專利名稱：用于穿刺吸入粉末膠囊的針的制作方法
用于穿刺吸入粉末膠嚢的針
本發(fā)明涉及一種粉末吸入器，其具有至少一個(gè)特別銳利的針，該針用 于精確穿刺或切開(kāi)膠嚢且由此優(yōu)化傳遞粉末藥物組合物、藥物制劑或藥物 混合物。
粉末吸入器在現(xiàn)有技術(shù)中已知。例如在EP0 703 800 Bl或EP0911 047 Al中，其公開(kāi)一種由盤(pán)形下部元件與同樣盤(pán)形蓋子組成的粉末吸入器。將 膠嚢置放于膠嚢固持器中之后，患者可壓按致動(dòng)器，該致動(dòng)器可自靜止位 置活動(dòng)，由此與至少一個(gè)可壓入膠嚢固持器中的針協(xié)作。通過(guò)該針或這些 針穿刺膠嚢且釋放藥物。
其他吸入器通過(guò)商標(biāo)名稱Spinhaler 、 Rotahaler 、 Aerolizer 、 Flowcaps 、 Turbospin 、 AIR DPI 、 Orbital , Directhale,及/或DE 33 45 722、 EP0 591 136、DE43 18 455、 WO 91/02558、 FR-A-2 146 202、 US-A-4 069 819、 EP 666085、 EP 869079、 US 3991761、 WO 99/45987、 WO 200051672、 Bell， J. Pharm. Sci. 60, 1559(1971); Cox, Brit. Med. J. 2, 634(1969)中所述為已知。
在醫(yī)學(xué)中，已知針用于各種應(yīng)用中，無(wú)論用于診斷(活組織檢查)、治療 (注射)或用于刺穿或切開(kāi)吸入器中所用的膠嚢。
與刺穿人或動(dòng)物皮膚相比，當(dāng)刺穿或切開(kāi)膠嚢時(shí)，形成大的精確穿刺 孔以使粉末盡可能完全地從膠嚢釋放通常特別重要。
使用鈍的針無(wú)法獲得精確穿刺孔或切口 ，因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)已顯示鈍針將僅使 膠嚢凹進(jìn)且破壞膠嚢。因而不可能傳遞粉末及由此傳遞藥物、藥物制劑或 藥物混合物。
針亦必須特別銳利以精確刺穿或切開(kāi)膠嚢，以確保粉末隨后盡可能完 全排出。
德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)DIN 13097含有將硬質(zhì)及半硬質(zhì)材料削尖而成用于注射及輸 液的醫(yī)用套管的各種類型的基礎(chǔ)規(guī)則。這些削尖類型為簡(jiǎn)單、刻面及伊磨 削尖。此外，歐洲標(biāo)準(zhǔn)ENIS0 7864涉及無(wú)菌單次性注射套管。
用于穿刺粉末吸入器中所用的藥物膠嚢的特殊針自例如德國(guó)實(shí)用新型 DE 20 2004 005 618中已知。這些針為具有斜基點(diǎn)及兩個(gè)具有特別限定的削尖角的前刻面點(diǎn)的實(shí)心材料針。
膠嚢的任務(wù)是保護(hù)含有活性物質(zhì)的整個(gè)可吸入制劑在患者吸入該制劑 之前以免發(fā)生化學(xué)或物理變化。
膠嚢通常由兩部分組成，膠嚢體(體)及膠嚢蓋(蓋)，兩者套疊安裝在一 起。然而，亦已知多部分膠嚢。
膠嚢材料為明膠，尤其是硬質(zhì)明膠。對(duì)于某些特殊應(yīng)用而言，容易消 化的水溶性塑料用作膠嚢材料以用于人類，以在經(jīng)口服途徑?jīng)_殳藥時(shí)在胃腸 道的某些部分中釋放活性物質(zhì)。
以下為不同膠嚢材料的實(shí)例
EP 0460921描述聚葡萄胺糖及淀粉、谷粉、寡糖、曱基丙烯酸甲基丙 烯酸酯、曱基丙烯酸乙基丙烯酸酯、羥丙基曱基纖維素乙酸酯、琥珀酸羥
丙基曱基纖維素或鄰苯二曱酸幾丙基曱基纖維素的膠嚢。膠嚢材料的特征 在于內(nèi)容物僅在大腸中釋放。
GB 938828公開(kāi)用于治療或診斷的放射性物質(zhì)的膠嚢。膠嚢由水溶性 明膠、曱基纖維素、聚乙烯醇或水溶性無(wú)毒性熱塑性塑料組成。
WO 00/07572公開(kāi)用于吸入器的膠嚢，其由不可消化的塑料組成。
本發(fā)明的目標(biāo)為提供一種具有至少一個(gè)針的粉末吸入器，其該針經(jīng)特 別削尖以精確刺穿或切開(kāi)膠嚢，以自粉末吸入器中所用的膠嚢排出限定量 的藥物組合物、藥物制劑或混合物。
該目標(biāo)由根據(jù)權(quán)利要求1的粉末吸入器實(shí)現(xiàn)。有利的其他特征為附屬 權(quán)利要求的主題。
本發(fā)明的目標(biāo)亦為提供一種針，該針以其特定削尖的形狀通過(guò)精確刺 穿或切開(kāi)粉末吸入器中的膠嚢確保藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物的 經(jīng)改良排出，同時(shí)患者方所需的努力減少。
該目標(biāo)由根據(jù)權(quán)利要求14的針實(shí)現(xiàn)。有利的其他特征為附屬權(quán)利要求 的主題。
如上文已提及，許多針及削尖類型在現(xiàn)有技術(shù)中已知。
對(duì)現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)用于本問(wèn)題產(chǎn)生不利影響的基本條件為以藥用制劑填充膠嚢。
另一基本條件為待刺穿或切開(kāi)的膠嚢的尺寸及壁厚度，且在該情況下 尤其是此膠嚢的薄壁。此為必需的，因?yàn)槟z嚢必須適用于標(biāo)準(zhǔn)商業(yè)吸入器。該膠嚢必須能夠在無(wú)需患者方任何大努力的情況下容易穿刺或切開(kāi)。
本發(fā)明優(yōu)選涉及套組，其包含用于吸入粉末藥物組合物的 一吸入器及 兩部分膠嚢，吸入器的特征在于a)在頂部開(kāi)啟的杯形下部元件(l),其在其 外壁內(nèi)包含兩個(gè)相對(duì)的窗口(2)且具有在開(kāi)口邊緣、具有鉸接銷釘(3)的第一 鉸鏈元件；b)板(9),其覆蓋下部元件(l)的開(kāi)口且包含第二鉸鏈元件，且亦 承載具有絲網(wǎng)(10)的絲網(wǎng)固持器(ll), c)可降低以容納膠嚢的膠嚢固持器(4), 其與板平面垂直形成于面對(duì)下部元件的板(9)側(cè)上且其上提供與彈簧相反活 動(dòng)的頭，該頭具有一或兩個(gè)削尖的銷釘(6), d)吹口(12),其具有吹管及可選 的夾緊輔助物(17)及第三鉸鏈元件，以及e)蓋子(13)，其包含第四鉸鏈元件， 接合在一起的(一)下部元件、(二)板、(三)上部元件及(四)蓋子的鉸鏈元件。 此外，吸入器具有用于開(kāi)啟蓋子(13)的致動(dòng)部件(7)，蓋子(13)上的閉合元件 (14)與凹槽(8)的傾斜側(cè)壁(15)(任選地與內(nèi)螺紋表面(16))接觸，當(dāng)致動(dòng)部件(7) 進(jìn)一步前進(jìn)且釋放蓋子(13)時(shí)，凹槽(8)充當(dāng)滑動(dòng)表面。該針或這些針的導(dǎo)向 基本上通過(guò)兩個(gè)橫向固定的導(dǎo)向臂(18)實(shí)現(xiàn)。導(dǎo)向臂亦具有保持致動(dòng)部件(7) 在預(yù)拉伸下的任務(wù)。為達(dá)該目的，提供在遠(yuǎn)離主體的其末端具有末端止動(dòng) 的導(dǎo)向臂(18),,在致動(dòng)部件(7)靜止位置該末端止動(dòng)鄰接于膠嚢固持器(4)導(dǎo) 向套。導(dǎo)向套位于膠嚢固持器(4)的外側(cè)。在導(dǎo)向臂(18)之間排列螺旋彈簧 (5)，其在與該針或這些針(6)平行的其軸向上延伸，同時(shí)螺旋彈簧(5)與導(dǎo)向 臂(18)的長(zhǎng)度匹配以使致動(dòng)部件(7)在其靜止位置亦預(yù)拉伸。該類型的吸入器 顯示于

