專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療癌癥的包含細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6(CDK4/6)抑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
用于治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)(mTOR)抑制劑和細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑的組合。本發(fā)明也涉及該組合在控制過(guò)度增殖疾病如癌癥中的用途。相關(guān)
背景技術(shù)：
腫瘤的發(fā)展與CDK及其調(diào)節(jié)物的遺傳改變和失調(diào)緊密相關(guān)，暗示CDK抑制劑可用于抗癌治療。事實(shí)上，早期的結(jié)果暗示轉(zhuǎn)化細(xì)胞和正常細(xì)胞的區(qū)別在于其對(duì)于如細(xì)胞周期蛋白D/CDK4/6的要求，因此有可能開(kāi)發(fā)出新的抗腫瘤試劑，其沒(méi)有常規(guī)細(xì)胞毒性和細(xì)胞增 殖抑制藥物所觀察到的一般宿主毒性。CDK的功能是磷酸化某些蛋白質(zhì)從而將其激活或者使其失活，所述蛋白包括如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)、核纖層蛋白、組蛋白Hl和有絲分裂紡錘體的組分。CDK介導(dǎo)的催化步驟涉及從ATP到大分子酶底物的磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)。已發(fā)現(xiàn)多組化合物通過(guò)CDK特異性ATP拮抗作用而具有抗增埴特性(參見(jiàn)綜述Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug DiscoveryDev. 2001，4，623-634)。在分子水平介導(dǎo)CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的活性需要一系列的刺激性和抑制性磷酸化或去磷酸化事件。⑶K磷酸化由ー組⑶K活化激酶(CAK)和/或激酶如wee I、Mytl和Mikl進(jìn)行。去磷酸化則由磷酸酶如cdc25 (a和c)、pp2a或KAP進(jìn)行。CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性還可由兩個(gè)內(nèi)源性細(xì)胞蛋白質(zhì)抑制劑家族調(diào)節(jié)Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白質(zhì)特異性與CDK4和CDK6結(jié)合。pl6ink4(也稱(chēng)為MTS1)是ー種潛在的腫瘤抑制基因，其在大量的原發(fā)性癌癥中突變或刪除。Kip/Cip家族包含蛋白質(zhì)如p21eipl’Wafl、p27Kipl和p57kip2，其中p21由p53誘導(dǎo)，并且能夠使CDK2/細(xì)胞周期蛋白(E/A)復(fù)合物失活。在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中觀察到p27的異常低水平表達(dá)。相反，已經(jīng)顯示，在實(shí)體瘤中，細(xì)胞周期蛋白E的過(guò)量表達(dá)與病人預(yù)后差相關(guān)。細(xì)胞周期蛋白Dl的過(guò)量表達(dá)與食道癌、乳腺癌、鱗癌和非小細(xì)胞肺癌相關(guān)。上文概述了 CDK及其相關(guān)蛋白質(zhì)在增殖細(xì)胞中協(xié)調(diào)和驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的關(guān)鍵作用。還描述了⑶K在其中發(fā)揮重要作用的一些生化通路。因此十分希望開(kāi)發(fā)使用靶向⑶K類(lèi)群或靶向特定CDK的治療方法治療增殖性紊亂如癌癥的單ー療法。因此，持續(xù)需要發(fā)現(xiàn)治療人疾病的新的治療試劑。mTOR是主要發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞的胞質(zhì)中的激酶蛋白。它作為細(xì)胞増殖、血管新生和細(xì)胞代謝相關(guān)的許多生物過(guò)程的中心調(diào)節(jié)物。mTOR主要通過(guò)打開(kāi)和關(guān)閉細(xì)胞翻譯機(jī)器發(fā)揮作用，翻譯機(jī)器包括核糖體并負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成。mTOR是多個(gè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵胞內(nèi)匯合點(diǎn)。mTOR通過(guò)對(duì)于細(xì)胞中位于其上游的通路所傳遞的激活或抑制信號(hào)產(chǎn)生反應(yīng)，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)功能。多種生長(zhǎng)因子(包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(TOGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子I (IGF-I))、激素(雌激素、孕酮)、和營(yíng)養(yǎng)(葡萄糖、氨基酸)或氧氣的存在或缺少都會(huì)激活這些不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在患有多種不同類(lèi)型癌癥的病人中，這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的ー種或多種被異?；罨瑢?dǎo)致細(xì)胞增殖失調(diào)、腫瘤血管新生和細(xì)胞代謝異常。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供包含抑制⑶K4/6通路的第一試劑和抑制mTOR即mTOR激酶活性及其下游效應(yīng)物的第二試劑的組合。在另一方面，本發(fā)明提供組合，其包括含有治療有效量的抑制CDK4/6的第一試劑、抑制mTOR激酶活性的第二試劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。此外，本發(fā)明提供了治療有效量的組合在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，所述組合包含抑制⑶K4/6通路的第一試劑和抑制mTOR激酶活性和下游效應(yīng)物的第二試劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物。