專利名稱：色甘酸衍生物以及成像和治療的相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及醫(yī)學(xué)成像和疾病治療。具體來說，本發(fā)明涉及用于正電子成像術(shù) (PET)成像的色甘酸衍生物，以及診斷和治療的相關(guān)方法。
背景技術(shù)：
在美國(guó)和大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，冠心病是導(dǎo)致公民發(fā)病和死亡的主要原因。動(dòng)脈粥樣硬化和其并發(fā)癥，如心肌梗塞和中風(fēng)，是造成冠心病的主要原因。總體上來看，動(dòng)脈粥樣硬化占美國(guó)總體死亡率的至少43%，它影響超過六千萬人(1)。基礎(chǔ)科學(xué)研究進(jìn)展揭示，冠心病是一種發(fā)炎過程，其特征在于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的刺激、受損、治愈和再受損的長(zhǎng)循環(huán)。越來越多的證據(jù)顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈炎癥和心缺血的各個(gè)階段發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞0-7)。位于結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞發(fā)揮著重要作用， 它們激發(fā)細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)的釋放(脫粒)，以及吸引免疫防御系統(tǒng)的其它關(guān)鍵參與者到達(dá)需要的身體部位，從而幫助免疫系統(tǒng)抵御疾病對(duì)組織的侵襲。針對(duì)血管損傷，心臟肥大細(xì)胞與脂蛋白相互作用，向巨噬細(xì)胞釋放脂質(zhì)，并釋放影響平滑肌和T淋巴細(xì)胞的各種細(xì)胞因子。該過程會(huì)發(fā)展成更高級(jí)和更復(fù)雜的閉合性損傷，稱為纖維斑塊。由肥大細(xì)胞釋放的其它前炎癥介質(zhì)(pro-inflammatory mediators)是會(huì)收縮冠狀動(dòng)脈的組胺，以及細(xì)胞因子IL-6和 IFN-γ，它們引起細(xì)胞外基質(zhì)的退化和動(dòng)脈壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并讓其膨脹。這樣，炎癥反應(yīng)刺激內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的移動(dòng)和增殖，從而與炎癥區(qū)域混雜，形成纖維斑塊和并發(fā)性損傷。色甘酸二鈉，稱為“色甘酸鈉”，是色甘酸的二鈉鹽。它可用作抗炎藥物。色甘酸在文獻(xiàn)中被描述為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，因?yàn)樗墓ぷ魇穷A(yù)防肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，如血管活性和前致心律失常化學(xué)組胺和細(xì)胞因子的來自肥大，從而穩(wěn)定了炎癥細(xì)胞。預(yù)防介質(zhì)釋放被認(rèn)為是間接阻塞鈣離子進(jìn)入敏化肥大細(xì)胞膜的結(jié)果。色甘酸也顯示可抑制其它炎癥細(xì)胞，如中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)(8)。近期對(duì)小鼠的研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化形成期間，全身性肥大細(xì)胞的活化導(dǎo)致斑塊形成(9)。此外，用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸來治療動(dòng)物時(shí)，能預(yù)防二硝基苯基白蛋白引起的斑塊擴(kuò)張。在另一研究中，研究了在應(yīng)力相關(guān)的冠狀炎癥后小鼠心臟肥大細(xì)胞的活化。活化的肥大細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化血管相鄰。在用色甘酸治療的小鼠中，部分抑制了存在于肥大細(xì)胞中的前炎癥細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)的釋放。 越來越多的證據(jù)證明，活化的心臟肥大細(xì)胞的增加與冠狀炎癥、心肌梗塞以及缺血性心肌病有關(guān)。此外，肥大細(xì)胞能引起心動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致斑塊的形成，從而形成人體的動(dòng)脈粥樣硬化損傷。由于色甘酸靶使肥大細(xì)胞敏化，經(jīng)標(biāo)記的色甘酸類似物可潛在地用作冠心病早期檢測(cè)的診斷探測(cè)物?？梢岳斫獾氖牵F(xiàn)很需要得到新的成像劑來檢測(cè)人體對(duì)象中的退行性疾病。具體來說，與炎癥的標(biāo)記物，如肥大細(xì)胞相關(guān)的新型成像探測(cè)物有助于通過使用靈敏的和非侵入性的途徑，如PET或MRI成像，對(duì)諸如動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥疾病進(jìn)行早期檢測(cè)。這類新的化合物也會(huì)對(duì)治療包括(但不限于)炎癥、感染、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病產(chǎn)生意想不到的治療益處。發(fā)明概述本發(fā)明顯示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本發(fā)明提供了成像劑，它們適合對(duì)炎癥活性的成像位點(diǎn)，包括心、腦和頸動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及腦中的
淀粉狀蛋白斑塊進(jìn)行成像。另外，本發(fā)明提供了化合物，它們?cè)谥委煾鞣N疾病，包括但不限于炎癥、感染、動(dòng)脈粥樣硬化斑和阿爾茨海默病中提供治療效應(yīng)。本發(fā)明的第一方面提供了具有下式(I)或(II)的化合物，或式(I)或(II)化合物的鹽或酯
權(quán)利要求