圖1中。
膠嚢填充粉末可吸入藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物，任選地額 外含有載體材料。
下文指明的化合物獨(dú)自或組合用于本發(fā)明的裝置中。在下文所列的化 合物中，W為藥理活性物質(zhì)并且選自(例如)(3模擬劑、抗膽"減能劑、皮質(zhì)類 固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動(dòng)劑、Hl-抗組織劑、PAF-拮抗劑及PI3-激酶抑制劑。此外，W的雙重或三重組合可 組合且用于本發(fā)明的裝置中。例如，W的組合可以包括 -W表示p模擬劑，其與抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-
抑制劑或LTD4-拮抗劑組合， -W表示抗膽堿能劑，其與卩模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-
抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，-W表示皮質(zhì)類固醇，其與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組 合，
-W表示PDE4-抑制劑，其與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合， -W表示EGFR-抑制劑，其與LTD4-拮抗劑組合。
可提及的優(yōu)選的P模擬劑的實(shí)例包括沙丁胺醇、阿福莫特羅 (arformoterole)、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、 非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、乙基異丙腎上腺素、異丙腎 上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、間羥異丙腎上腺素、奧西那林、 吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙曱胺醇、沙美特 羅、索特瑞醇(soterenol)、索芬特羅(sulphonterol)、特布他林、噻拉米特、 特魯布特羅(tolubuterol)、凈特羅(zinterole) 、 CHF-1035 、 HOKU-81 、 KUL-1248，以及
3- (4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁 基)-芐基-磺酰胺
5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酉同
4- 羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙 基]-2(3H)-苯并p塞唑酮
l-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇 1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇
l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并喝嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯 基)-2-曱基-2_丙基氨基]乙醇
l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并喝。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-甲 基-2-丙基氨基]乙醇
1 -[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1 ，4-苯并嚅嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯 基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇
l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嚅口秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯 基)-1,2,4-三唑-3-基]-2_甲基_2_丁基氨基}乙醇
5- 羥基-8-(l-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-l,4-苯并哺溱-3-(4H)-酮 l-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇
6- 羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l,l-二甲基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l,4]P惡溱-酮
6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙基酯)-1，1-二甲基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4r惡嗪-3-酉同
6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l，l-二甲基-乙基氨基]-乙 基)-4H-苯并[l,4]P惡。秦-3-酉同
8-{2-[1,1-二曱基-2-(2,4,6-三曱基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基 -411畫(huà)苯并[1,4]11惡溱-3-酮
6-羥基-8-(l-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基卜4H-苯并[l，4]P惡嗪-3-酮