本發(fā)明具有治療癌癥，特別是視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤抑制蛋白質(zhì)或PRb)陽(yáng)性的癌癥的治療用途。此類(lèi)癌癥類(lèi)型包括套細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、 非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌和脂肪肉瘤?？蓪⑸鲜鼋M合和組合物施用于包含細(xì)胞或組織的系統(tǒng)，以及人類(lèi)患者或動(dòng)物個(gè)體。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖I顯示⑶K4/6和mTOR抑制劑的組合引起的生長(zhǎng)抑制增強(qiáng)。使用Jeko-I套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞評(píng)價(jià)對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。顯示了與對(duì)照(100%)相比的％生長(zhǎng)?；衔顰l是⑶K4/6抑制劑，化合物BI是mTOR抑制劑。當(dāng)同時(shí)用Al和BI化合物共同處理Jeko-I細(xì)胞時(shí)，觀察到A1+B1組合抑制生長(zhǎng)。圖中所示為使用的實(shí)際濃度。圖2是在Jeko-I套細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中對(duì)⑶K4/6和mTOR抑制劑組合的等效圖分析?；衔顰l和BI分別是⑶K4/6和mTOR抑制劑。使用造成50%生長(zhǎng)抑制的濃度構(gòu)建所示圖。點(diǎn)線I代表當(dāng)Al和BI的效果組合時(shí)，預(yù)測(cè)簡(jiǎn)單加成的生長(zhǎng)抑制。線2是觀察到的生長(zhǎng)抑制，表明A1/B1組合引起強(qiáng)烈的協(xié)同生長(zhǎng)抑制。圖3在MDA-MB453乳腺癌細(xì)胞系中⑶K4/6和mTOR抑制劑組合的等效圖分析。化合物Al和BI分別是⑶K4/6和mTOR抑制劑。與上述圖2相似，使用造成50%生長(zhǎng)抑制的濃度構(gòu)建所示圖，點(diǎn)線I代表預(yù)測(cè)的簡(jiǎn)單加成的生長(zhǎng)抑制。線2是觀察到的生長(zhǎng)抑制，表明A1/B1組合引起強(qiáng)烈的協(xié)同生長(zhǎng)抑制。圖4顯示在Jeko-I套細(xì)胞淋巴瘤異種移植物模型中，化合物Al與化合物BI組合增強(qiáng)了腫瘤生長(zhǎng)延滯。治療開(kāi)始35天后停止給藥(移植后56天)，允許腫瘤再次生長(zhǎng)。聯(lián)合給藥組顯著增強(qiáng)了腫瘤生長(zhǎng)延滯(20天)。圖5顯示在PANC-I胰腺癌異種移植物模型中，化合物Al與化合物BI的組合增強(qiáng)了腫瘤生長(zhǎng)延滯和腫瘤生長(zhǎng)抑制，腫瘤體積(圖5A)和存活百分比(圖5B)。治療開(kāi)始22天后停止給藥，允許腫瘤再次生長(zhǎng)。聯(lián)合給藥組顯著增強(qiáng)了腫瘤生長(zhǎng)延滯(18天)。圖6顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物Al和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖7顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物Al和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖8顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A4和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖9顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A2和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。

圖10顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A3和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖11顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A6和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理 Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖12顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A5和mTOR抑制劑化合物BI的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖13顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A4和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖14顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A2和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖15顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A3和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖16顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A6和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。圖17顯示，當(dāng)使用⑶K4/6抑制劑化合物A5和mTOR抑制劑化合物B2的組合處理Jeko-I細(xì)胞吋，使用CHALICE軟件處理所得抑制值以產(chǎn)生抑制和ADD超量抑制矩陣，以及等效線圖。發(fā)明詳述哺乳動(dòng)物細(xì)胞周期進(jìn)程是嚴(yán)密控制的過(guò)程，其中不同時(shí)相的轉(zhuǎn)換以高度有序的方式進(jìn)行，并由多個(gè)校驗(yàn)點(diǎn)監(jiān)控。