1. 一種下式⑴或(II)的化合物，或式⑴或(II)化合物的鹽或酯其中X是0H，C1-C6烷氧基，18F或19F ；Y和Z獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、未取代或C1-C6取代的胺、18F、19F或η是1、2或3 ；對(duì)于結(jié)構(gòu)(I)來說，若η都是1，Y和Z都是H，則X不是0Η。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于X是18F或19F。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于Y和Z是H。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)或是該化合物的鹽或酯。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于Y和Z中的至少一個(gè)是18F或19F。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于X是OH。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)或是該化合物的鹽或酯。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)或是該化合物的鹽或酯。
9.一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物和其藥學(xué)上可接受的載體。
10.一種給對(duì)象提供正電子成像(PET)掃描的方法，包括(a)給對(duì)象施用含18F標(biāo)記的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物；(b)為了對(duì)在所述對(duì)象體內(nèi)的化合物進(jìn)行PET掃描，使所述的在對(duì)象體內(nèi)的化合物發(fā)射的Y射線成像。
11.一種提供對(duì)象的核磁共振圖像的方法，包括(a)給對(duì)象施用含18F標(biāo)記的如權(quán)利要求1-3、5、6或9中任一項(xiàng)所述的化合物；(b)使所述的對(duì)象成像，以得到在所述對(duì)象體內(nèi)的化合物的核磁共振圖像。
12.如權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述化合物在所述對(duì)象體內(nèi)的存在、 缺失或含量水平是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的指征。
13.—種對(duì)對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行治療的方法，包括給對(duì)象施用有效劑量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，從而治療所述對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。
14.一種對(duì)對(duì)象的阿爾茨海默病進(jìn)行治療的方法，包括給對(duì)象施用有效劑量的如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，從而治療所述對(duì)象的阿爾茨海默病。
15.一種提供如權(quán)利要求2所述的氟化色甘酸衍生物的方法，包括以下步驟在無水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有機(jī)化合物接觸，所述的有機(jī)化合物在脂族碳原子上有三氟甲基磺酸酯(或鹽)或甲苯磺酸酯(或鹽)部分，其中所述的有機(jī)化合物在所述的脂族碳上被氟化。
16.一種提供如權(quán)利要求5所述的色甘酸衍生物的方法，包括以下步驟在無水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有機(jī)化合物接觸，所述的有機(jī)化合物具有與硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代鱗離子或鹵素連接的活性芳族環(huán)，其中，所述的有機(jī)化合物在所述的與硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代鱗離子或鹵素連接的所述芳族環(huán)上的碳上被氟化。
17.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物在制備讓對(duì)象體內(nèi)成像的可注射劑型中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物在制備對(duì)對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或阿爾茨海默病進(jìn)行治療的藥物中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于對(duì)象的體內(nèi)成像。
20.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于對(duì)對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或阿爾茨海默病進(jìn)行治療。
全文摘要
本發(fā)明揭示了用作成像劑來檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和來治療動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病的新型色甘酸類似物，本發(fā)明還揭示了制備色甘酸類似物的方法。色甘酸類似物具有通式(I)或(II)的結(jié)構(gòu)，其中X是OH，C1-C6烷氧基，18F或19F；Y和Z獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、未取代或C1-C6取代的胺、18F、19F或H；n是1、2或3；對(duì)于結(jié)構(gòu)(I)來說，若n都是1，Y和Z都是H，則X不是OH。
文檔編號(hào)A61K31/352GK102341391SQ201080011716
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2010年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月29日
發(fā)明者D·R·埃爾馬列, T·肖普 申請(qǐng)人:通用醫(yī)療公司