6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙 基}-411-苯并[1，4]喁。秦-3-酮
8_{2_[2_(4-乙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4& 苯并[l，4]嗜n秦-3-酉同
8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基 -411-苯并[1，4]^溱-3-酮
4隱(4-(2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3,4-二氫-2H-苯并[l,4]哺。秦-8-基)-乙 基氨基]-2-曱基-丙基}-苯氧基)-丁酸
8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基 -4&苯并[1，4]11惡口秦-3-酉同
1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇
2_羥基_5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯曱醛
>1_[2_羥基_5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨 基}-乙基)-苯基]-曱酰胺
8_羥基_5-(1-羥基-2-{2-[4-(6-曱氧基-聯(lián)苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-lH-p奎啉-2-酮
8-羥基-5-[l-羥基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-lH-喹啉-2-酉同
5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙基氨基)-1-羥 基-乙基]-8-羥基-lH-唾啉-2-酮-己基氧基}-丁 基)-5-曱基-苯基]-脲4-(2-{6-[2-(2，6-二氯-芐氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基 曱基-苯酚
3—(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁 基)-苯磺酰胺
3- (3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-庚基氧基}-丙 基)-苯磺酰胺
4- (2-{6-[4-(3-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基曱基-苯酚
N-金剛烷-2-基-2-(3-(2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-
丙基卜苯基)-乙酰胺，
任選以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式、或任選以其藥理
學(xué)可接受的酸加成鹽、溶劑化物或水合物形式。優(yōu)選地選自下列各鹽鹽
酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬
來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、
苯曱酸鹽及對(duì)曱苯磺酸鹽。
可提及的優(yōu)選抗膽堿能劑的實(shí)例包括噻托銨(Tiotropium)鹽，優(yōu)選為 溴化物鹽；氧托銨(Oxitropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽；氟托銨(Flutropium)鹽， 優(yōu)選為溴化物鹽；異丙托銨(Ipratropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽；格隆銨 (Glycopyrronium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽；曲司銨(Trospium)鹽，優(yōu)選為氯化物 鹽，即托特羅定(Tolterodin)。上文所提及的鹽中，藥理活性部分為陽(yáng)離子， 可能的陰離子為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、 硝酸根、馬來(lái)酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、 琥珀酸根、苯曱酸根或?qū)醣交撬岣?；而氯離子、溴離子、碘離子、硫酸 根、曱烷磺酸根或?qū)醣交撬岣莾?yōu)選的反離子。在所有的鹽中，氯化物、 溴化物、碘化物以及曱烷磺酸鹽是特別優(yōu)選的。
同樣優(yōu)選的抗膽堿能劑選自式AC-1的鹽其中x-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選地選自氟離子、氯離子、溴離
子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來(lái)酸根、乙酸根、 檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對(duì)甲苯 磺酸根的陰離子，優(yōu)選為具有單一負(fù)電荷的陰離子，尤其優(yōu)選地選自氟離 子、氯離子、溴離子、曱磺酸根及對(duì)曱苯磺酸根的陰離子，尤其優(yōu)選溴離
子，任選地為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。含有式AC-l-ene 的對(duì)映異構(gòu)體的藥物組合尤其重要
其中X-可具有上文給定的含義。其他優(yōu)選抗膽堿能劑選自式AC-2的鹽:
其中R表示曱基或乙基且其中X-可具有上文給定的定義。在替代性的實(shí)施 方案中，式AC-2的化合物亦可以游離堿AC-2-堿的形式存在<formula>formula see original document page 11</formula>
其他列舉的化合物為
2，2-二苯基丙酸托品醇酯曱溴化物、
2,2-二苯基丙酸萊菪品酯曱溴化物、
2-氟-2，2-二笨基乙酸莨菪品酯曱溴化物、
2-氟-2,2-二笨基乙酸托品醇酯曱溴化物、
3,3'，4,4'-四氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
3,3',4，4'-四氟二苯乙醇酸莨菪品酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸蒗菪品酯曱溴化物、
3,3'-二氟二苯乙醇酸托品醇酯曱溴化物、
3,3'-二氟二苯乙醇酸莨菪品酯曱溴化物、
9-羥基-藥-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-羥基-芴-9-羧酸萊菪品酯曱溴化物、
9-氟-藥-9-羧酸策菪品酯曱溴化物、
