專利名稱：含有羥基和/或羧基的胺與作為dhodh抑制劑的胺基煙堿酸衍生物的加成鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(i)含有一或多個羥基和/或羧基的胺與(ii)胺基煙堿酸衍生物的新水溶性藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽及其溶劑合物。本發(fā)明還涉及包含所述鹽的藥物組合物，使用其治療、預(yù)防或抑制可由二氫乳清酸脫氫酶的抑制來改善的疾病和病癥的方法，以及適用于制備所述鹽的方法和中間物。
背景技術(shù)：
二氫乳清酸脫氫酶(dihydroorotate dehydrogenase ；DH0DH)抑制劑是適用于治療、預(yù)防或抑制已知可由二氫乳清酸脫氫酶的抑制來改善的疾病和病癥的化合物，所述疾病和病癥例如自體免疫疾病、免疫以及發(fā)炎性疾病、破壞性骨病(destructive bone disorder)、惡性贅生性疾病(malignant neoplastic disease)、血管生成相關(guān)病癥、病毒性疾病和傳染性疾病。鑒于由二氫乳清酸脫氫酶的抑制介導(dǎo)的生理作用，最近已公開若干種DHODH抑制劑用于治療或預(yù)防以上所述的疾病或病癥。例如參見W02006/044741、W02006/022442、 W02006/00196U W02004/056747、W02004/056746、W02003/006425、W02002/080897 和 W099/45926o在制藥工業(yè)中對于配方設(shè)計師而言最具挑戰(zhàn)性的任務(wù)之一是將弱水溶性藥物并入非經(jīng)腸(例如靜脈內(nèi))或口服施用的有效藥物組合物中。另外，弱水溶性藥物的水溶性是影響其生物利用度的一個重要因素?？墒褂枚喾N不同系統(tǒng)(乳液、微乳液、自乳化或微粉化系統(tǒng))來改良這些弱水溶性藥物的溶解性。然而， 所有這些系統(tǒng)均可能需要存在界面活性劑以溶解或乳化所述藥物。弱水溶性藥物的溶解性還可通過制備其加成鹽來改良。然而，在一些情況下，由于吸濕性(物質(zhì)經(jīng)由吸收或吸附作用自大氣吸引水分的過程)或潮解(物質(zhì)自大氣吸收水分直至其溶解于所吸收的水中且形成溶液的過程)，而形成不穩(wěn)定鹽。W02008/077639公開了作為有效的DHODH抑制劑的新胺基煙堿酸以及異煙堿酸衍生物。盡管這些化合物已顯示足夠的藥理活性，但其具有弱水溶性。因此，需要水溶性DHODH抑制劑，其在胃腸pH值范圍內(nèi)也是可溶的，且呈物理上以及化學(xué)上穩(wěn)定的不潮解形式，具有可接受的吸濕性以及相對高的熔點。這將會允許對這些物質(zhì)做進一步處理(例如微粉化)而不會顯著分解、結(jié)晶度損失或再多形性方面展現(xiàn)出任何變化，以制備藥物組合物和調(diào)配物。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)含有一或多個羥基和/或羧基的胺與胺基煙堿酸衍生物的水溶性加成鹽可溶于水且可以結(jié)晶形態(tài)獲得，其既不吸濕，也不潮解且具有相對高的熔點。因此，本發(fā)明提供一種⑴含有一或多個羥基和/或羧基的胺與(ii)式⑴的胺基煙堿酸衍生物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽，及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物
權(quán)利要求
1.一種(i)含有一個或多個羥基和/或羧基的胺與(ii)式(I)的胺基煙堿酸衍生物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽，及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物，
2.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的CV4烷氧基的基團。
3.如權(quán)利要求1或2所述的鹽，其中在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Rb表示選自氫原子以及鹵素原子的基團。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的鹽，其中在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Rc 表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的Cy烷基的基團。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的鹽，其中在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Rd 表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的Cy烷氧基的基團。
