專(zhuān)利名稱(chēng)：用于吸入的粉末組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于干粉吸入器(dry powder inhalers, DPIs)中的粉末制劑和制備這種粉末制劑的方法。
背景技術(shù)：
粉末制劑通常由二元混合物組成，該二元混合物為具有平均空氣 動(dòng)力學(xué)直徑約1-10微米的微小藥物顆粒和支持相對(duì)于藥物顆粒來(lái)說(shuō)較 粗糙的載體物質(zhì)的混合物。這些組分通常共混在一起形成所謂的"交 互混合物(interactive mixture)"其中較小的藥物顆粒與載體顆粒強(qiáng)烈 粘附。交互混合物的應(yīng)用使粉末在生產(chǎn)期間和將粉末填裝至DPI裝置 期間更容易處理。此外，小的藥物顆粒在載體顆粒表面上以相對(duì)分散 的狀態(tài)存在。當(dāng)DPI啟動(dòng)后，細(xì)藥物顆粒會(huì)從載體顆粒上脫離以便它們能被深 深吸入到患者呼吸道中。藥物和載體物質(zhì)的粘附力取決于兩者的性質(zhì)， 可強(qiáng)可弱。如果粘附力太強(qiáng)，細(xì)藥物顆粒從載體顆粒的脫離會(huì)非常低， 這導(dǎo)致從DPI噴出的劑量中的細(xì)藥物顆粒也會(huì)非常低以至于沒(méi)有效果。 粉末工程師已經(jīng)開(kāi)發(fā)出數(shù)種方式，通過(guò)這些方式他們可以影響粘附力 從而生產(chǎn)出具有一定粘附力的交互混合物，該粘附力使交互混合物在 處理和儲(chǔ)藏期間在一起，但DPI啟動(dòng)后，該粘附力不夠強(qiáng)，不能阻止 藥物有效和重復(fù)的再分散成細(xì)的可吸入顆粒。一種這類(lèi)方式是在混合物中使用第三組分。在本領(lǐng)域這類(lèi)第三組 分常常指力控制劑(force controlling agent)或抗粘附添加劑。在US 6,521,260中討論了這類(lèi)添加劑在交互混合物中的用途。這里所述的添 加劑包括氨基酸，例如亮氨酸、異亮氨酸、賴(lài)氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、 苯丙氨酸和它們的衍生物例如阿司帕坦或乙酰舒泛K;分子量 0.25-lOOOKDa的肽和多肽，及它們的衍生物；和磷脂或其衍生物，例 如卵磷脂，特別是大豆卵磷脂；滑石粉；二氧化鈦；二氧化鋁；二氧 化硅；和淀粉。其它非常有用的力控制劑是脂肪酸例如月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、 芥酸、崳樹(shù)酸的鹽或其衍生物(例如酯和鹽)。這類(lèi)物質(zhì)的具體實(shí)施例 是硬脂酸鎂；硬脂酰醇富馬酸鈉；硬脂酰乳酸鈉；磷脂酰膽城、磷 脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性劑的實(shí)例；脂質(zhì)體制劑；月 桂酸和其鹽，例如十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂；甘油三酯例如 Dynsanll8和CutinaHR;和常見(jiàn)的糖脂。已發(fā)現(xiàn)的特別有用的添加劑是硬脂酸鎂。硬脂酸鎂在交互混合物 中的用途是US專(zhuān)利6,645,466的發(fā)明主題。交互混合物通常由混合或共混的過(guò)程形成。典型的操作包括將微 ?；乃幬锖头勰┗妮d體物質(zhì)混合。通常，載體物質(zhì)要預(yù)處理，例 如該粉末可以預(yù)共混以改變它們的表面結(jié)構(gòu)，進(jìn)而試圖改變它的表面 能以控制粘附力。當(dāng)使用第三組分時(shí)，通常用該第三組分處理載體， 從而再次影響載體顆粒的表面能。在US 6,528,096中指明了在干粉中使用硬脂酸鎂的好處。