9-曱基-芴-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、
9-曱基-藥-9-羧酸萊菪品酯曱溴化物、
二苯乙醇酸環(huán)丙基萊菪堿酯曱溴化物、
2,2-二苯基丙酸環(huán)丙基莨菪石威酯曱溴化物、
9-羥基-卩占噸-9-羧酸環(huán)丙基萊菪堿酯曱溴化物、
9-曱基-芴-9-羧酸環(huán)丙基萊菪堿酯甲溴化物、
9-曱基-咕噸-9-羧酸環(huán)丙基莨菪堿酯曱溴化物、
9-羥基-藥-9-羧酸環(huán)丙基萊菪堿酯曱溴化物、
4,4'-二氟二苯乙醇酸環(huán)丙基莨菪堿曱基酯曱溴化物、
9-羥基-卩占噸-9-羧酸托品醇酯甲溴化物、9-羥基-卩占噸-9-羧酸茛菪品酯曱溴化物、
9-曱基-卩占噸-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、 9-曱基-卩占噸-9-羧酸莨菪品酯曱溴化物、 9-乙基-卩占噸-9-羧酸托品醇酯曱溴化物、 9-二氟曱基』占噸-9-羧酸托品醇酯曱溴化物， 9-羥基曱基-咕噸-9-羧酸莨菪品酯曱溴化物。
上文提及的化合物亦可用作本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽，在代替曱溴化物時(shí)，
可使用曱基-X鹽，其中x可具有前文x-給定的含義。
可提及的優(yōu)選皮質(zhì)類固醇的實(shí)例包括倍氯米松、倍他米松、布地奈 德、布替可特(Butixocort)、環(huán)索奈德、地夫可特(Deflazacort)、地塞米松、 埃普瑞諾(Etiprednol)、氟尼縮松、氟替卡松、氯替潑諾(Loteprednol)、莫米 松、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德、曲安西龍、RPR-106541、 NS-126、 ST-26 及
6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二 烯-17-硫代碳酸(S)-氟曱基酯
6,9-二氟-11-羥基-16-曱基-3-氧代-17-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代 碳酸(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酉旨
6a，9a-二氟-ll卩-羥基-16a-曱基-3-氧代-17a-(2,2,3，3-四曱基環(huán)丙基羰基) 氧基-雄甾-1,4-二烯-17|3-羧酸氰基甲基酯
其任選呈外消旋形式、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或藥理學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。提及類固醇則指任何一種其可存在 的鹽或衍生物、水合物或者溶劑合物。優(yōu)選鹽及衍生物的實(shí)例為4^金屬鹽(亦 即鈉鹽或鉀鹽)、磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、二氯乙 酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氬鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
可提及的優(yōu)選PDE4-抑制劑的實(shí)例包括恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、 艾瑞福(西洛司特)、托福司特(Tofimilast)、普馬芬群、利瑞司特(Lirimilast)、 阿羅茶石威、阿替若瑪、D4418、 Bay-198004、 BY343 、 CP-325，366 、 D-4396(Sch畫(huà)351591) 、 AWD-12畫(huà)281(GW-842470) 、 NCS-613 、 CDP-840 、 D國(guó)4418、 PD-168787、 T-440、 T-2585、 V-11294A、 Cl-1018、 CDC-801、 CDC-3052、 D-22888、 YM-58997、 Z-15370及
N-(3,5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-環(huán)丙基曱氧基苯曱酰胺、
(-)對(duì)-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l,2,3,4,4a,10b-六氫-8-曱氧基-2-曱基苯并[l，6]二氮雜萘-6-基]-N,N-二異丙基苯曱酰胺
(R)-(+)-l-(4-溴代芐基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-p比咯烷酮 3-(環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)-l-(4-N'-[N-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]芐
基)-2-吡咯烷酮
順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-1 -羧酸]
2-曱酯基_4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環(huán)己-l-酉同
順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)環(huán)己-1 -醇]
(R)-(+)-乙基[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸酯
(S)-(-)-乙基[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸酯
9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并吡咬
9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(#又丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1 ，2，4-三唑并 [4，3-a]p比咬，
任選以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式，或者任選以其藥 理學(xué)可接受的酸加成鹽、溶劑化物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的酸 加成鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、 硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、 琥珀酸鹽、苯曱酸鹽和對(duì)曱苯^t酸鹽。