6.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的C"烷氧基的基團； Rb表示選自氫原子以及鹵素原子的基團，Rc表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的CV4烷基的基團；且Rd表示選自氫原子以及可任選地經(jīng) 1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的Cy烷氧基的基團。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的鹽，其中所述胺是由L-精胺酸、地阿諾、二乙醇胺、 二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺、2-嗎啉乙醇、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出；優(yōu)選由L-精胺酸、二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的鹽，其中所述胺含有兩個或兩個以上羥基和/或一個或多個羧基。
9.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述胺僅含有一個或多個羥基，優(yōu)選僅含有兩個或兩個以上羥基。
10.如權(quán)利要求9所述的鹽，其中所述胺是由地阿諾、二乙醇胺、二乙基乙醇胺、乙醇胺、葡甲胺、2-嗎啉乙醇、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、三乙醇胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出；所述胺優(yōu)選由二乙醇胺、葡甲胺、三乙醇胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出；更優(yōu)選由葡甲胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出。
11.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述胺僅含有一個或多個羧基。
12.如權(quán)利要求11所述的鹽，其中所述胺是L-精胺酸。
13.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述胺是由葡甲胺以及緩血酸胺所構(gòu)成的組中選出且在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個鹵素原子取代的C"烷氧基的基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子的基團，f表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的CV2烷基的基團；且 Rd表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的C"烷氧基的基團。
14.如權(quán)利要求1所述的鹽，其中所述胺是L-精胺酸且在所述式(I)的胺基煙堿酸衍生物中，Ra表示選自鹵素原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個鹵素原子取代的C"烷氧基的基團；Rb表示選自氫原子以及鹵素原子的基團，f表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的CV2烷基的基團；且Rd表示選自氫原子以及可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子和羥基的取代基取代的CV2烷氧基的基團。
15.如權(quán)利要求1所述的鹽，其是由以下所構(gòu)成的組中選出2-{[3'-乙氧基-3-(三氟甲氧基)-1，1'-聯(lián)苯-4-基]胺基}煙堿酸葡甲胺鹽、2-[(3，5_ 二氟-2-甲基_1，1'-聯(lián)苯-4-基)胺基]煙堿酸葡甲胺鹽、2-[(3，5_ 二氟-2-甲基_1，1'-聯(lián)苯-4-基)胺基]煙堿酸緩血酸胺鹽、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-4-基)胺基]煙堿酸葡甲胺鹽、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-4-基)胺基]煙堿酸緩血酸胺鹽、2-[(3，5_ 二氟-3'-甲氧基-1，1'-聯(lián)苯-4-基)胺基]煙堿酸L-精胺酸鹽，及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
