求1所述的溶液，其進一步包含抗微生物劑。
41.如權(quán)利要求40所述的溶液，其中所述抗微生物劑包含頭孢唑林、環(huán)丙沙星、以及伏立康唑中的至少一種。
42.如權(quán)利要求40所述的溶液，其中每升溶液包含約Ig的量的頭孢唑林、約0.2g的量的環(huán)丙沙星、以及約0.2g的量的伏立康唑。
43.一種用于機器灌注供體肺的離體灌注溶液，其包含: 富含能量的灌注營養(yǎng)物， 膠體， 激素， 類固醇， 緩沖劑，無水硫酸鎂，磷酸二酯酶抑制劑和硝酸鹽中的至少一種，以及抗微生物劑。
44.如權(quán)利要求6所述的溶液，其中每升所述溶液進一步包含約50g的量的葡聚糖40 ；約Sg的量的氯化鈉；約0.4g的量的氯化鉀；約0.098g的量的無水硫酸鎂；約0.046g的量的無水磷酸氫二鈉；約0.063g的量的磷酸二氫鉀；約2g的量的一水合葡萄糖；約20IU的量的胰島素；約I單位小瓶的量的多維生素；約15mEq的量的碳酸氫鈉； 約Ig的量的甲基強的松龍；約Ig的量的頭孢唑林；約0.2g的量的環(huán)丙沙星；約0.2g的量的伏立康唑。
【文檔編號】A61M16/00GK103841824SQ201280025150
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月14日
【發(fā)明者】瓦利德·H·哈薩奈恩, 伊哈卜·阿卜杜勒·法塔, 保羅·萊茲伯格, 塔梅爾·I·哈亞爾, 羅伯特·哈夫納, 阿納斯·阿卜杜勒阿齊姆 申請人:特蘭斯邁迪茨公司