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)(PRb)是Gl到S期轉(zhuǎn)換的校驗(yàn)點(diǎn)蛋白質(zhì)，其與E2F轉(zhuǎn)錄因子家族結(jié)合以在沒(méi)有合適的生長(zhǎng)刺激時(shí)阻止后者的活性。一旦有絲分裂原刺激，靜默的細(xì)胞新合成D-細(xì)胞周期蛋白，從而開(kāi)始進(jìn)入S期，D細(xì)胞周期蛋白是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6(CDK4/6)的活化因子。一旦與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合，CDK4/6通過(guò)磷酸化使PRb蛋白質(zhì)失活，這樣釋放出E2F以引導(dǎo)S期所需基因的轉(zhuǎn)錄。完全使pRb失活需要同時(shí)被細(xì)胞周期蛋白D-CDK4/6和細(xì)胞周期蛋白E-CDK2磷酸化，其中已證實(shí)CDK4/6在PRb的特定位點(diǎn)(Ser780，Ser795)的磷酸化是細(xì)胞周期蛋白E-CDK2磷酸化的先決條件。除了 D-細(xì)胞周期蛋白，CDK4/6的活性受到INK4a基因編碼的pl6的調(diào)節(jié)，pl6抑制其激酶活性。細(xì)胞周期蛋白E-CDK2的抑制劑CIP/KIP蛋白質(zhì)也與細(xì)胞周期蛋白D-CDK4/6復(fù)合物結(jié)合，這樣通過(guò)將CIP/KIP與其靶點(diǎn)隔離進(jìn)ー步激活⑶K2。因此，細(xì)胞周期蛋白D-⑶K4/6是調(diào)節(jié)Gl到S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵酶復(fù)合物。癌癥中，D-細(xì)胞周期蛋白-⑶K4/6-INK4a_pRb通常被破壞從而有利于細(xì)胞増殖。在大多數(shù)情況下C80%)，癌癥保留了功能性的pRb，并且使用不同機(jī)制以增加CDK4/6激酶活性。最常見(jiàn)的ー個(gè)事件是通過(guò)突變、刪除或表觀遺傳學(xué)沉默使P16失活。事實(shí)上，在大部分非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、胰腺癌和間皮瘤中，經(jīng)常觀察到P16的功能性缺失。加上觀察到造成P16結(jié)合阻礙的⑶K4基因的特定突變(⑶KR24C)已經(jīng)證實(shí)在家族性黑色素瘤中具有成因作用，未經(jīng)校驗(yàn)的⑶K4/6活性所造成的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)似乎是腫瘤發(fā)展相關(guān)的ー個(gè)重要元素。 增強(qiáng)激酶活性的另ー機(jī)制是D-細(xì)胞周期蛋白的豐度增加，這通過(guò)基因易位、擴(kuò)增或過(guò)量表達(dá)完成。在多數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤中，細(xì)胞周期蛋白Dl基因易位到免疫球蛋白重鏈，這種異常導(dǎo)致基因的組成型表達(dá)，引起未經(jīng)校驗(yàn)的細(xì)胞増殖。在多例多發(fā)性骨髄瘤中觀察到這種易位?；驍U(kuò)增的例子見(jiàn)于鱗狀細(xì)胞食道癌，已報(bào)道約50%的病例存在細(xì)胞周期蛋白Dl擴(kuò)增。這暗示大部分的食道癌生長(zhǎng)高度依賴(lài)于活化的激酶。在乳腺癌中也經(jīng)常檢測(cè)到細(xì)胞周期蛋白Dl擴(kuò)增。除了細(xì)胞周期蛋白Dl基因直接相關(guān)的遺傳學(xué)缺陷外，該基因的轉(zhuǎn)錄也被作為該基因上游調(diào)節(jié)物的活化的癌基因顯著升高。已顯示活化的Ras或Neu癌基因主要通過(guò)上調(diào)細(xì)胞周期蛋白Dl促進(jìn)小鼠乳腺癌。在起始和維持期抑制細(xì)胞周期蛋白Dl水平或抑制激酶活性也能夠阻止腫瘤生長(zhǎng)，這表明未經(jīng)較驗(yàn)的⑶K4/6是癌癥發(fā)生中的關(guān)鍵元素。其它有絲分裂原通路的異常激活，如MAPK中的V600E B-Raf，以及PI3K中的PTEN缺失也增加了 D-細(xì)胞周期蛋白，從而使增殖加速，這暗示CDK4/6對(duì)于攜帶的癌癥至關(guān)重要。最后，在人腫瘤的子群中也發(fā)現(xiàn)⑶K4和6編碼基因的擴(kuò)增。⑶K4基因在100%脂肪肉瘤中與MDM2基因一起擴(kuò)增，而⑶K6擴(kuò)增常見(jiàn)于T-LBL/ALL。總之，⑶K4/6對(duì)具有功能性PRb的多種人癌癥的增殖而言是關(guān)鍵的蛋白質(zhì)，包括套細(xì)胞淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌和脂肪肉瘤。本發(fā)明的第一通用實(shí)施方式:包含細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4/6 (⑶K4/6)抑制劑的第一試劑以及mTOR抑制劑的第二試劑的組合，其中所述第一試劑是式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6 (CDK4/6)抑制劑，所述第二試劑是mTOR抑制劑。
2.一種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6(CDK4/6)抑制劑，所述第二試劑是mTOR抑制劑，其中所述第一試劑是式I的化合物
3.如權(quán)利要求2所述的組合，其中所述第一試劑選自 7-環(huán)戊基-2-[5-(3-甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧唆_6_臆； 7-環(huán)戊基-2-{5-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3’]聯(lián)吡啶基_6’-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2-[5-(4-氨甲?；谆?哌嗪-I-基)_吡啶-2-基氨基]-7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- {5- [4- (2-氨基-乙?；?