可提及的優(yōu)選LTD4-拮抗劑的實(shí)例包括孟魯司特、普侖司特、扎魯 司特、MCC-847(ZD國(guó)3523)、固-001、 MEN-91507(LM-1507)、 VUF-5078、 VUF-K畫(huà)8707、 L-733321及
l-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯 基)-硫基)-曱基-環(huán)丙烷-乙酸
l-(((l(R)-3(3-(2-(2,3- 二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯 基)-3 -(2-( 1 -羥基-1 -曱基-乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙烷-乙酸氧基甲基]苯基]-乙酸
任選以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式，或任選以其藥理 學(xué)可接受的酸加成鹽的形式、溶劑化物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選 的酸加成鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬石典酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸
鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽和對(duì)曱苯磺酸鹽。上述LTD4-拮抗劑可任選形成的 鹽或者衍生物例如為堿金屬鹽(亦即鈉鹽或鉀鹽)、磺酸基苯曱酸鹽、磷酸鹽、 異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸 鹽。
可提及的優(yōu)選EGFR-抑制劑的實(shí)例包括西妥昔單抗、曲妥單抗、 ABX-EGF、 MablCR-62及
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}_7_環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(W-(嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨 基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1 -基]氨基} -7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((11)-2-曱氧基曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代 -2-丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-l丁烯-l-基] 氨基} -7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(N，N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-l-氧代 -2- 丁烯-1 -基]氨基} -7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧 代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基卜7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-[>^(2-曱氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-l-氧代 -2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-環(huán)丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}々-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基-羰基) 氨基]-p奎唑啉
4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
3- 氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉
4- {[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱烷磺?；?乙基)氨基] 甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉
4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-l氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1 -基]氨基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-l-基]氨 基} -7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代 -2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氳呋喃-2_基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-l-基]氨基P奎唑啉
4國(guó)[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2- 二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2_(2,2- 二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱 氧基-會(huì)唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑
啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱烷磺酰基氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱 氧基-p查唑淋
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4腸[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-唾唑啉