16.一種藥物組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1-15中任一項所述的鹽以及藥學(xué)上可接受的載劑。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述其它治療劑是選自a)抗TNF-α單株抗體，例如英利昔單抗、塞妥珠單抗、戈利木單抗、阿達木單抗以及來自 Applied Molecular Evolution ^ AME-527 ；b)TNF-α拮抗劑，例如依那西普、來那西普、奧那西普以及培那西普；c)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(ΡΡ-2Β)抑制劑/INS表現(xiàn)抑制劑，例如環(huán)孢霉素Α、他克莫司以及來自 Isotechnika 的 ISA-247 ；d)IL-I受體拮抗劑，例如阿那白滯素以及來自Amgen的AMG-719 ；e)抗CD20單株抗體，例如利妥昔單抗、奧伐木單抗、奧克珠單抗以及來自Trubion Pharmaceuticals 白勺 TRU-O15 ；f)p38抑制劑，例如來自 Amgen 的 AMG-548、來自 Array Biopharma 的 ARRY-797、乙二磺酸氯美噻唑、多拉莫德、來自BMS的PS-540446、來自GlaxoSmithKline的SB-203580、 SB-242235、SB-235699、SB-281832、SB-681323、SB-856553、來自 Kemia 的 KC-706、來自 Leo 的 LE0-1606、LE0-15520、來自 Pfizer 的 SC-80036、SD_06、來自 R. W. Johnson 的 RWJ-67657、 來自 Roche 的 R0-3201195、R0-4402257、來自 Aventis 的 AVE-9940、來自 kios 的 SCI0-323、SCI0-469、來自 Tanabe Seiyaku 的 TA-5493 以及來自 Vertex 的 VX-745 以及 VX-702 ；g)NF-κ B (NFKB)活化抑制劑，例如柳氮磺胺吡啶以及埃拉莫德；h)二氫葉酸還原酶(DHFR)抑制劑，例如甲胺喋呤、胺基蝶呤以及來自Chelsea的 CH-1504 ；n) JAK3抑制劑，例如來自Pfizer的CP690550 (他斯替尼)；p)MEK 抑制劑，例如來自 Array Biopharma 的 ARRY-142886、ARRY-438162、來自 AstraZeneca 的 AZD-6244、來自 Pfizer 的 PD-098059、PD-0325901 ；r) SlPl促效劑，例如芬戈莫德、來自Sankyo的CS-0777以及來自Actelion的R-3477 ； hh)干擾素，包括干擾素β la,例如來自Biogen Idec的Avonex、來自CinnaGen的 CinnoVex以及來自EMD Serono的利比；以及干擾素β Ib，例如來自Schering的倍泰龍以及來自Berlex的倍泰斯龍；(ii)免疫調(diào)節(jié)劑，例如來自Biogen Idec/Fumapharm AG的BG-12 (反丁烯二酸衍生物)；來自iTeva and Active Biotech的拉喹莫德或來自iTeva的乙酸格拉替美；以及 (jj)腺苷胺基水解酶抑制劑，例如來自Merck Serono的克拉屈濱。
19.一種組合，其包含如權(quán)利要求1-15中任一項所述的鹽以及一種或多種如權(quán)利要求 18中所定義的其它治療劑。
20.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的鹽、如權(quán)利要求16-18中任一項所述的藥物組合物或如權(quán)利要求19所述的組合，其用于治療可由二氫乳清酸脫氫酶的抑制來改善的病理學(xué)病狀或疾病。
21.如權(quán)利要求20所述的鹽、藥物組合物或組合，其中所述病理學(xué)病狀或疾病是選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、僵直性脊椎炎、多發(fā)性硬化癥、韋格納氏肉芽腫病、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬以及肉狀瘤病。
22.—種如權(quán)利要求1-15中任一項所述的鹽、如權(quán)利要求16-18中任一項所述的藥物組合物或如權(quán)利要求19所述的組合的用途，其用于制備治療如權(quán)利要求20或21所定義的病理學(xué)病狀或疾病的藥劑。
23.一種治療患如權(quán)利要求20或21所定義的病理學(xué)病狀或疾病的個體的方法，其包括向所述個體施用有效量的如權(quán)利要求1-15中任一項所述的鹽、如權(quán)利要求16-18中任一項所述的藥物組合物或如權(quán)利要求19所述的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及(i)含有一個或多個羥基和/或羧基的胺與(ii)式(I)的胺基煙堿酸衍生物的新水溶性藥學(xué)上可接受的結(jié)晶加成鹽，及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物其中Ra、Rb、Rc以及Rd獨立地表示選自以下的基團氫原子；鹵素原子；C1-4烷基，其可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子以及羥基的取代基取代；以及C1-4烷氧基，其可任選地經(jīng)1、2或3個選自鹵素原子以及羥基的取代基取代。
文檔編號A61K31/455GK102348689SQ201080011530
公開日2012年2月8日 申請日期2010年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月13日
發(fā)明者D·J·加西亞馬丁, F·卡雷拉卡雷拉, J·B·法勒斯加西亞, M·C·博伊克斯貝爾納迪尼 申請人:奧米羅有限公司