-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- [5- (3-氨基-吡咯烷-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-甲氧基-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[4-(2-羥乙基)-3，4，5，6-四氫_2H_[1，2’ ]聯(lián)吡嗪基_5’ -基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- ((R) -3-甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5- ((S) -3-甲基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(3-甲基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (3-羥丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4-(吡咯烷-I-羰基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((S) -2，3- 二羥丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- (5- {4- [2- (2-羥基乙氧基)-乙基]-哌嗪-I-基}-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-I-甲基乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {6- [4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-基]-噠嗪-3-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2，3- 二羥丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((R) -2，3- 二羥丙基)-哌嗪_1_基]-吡啶_2_基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-(4-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫_2H_[1，3’]聯(lián)吡啶基_6’-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-腈； 7-環(huán)戊基-2- (3，4，5，6-四氫-2H- [1，2’ ]聯(lián)吡嗪基_5’ -基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5-(哌嗪-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (4- 二甲基氨基哌啶-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戍基-2- (Γ，2’，3’，4’，5’，6’ -六氫-[3，4’ ]聯(lián)卩比唳基-6-基氨基)-7H-卩比咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5- ((S) -3-甲基哌嗪-I-基甲基)-吡啶-2-基氨基]-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4-(⑶-2-羥丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- ((R) -2-羥丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- (5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (4-異丙基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (4-異丙基-哌嗪-I-羰基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (4-甲基-戊基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [6-(4-異丙基-哌嗪-I-基)-噠嗪-3-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥基-2甲基丙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (3，3- 二甲基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；環(huán)戍基_2_ [5- (3，8- 二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]羊-3-基甲基)-批卩定~2~基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- (5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基 酰胺； 7-環(huán)戊基-2- [5- (4-乙基-哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺；7-環(huán)戊基-2-[5-(4-環(huán)戊基-哌嗪-I-基)_吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 環(huán)戍基-2- (Γ -異丙基-I’，2’，3’，4’，5’，6’ -六氫-[3，4’ ]聯(lián)卩比卩定基-6-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [ (R) -4- (2-羥乙基)-3-甲基-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-{5-[(S)-4-(2-羥乙基)-3-甲基-哌嗪-I-基]-吡啶_2_基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-基甲基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2- 二甲基氨基乙?；?-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-{5-[4-(2-乙基-丁基)哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 2- {5- [4- (2-環(huán)己基-乙?；?哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (3-環(huán)戊基-丙酰)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} 7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 7-環(huán)戊基-2-[5-(4-異丁基哌嗪-I-基)-吡啶-2-基氨基]-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7-環(huán)戊基-6-二甲基氨甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_乙酸甲酯； 7-環(huán)戊基-2- {5- [4- (2-異丙氧基乙基)-哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基} -7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7_環(huán)戊基-6-二甲基氨甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_乙酸乙酯； 4-(6-{7_環(huán)戊基-6-[(2-羥基-乙基)甲基-氨甲酰基]-7H-吡咯并[2，3_d]嘧啶-2-基氨基}-吡啶-3-基)哌嗪-I-羧酸叔丁酯； 7-環(huán)戊基-2-{5-[4-(2-甲基-丁基)哌嗪-I-基]-吡啶-2-基氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； 環(huán)戍基-2-[I，- (2-輕基-乙基)-I’，2’，3’，4’，5’，6’ -六氫-[3，4’ ]聯(lián)批 P定基-6-基氨基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺； {4-[6-(7_環(huán)戊基-6-二甲基氨甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]哌嗪-I-基}-乙酸；和 2-{4-[6-(7-環(huán)戊基-6-二甲基氨甲?；?7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶_2_基氨基)-吡啶-3-基]-哌嗪-I-基}_丙酸； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的組合，其中所述第一試劑是7-環(huán)戊基-2-(5-哌嗪-I-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸二甲基酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.如權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑選自雷帕霉素(AY-22989)、依維莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、0SI-027、WYE-125132。
6.如權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑是依維莫司。
7.如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癌癥。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥依賴(lài)于⑶K4、⑶K6或mTOR通路。
9.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥。
10.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌、套細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌、脂肪肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、T-細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌或結(jié)腸癌。
11.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
12.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述癌癥是淋巴瘤。
13.一種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或/細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6 (CDK4/6)抑制劑，所述第二試劑是mTOR抑制劑，其中所述第一試劑是式II的化合物
14.如權(quán)利要求13所述的組合，其中所述第一試劑選自以下基團(tuán)
15.如權(quán)利要求13-14中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑選自雷帕霉素(AY-22989)、依維莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794、0SI-027、WYE-125132。
16.如權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑是依維莫司。
17.如權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癌癥。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥依賴(lài)于⑶K4、⑶K6或mTOR通路。
19.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥。
20.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌、套細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌、脂肪肉瘤、多發(fā)性骨髄瘤、T-細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌或結(jié)腸癌。
21.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
22.如權(quán)利要求17所述的用途，其中所述癌癥是淋巴瘤。
23.ー種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6 (CDK4/6)抑制劑，所述第ニ試劑是mTOR抑制劑，其中所述第一試劑是式III的化合物
24.如權(quán)利要求23所述的組合，其中所述R1是CV6-烷基、C3_14-環(huán)烷基、C6_14芳基、3-14元環(huán)雜烷基、C1^6烷基C6_14芳基、CV6烷基C3_14環(huán)烷基、C^6烷基-3-14元環(huán)雜烷基、或C^6烷基-5-14元雜芳基，其可以是未被取代的或被ー個(gè)或多個(gè)(；_6-烷基、C6_14-芳基、羥基、CV6-烷基鹵素、鹵素、C1^6-烷氧基、CV6烷基C6_14芳基取代。