4陽(yáng)[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}匿7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-壹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 4陽(yáng)[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-
口奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧 基)^奎唑啉
4_[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱烷磺?；被?乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-會(huì)哇啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-曱基-氨 基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{^[(嗎啉-4-基)羰基]-^曱基-氨基}-環(huán)己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-曱基-氨 基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙烷磺?；被?環(huán)己-1 -基氧基)-7-曱 氧基-唾唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹
唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-
曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙?；被?環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基 —p奎口坐淋
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧 基—p奎口坐啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{>1-[(哌啶-1-基)羰基]-^甲基-氨基}-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-環(huán)己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基
氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-
曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-會(huì)唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-曱基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-曱氧基-p奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-1>[-(2-曱氧基-乙?；?-N-曱基-氨基]-
環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-曱
氧基-壹唑啉
4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-查唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{ l-[(順-2，6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4陽(yáng)[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-哌
咬-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7隱
曱氧基-喹峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲烷磺?；?N-曱基-氨基)-環(huán)己-l-基氧基]_7_曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-曱基-氨基)-環(huán)己-l-基氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-曱基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-
p奎峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(>^曱烷磺?；?^曱基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二曱基氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基 -p套峻啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-(N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基卜 環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2,2- 二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-奮唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-甲烷磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
唑啉
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(l-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉， 任選以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體的形式且任選以其藥理學(xué) 可接受的酸加成鹽、溶劑化物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的酸加成 鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸 鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀 酸鹽、苯曱酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
