專利名稱：用于胸腺瘤治療的激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過使用一種低分子量的ATP-競爭性CDK(細(xì)胞周期蛋白依賴激酶) 和原肌球蛋白相關(guān)激酶A(TRKA)抑制劑治療胸腺瘤和胸腺癌患者。
背景技術(shù)：
胸腺瘤是一種罕見的腫瘤，然而卻是最為常見的前縱膈腔腫瘤。在美國 (1973-1998年)惡性胸腺瘤的總發(fā)病率為0. 15每100000人/年(849例)[原始資料 "Malignant thymoma in the United States demographic patterns in incidence and associations with subsequent malignancies"Int.J.Cancer,2003 ； 105(4) :546-51]。 胸腺瘤被認(rèn)為無痛生長，但具有局部浸潤、胸膜播散和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的可能性。局部晚期或播散性胸腺瘤的患者通常在癥狀上表現(xiàn)為胸痛、呼吸急促、膈神經(jīng)麻痹、胸腔積液和上腔靜脈綜合征。已將免疫障礙與胸腺瘤聯(lián)系在一起，最常見的是重癥肌無力(Wright C. Management of thymomas. Crit. Rev. Oncol. Hemato 1.，2008 ；65 (2) :109-20)。胸腺癌在診斷時(shí)通常為晚期，與其他的胸腺瘤相比，胸腺癌復(fù)發(fā)率較高并且預(yù)后(生存率)更差(NCI PDQ[Physician Data Query] ，最后修訂于 05/08/2008)。TRKA似乎在胸腺瘤的生物學(xué)中起重要作用。事實(shí)上，在相當(dāng)大的一系列患者(99 名患者)胸腺上皮腫瘤中明確地記錄了神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(neurotrophin)受體的表達(dá)(Kim DJ, Yang WI, Kim SH, Park IK, Chung KY. Expression of neurotrophin receptors in surgically resected thymic epithelial tumors. Eur. J. Cardiothorac. Surg. ,2005 ； 28(4) :611-6).在這項(xiàng)研究中，根據(jù)用于胸腺瘤組織學(xué)亞型的WHO分類法，對TRKA表達(dá)的模式進(jìn)行了分析。發(fā)現(xiàn)所有的腫瘤類型(即々、々8、81、82、83、0(通過免疫染色)顯示有 TRKA的存在和表明由A型至C型逐級增加的強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)性的腫瘤比率。相反，任何類型的胸腺瘤卻顯示出TRKB或TRKC的免疫反應(yīng)性，從而提示TRKA在這種疾病中起到特異性作用(無論如何有待一進(jìn)步闡明)。除了上述提及的胸腺瘤WHO組織學(xué)分類外，通常采用Masaoka分期系統(tǒng)(Masaoka staging system)以評價(jià)浸潤并且作為治療性選擇的基礎(chǔ)，因?yàn)檫@種疾病的最佳治療取決于其臨床階段(NCI PDQ[Physician Data Query] 最后修訂于05/08/2008)。外科手術(shù)(無論有沒有放射治療)是早期胸腺瘤治療的主要方法，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下所述疾病是局限性的。通常將放射療法和化學(xué)治療廣泛地用作輔助和姑息方法(Kondo K. Optimal therapy for thymoma. J. Med. Invest. , 2008 ；55 (1-2) :17-28)。通常單獨(dú)外科切除術(shù)或放射治療不能控制晚期浸潤性胸腺瘤(諸如大血管浸潤、胸膜和/或心包播散、淋巴結(jié)受累 (lymphnode involvement)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的月中瘤)(Yokoi K,Matsuguma H,Nakahara R7Kondo T, Kamiyama Y, Mori K,等人· Multidisciplinary treatment for advanced invasive thymoma with cisplatin,doxorubicin,and methylprednisolone. J. Thorac. Oncol. 2007 ； 2(1) :73-8)。常用聯(lián)合的治療方式(包括放射治療和化學(xué)治療)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移胸腺瘤。胸腺瘤通常是化學(xué)敏感的腫瘤。對不能切除的、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胸腺瘤，化學(xué)治療事實(shí)上顯示出顯著的抗腫瘤活性，其在平均三分之二患者中產(chǎn)生總客觀反應(yīng)(overall objective response)并且在三分之一患者中產(chǎn)生完全緩解(complete remissions)。以順鉬/多柔比星為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[PAC方案(順鉬、多柔比星、環(huán)磷酰胺)或ADOC方案(多柔比星、順鉬、長春新堿、環(huán)磷酰胺)]似乎產(chǎn)生了最佳的總應(yīng)答率和生存率。也使用順鉬、依托泊苷、 異環(huán)磷酰胺、表柔比星、美坦辛和留類的其它聯(lián)合的和/或單獨(dú)藥劑化學(xué)治療(Kondo K.， 2008，參見上述)。無論如何最佳治療策略仍未確定并且需要其他藥物來改善晚期浸潤性腫瘤患者的結(jié)局(Yokoi K，2007)。因此，用于治療胸腺瘤和特別是胸腺癌的新的有效試劑并未滿足醫(yī)學(xué)需要。本發(fā)明解決了這個(gè)問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種能夠抑制⑶Ks (特別是⑶K2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物)和TRKA 信號通道，并且在抑制胸腺瘤和特別是胸腺癌的增殖中有效的低分子量化合物。顯示所期望活性的本發(fā)明的化合物是一種設(shè)計(jì)成靶向蛋白激酶ATP 口袋 (pocket)的吡唑并喹唑啉。所述化合物已顯示是一種有效的⑶K的ATP-競爭抑制劑。已發(fā)現(xiàn)所述化合物對TRKA也顯示出顯著的抑制能力。就其生物學(xué)活性而言，本發(fā)明所述化合物為患胸腺瘤和胸腺癌的患者群體的治療發(fā)展開辟了一條新途徑。事實(shí)上在I期研究中，兩例胸腺癌患者報(bào)告了客觀腫瘤響應(yīng)。本發(fā)明的詳述在第一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及在治療胸腺瘤的方法中使用的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其用于治療胸腺瘤的方法中
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
3.在治療胸腺瘤的方法中使用的治療組合物，其包含(a)如權(quán)利要求1定義的式(I) 化合物和(b) —種或多種細(xì)胞毒性或細(xì)胞生長抑制性化學(xué)藥劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療組合物，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
5.在胸腺瘤的治療中使用的藥物組合物，其包含與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的如權(quán)利要求1定義的式(I)化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的在胸腺瘤的治療中使用的藥物組合物，其還包含一種或多種細(xì)胞毒性或細(xì)胞生長抑制性化學(xué)藥劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述胸腺瘤是胸腺癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在治療胸腺瘤和胸腺癌中使用的式(I)低分子量ATP競爭性CDK抑制劑和TRKA抑制劑。所述化合物可以與一種或多種細(xì)胞毒性劑或細(xì)胞生長抑制劑一起給藥。
文檔編號A61K31/519GK102356083SQ201080012093
公開日2012年2月15日 申請日期2010年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月20日
發(fā)明者A·斯卡布里, B·拉弗蘭基, M·A·帕恰里尼, M·喬梅伊, S·科米斯 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司