25.如權(quán)利要求23所述的組合，其中所述第一試劑選自
26.如權(quán)利要求23-25中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑選自雷帕霉素(AY-22989)、依維莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-125132。
27.如權(quán)利要求23-26中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑是依維莫司。
28.如權(quán)利要求23-27中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癌癥。
29.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述癌癥依賴(lài)于⑶K4、⑶K6或mTOR通路。
30.如權(quán)利要求28所述用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥。
31.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌、套細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌、脂肪肉瘤、多發(fā)性骨髄瘤、T-細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌或結(jié)腸癌。
32.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
33.如權(quán)利要求28所述的用途，其中所述癌癥是淋巴瘤。
34.ー種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6 (CDK4/6)抑制劑，所述第ニ試劑是mTOR抑制劑，其中所述第一試劑是式IV的化合物
35.如權(quán)利要求34所述的組合，其中所述第一試劑由式IV-B描述
36.如權(quán)利要求34-35中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑選自雷帕霉素(AY-22989)、依維莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-125132。
37.如權(quán)利要求34-36中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑是依維莫司。
38.如權(quán)利要求34-37中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癌癥。
39.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述癌癥依賴(lài)于⑶K4、⑶K6或mTOR通路。
40.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥。
41.如權(quán)利要求38中所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌、套細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌、脂肪肉瘤、多發(fā)性骨髄瘤、T-細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌或結(jié)腸癌。
42.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
43.如權(quán)利要求38所述的用途，其中所述癌癥是淋巴瘤。
44.ー種包含第一試劑和第二試劑的組合，所述第一試劑是細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶4或/細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶6 (CDK4/6)抑制劑，所述第二試劑是mTOR抑制劑，其中所述第一試劑是式V的化合物
45.如權(quán)利要求44所述的組合，其中所述第二試劑選自雷帕霉素(AY-22989)、依維莫司、CCI-779、AP-23573、MK-8669、AZD-8055、Ku-0063794, 0SI-027、WYE-125132。
46.如權(quán)利要求44-45中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合，其中所述第二試劑是依維莫司。
47.如權(quán)利要求44-46中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療癌癥。
48.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述癌癥依賴(lài)于⑶K4、⑶K6或mTOR通路。
49.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述癌癥是實(shí)體瘤癌癥。
50.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌、套細(xì)胞淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、食道癌、脂肪肉瘤、多發(fā)性骨髄瘤、T-細(xì)胞白血病、腎細(xì)胞癌、胃癌、腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肝細(xì)胞癌、胃癌、肺癌或結(jié)腸癌。
51.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述癌癥是胰腺癌、乳腺癌或套細(xì)胞淋巴瘤。
52.如權(quán)利要求47所述的用途，其中所述癌癥是淋巴瘤。
全文摘要
用于治療癌癥的CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑的組合。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102869358SQ201180019111
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月13日
發(fā)明者M·博蘭德, C·T·布雷恩, S·杜什, S·金, 馬建國(guó), J·穆?tīng)柕? H·張 申請(qǐng)人:諾華有限公司