可提及的優(yōu)選多巴胺激動(dòng)劑的實(shí)例包括溴隱亭、卡麥角林、a-二氫麥角卡里堿(a-Dihydroergocryptine)、麥角乙脲、培高利特、普拉克索、羅克 p引。來(lái)、羅匹尼羅、他利克索、特麥角脲及維贊(Viozane)，其任選呈外消旋形 式，為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或?yàn)樗幚韺W(xué)上可接受的鹽、溶劑合物 或水合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的酸加成鹽優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱烷磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對(duì)曱苯^t酸鹽。 可使用的Hl-抗組胺劑優(yōu)選地選自下述化合物依匹斯汀、西替利n秦、 氮卓斯汀、非索非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、可多替芬 (Ketotifene)、依美斯汀、二曱茚定、氯馬斯汀、巴米品、右旋氯苯那敏 (Cexchlorpheniramine)、非尼拉壽文、多西拉敏、氯苯沙明、茶苯海明、苯海 拉明、異丙嗪、依巴斯汀、地氯雷地定(Desloratidine)及美克洛嗪，其任選 呈外消旋形式，作為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體，或?yàn)樗幚韺W(xué)上可接受的 鹽、溶劑合物或水合物。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的酸加成鹽選自鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸 鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、笨曱酸鹽和對(duì) 曱苯磺酸鹽。
此外，可使用如EP 1 003 478A1中公開(kāi)的可吸入大分子。 此外，所述的化合物可選自下列各物質(zhì)的衍生物麥角生物堿的衍生 物、特利坦(triptane)、 CGRP-拮抗劑、磷酸二酯酶-V-抑制劑，其任選呈外消 旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體形式，及任選其藥理學(xué)上可接受的酸加 成鹽及水合物。
如生物堿的衍生物二氫麥角胺、麥角胺。
該針可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的任何材料制成。具體地，其可 由以下材料制成
抗沖擊塑料，例如POM(聚氧亞曱基或聚曱醛)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物)、PEEK(聚醚醚酮)、可藥用的不銹鈉，例如具有組合物 X5CrNil8-10,材料號(hào)1.4301。替代物為V2A系列的其他A2 Cr-Ni鋼，例 如材料號(hào)1.4567或1.4541 ，以及V4A系列的A4 Cr-Ni-Mo鋼，例如材料號(hào) 1.4404、 1.4401或1.4435。
針可為實(shí)心針或空心針(套管)。
如附圖所示，本發(fā)明的吸入器中該針或這些針的削尖點(diǎn)在實(shí)心針或空心針上可為所謂的三角形點(diǎn)(triangular point)。
如自2002年9月規(guī)定的關(guān)于醫(yī)用套管的德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)DIN 13097的原則所 知，本發(fā)明的吸入器中該針或這些針的削尖點(diǎn)在實(shí)心針或空心針上可為所 謂的伊磨點(diǎn)(relief隱ground point)。
如自2002年9月規(guī)定的關(guān)于醫(yī)用套管的德國(guó)標(biāo)準(zhǔn)DIN 13097的原則中 所知，本發(fā)明的吸入器中該針或這些針的削尖點(diǎn)在空心針上可為所謂的刻 面點(diǎn)(faceted point)。
以下情況適用于所有針
針直徑優(yōu)選為1.00-2.00mm,具有超長(zhǎng)、長(zhǎng)、中等或短的點(diǎn)。點(diǎn)長(zhǎng)度例 如為短點(diǎn)-0.5-3mm;中等點(diǎn)=4-7醒；長(zhǎng)點(diǎn)8-llmm;超長(zhǎng)點(diǎn)二12-15mm。
本發(fā)明的吸入器含有至少一個(gè)針，優(yōu)選兩個(gè)針，用于刺穿或切開(kāi)，優(yōu) 選用于刺穿吸入器中含有的膠嚢，以吸入藥物組合物、藥物制劑或藥物混 合物，而兩個(gè)針可各呈具有三角形點(diǎn)或伊磨點(diǎn)的實(shí)心或空心針的形式或具 有刻面點(diǎn)的空心針的形式。例示的實(shí)施方案見(jiàn)圖2。
優(yōu)選使用兩個(gè)實(shí)心針形式的三棱針且最優(yōu)選用于刺穿不可消化的塑料 膠嚢。尤其最優(yōu)選使用三棱針及妒磨針的組合。
以下實(shí)例顯示膠嚢中孔尺寸、穿刺點(diǎn)精確度與所傳遞的劑量之間的明 顯相關(guān)性。術(shù)語(yǔ)"所傳遞的劑量"在本領(lǐng)域亦稱為"傳遞的劑量"且是指 根據(jù)藥典于劑量收集管中量測(cè)的所排出的活性物質(zhì)的量。
具體地，傳遞的劑量通過(guò)根據(jù)Pharm.Eur.，第4版(2002)第554ff頁(yè)(或 USA的USP)量測(cè)所填充的膠嚢的質(zhì)量及排出內(nèi)容物至劑量管來(lái)測(cè)定。接著 與排出的膠嚢質(zhì)量相比，稱量差異以測(cè)定填充膠嚢質(zhì)量。
與傳遞的劑量相比，術(shù)語(yǔ)"傳遞的質(zhì)量"表示粉末的總量，亦即包括 傳遞的制劑材料。傳遞的質(zhì)量通過(guò)與空膠嚢相比稱量滿膠嚢且計(jì)算重量差 異測(cè)定。
圖3顯示了在使用不同的針情況下所觀察到的穿孔的幾何學(xué)。
在Axioplan型Zeiss顯微鏡下檢查穿刺位置，接著通過(guò)商標(biāo)DP10已知
的Olympus照相機(jī)拍照。使用3.0版SIS分析軟件分析這些影像且由此分析
這些孔。
圖4說(shuō)明傳遞的劑量與經(jīng)伊磨針(實(shí)心針)刺穿的膠嚢表面之間的相關(guān)性。測(cè)試兩種不同類型的針(類型1及類型2)。
圖5說(shuō)明經(jīng)刻面針(實(shí)心針)刺穿的膠囊表面與傳遞的劑量之間的相關(guān)
性'
所繪的線是由最小誤差二乘法確定的趨向。
不同類型點(diǎn)的比較
測(cè)量是在各具有10個(gè)膠嚢的4套設(shè)備上進(jìn)行，在第一次實(shí)際運(yùn)作中在 10個(gè)膠嚢在各設(shè)備中已倒空。傳遞質(zhì)量(％)是質(zhì)量差異(滿膠嚢-空膠嚢)/填 充質(zhì)量的百分比。 式..
傳遞質(zhì)量(。/。hl00、m(滿)-m(空》/m(填充)
實(shí)心針測(cè)量數(shù)目平均傳遞質(zhì)量(°/。)方差(％2)標(biāo)準(zhǔn)偏差(％)
刻面4083.196.09.8
標(biāo)準(zhǔn)4085.562.07.9
三角形4095.158.87.7
三棱針(triangular needle)的優(yōu)點(diǎn)在于明顯高的傳遞質(zhì)量及小標(biāo)準(zhǔn)偏差。 測(cè)試結(jié)果顯示具有確保精確刺穿或精確切開(kāi)膠嚢的特殊形式針點(diǎn)的膠
嚢材料的高傳遞。在所有實(shí)驗(yàn)中，乳糖用作膠嚢填充材料。明膠及塑料膠
嚢作為膠嚢測(cè)試。
2權(quán)利要求
1.一種用于從膠囊吸入粉末藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物的吸入器，特征在于以至少一針刺穿或切開(kāi)該膠囊，且該針是具有一個(gè)三角形點(diǎn)或鏟磨點(diǎn)的實(shí)心針或空心針、或具有刻面點(diǎn)的空心針。
2. 如權(quán)利要求1所迷的吸入器，其特征在于該針直徑為1.00-2.00mm。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的吸入器，其特征在于該針點(diǎn)為超長(zhǎng)、長(zhǎng)、 中等或短。
4. 如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于該針材料為抗 沖擊塑料或可藥用的不銹鋼。
5. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于使用為實(shí)心針 形式的三棱針及4產(chǎn)磨針的針組合。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于使用為實(shí)心針 形式的兩個(gè)三棱針。
7. 如權(quán)利要求1 ~ 6中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于該膠嚢為塑料 膠嚢。
8. 如權(quán)利要求1 ~7中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于該針或這些針 是用于刺穿或切開(kāi)由不可消化的塑料制成的膠嚢。
9. 一種用于從膠嚢吸入粉末藥物組合物的吸入器，該吸入器包含 -下部元件(l)，-板(9),其可閉鎖于該下部元件(l)上且該下部元件(l)利用該板而封閉， 及膠嚢固持器(4),其可在該下部元件(l)中下降以容納該膠嚢， -吹口(12),且可閉鎖于該板(9)上，-蓋子(13),其于閉合位置覆蓋該吹口(12)且經(jīng)由閉合元件(14)閉鎖，而 該下部元件(l)、該板、該吹口(12)及該蓋子(13)通過(guò)單個(gè)接頭互相接合，及-致動(dòng)部件(7),其可移出靜止位置且由此與至少一個(gè)可壓入該膠嚢固持 器(4)中的針(6)協(xié)作，其特征在于該針(6)為具有三角形或鏟磨點(diǎn)的實(shí)心或空心針或具有刻面 點(diǎn)的空心針。
10. 如權(quán)利要求9所述的吸入器，其特征在于該針直徑為1.00-2.00mm。
11. 如權(quán)利要求9或IO所述的吸入器，其特征在于該針點(diǎn)為超長(zhǎng)、長(zhǎng)、中等或短。
12. 如權(quán)利要求9或IO所述的吸入器，其特征在于該針材料為抗沖擊 塑料或可藥用的不銹鋼。
13. 如權(quán)利要求9 ~ 12中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于該針組合由 2個(gè)針組成，這些針是為實(shí)心針形式的三棱針及鏟磨針形式。
14. 如權(quán)利要求9-12中任一項(xiàng)所述的吸入器，其特征在于使用兩個(gè)實(shí) 心針形式的三棱針。
15. 如權(quán)利要求9 ~ 14所述的吸入器，其特征在于該針或這些針是用于 刺穿由不可消化的塑料制成的膠嚢。
16. —種用于刺穿或切開(kāi)粉末吸入器中的膠嚢以排出藥物組合物、藥物 制劑或藥物混合物的針，其特征在于該針為具有三角形或鏟磨點(diǎn)的實(shí)心或 空心針或具有刻面點(diǎn)的空心針。
17. 如權(quán)利要求16所述的針，其特征在于該針的直徑為1.00-2.00mm。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的針，其特征在于該針點(diǎn)具有超長(zhǎng)、長(zhǎng)、 中等或短的點(diǎn)。
19. 如權(quán)利要求16-18所述的針，其特征在于該針是由抗沖擊塑津十或 可藥用的不銹鋼制成。
20. 如權(quán)利要求16 19所述的針，其特征在于該針是用于刺穿粉末吸 入器中不可消化的塑料膠嚢。
21. 如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的針的用途，其是用于刺穿或切 開(kāi)吸入器中含有的膠嚢，以吸入藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物，該 藥物為抗膽堿能劑、卩模擬劑、類固醇、PDE-IV抑制劑、LTD4-拮抗劑、 EGFR-激酶抑制劑、抗過(guò)敏性劑、麥角生物堿衍生物、特利坦、CGRP-拮抗 劑及/或磷酸二酯酶-V抑制劑。
22. 如權(quán)利要求16至20中任一項(xiàng)所述的針的用途，其是用于刺穿或切 開(kāi)吸入器中含有的膠嚢，以吸入藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物，該 膠嚢的刺穿或切開(kāi)是以多于一個(gè)針進(jìn)行，且該針在各情況下可能為具有一 個(gè)三角形或4產(chǎn)磨點(diǎn)的實(shí)心或空心針或具有刻面點(diǎn)的空心針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種粉末吸入器，其具有至少一特別銳利的針以確保精確穿刺或切開(kāi)膠囊，且由此最優(yōu)選傳遞粉末藥物組合物、藥物制劑或藥物混合物，以及確保需要少許努力便刺穿或切開(kāi)膠囊。
文檔編號(hào)B21G1/00GK101309715SQ200680042606
公開(kāi)日2008年11月19日 申請(qǐng)日期2006年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日
發(fā)明者休伯特·赫爾茲, 托斯滕·庫(kù)恩, 斯蒂芬·勒斯滕伯格, 羅爾夫·庫(kù)恩, 赫伯特·瓦赫特爾 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司