US 6,528,096特別指明硬脂酸鎂可用于改變載體顆粒的表面性質(zhì)，從而改 善干粉制劑的性質(zhì)。該參考文獻(xiàn)報(bào)道了用硬脂酸鎂涂布載體顆粒的表 面與噴射量中的可吸入部分(細(xì)顆粒部分)之間的"利益關(guān)系"。該發(fā) 明操作的關(guān)鍵是需要確保硬脂酸鎂連續(xù)涂布超過(guò)10%的載體顆粒表 面。通過(guò)載體和硬脂酸鎂的常規(guī)共混可完成必需的涂布，或者也可采 用使用了高切力的替代混合技術(shù)。高剪切混合能在約0.5小時(shí)內(nèi)完成必 需的涂層，然而技術(shù)人員清楚地知道如果使用常規(guī)的混合，那么共混 時(shí)間必將超過(guò)2小時(shí)。在772eJcw""/o/v4emyo/7We&c/"e Vol 11， No. 3， 1998， 143-152頁(yè)，US 6,528,096的發(fā)明人指出乳糖顆粒用0.25%的硬 脂酸鎂預(yù)處理能顯著改善二丙酸倍氯米松的解聚集作用，而不引起分 離，即在填裝、運(yùn)輸或使用期間藥物和載體顆粒的分離。在尸/2arwacew"ca/ i ^earc/z Vol 14 ， No 11 (增刊)，1997 ， S-142-S-143 頁(yè)中，該作者是US 6,528,096的發(fā)明人之一，他指出硬脂酸鎂是有效 的脫穩(wěn)定劑，推測(cè)的機(jī)理是其能降低靜電引力。從現(xiàn)有技術(shù)可清楚知道，使用硬脂酸鎂得來(lái)的任何利益特點(diǎn)均表 明其一定程度涂布載體顆粒并因此改變了顆粒的表面性質(zhì)。在這點(diǎn)上， 技術(shù)人員知道為了更有利地影響噴射量中的細(xì)顆粒部分，載體顆粒應(yīng)獲得連續(xù)或不連續(xù)的硬脂酸鎂涂層的表面。已知某些混合技術(shù)能達(dá)到 這種結(jié)果，其涉及高能量混合，或長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間低能量混合硬脂酸鎂和 載體物質(zhì)。其它建議涉及低能量共混與載體處理步驟相結(jié)合，所述的載體處理步驟涉及高能量研磨或混合。最后，Wagner等人在戶/^r附az/e 60， 339-344 (2005)中研究了交互混合物的粘附現(xiàn)象，指出藥物-至-載體相互作用的能量相比藥物-至-藥物相互作用的能量更有利。這種理論是合理的，因?yàn)榕c鄰近藥物顆粒的球面-球面接觸相比，細(xì)藥物顆粒 球面與更大載體顆粒的表面接觸(實(shí)質(zhì)上是球-對(duì)-平面的接觸)更充分。 的確，Wagner報(bào)導(dǎo)了在混合物研究中實(shí)際上沒(méi)有觀察到藥物-藥物的聚 集物?？傊?，現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)識(shí)到交互混合物中的粘附問(wèn)題，并建議應(yīng)該采 用第三組分涂層或部分涂層來(lái)機(jī)械或化學(xué)地修飾載體物質(zhì)的表面性 質(zhì)。但本領(lǐng)域沒(méi)有這樣建議去修飾細(xì)藥物顆粒的表面性質(zhì)。的確，藥 物-藥物的相互作用相對(duì)而言能量上明顯更為不利，且人們對(duì)該領(lǐng)域關(guān) 注如何處理載體顆粒而不是處理藥物顆粒表面性質(zhì)可能不會(huì)感到意 外。然而，申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)用第三組分涂布載體顆粒的表面不能總確保 在交互混合物中具有良好的共混均勻性?，F(xiàn)在申請(qǐng)人出人意料地發(fā)現(xiàn)如果在細(xì)藥物顆粒與載體顆粒共混形 成交互混合物前，將該藥物顆粒用力控制劑預(yù)處理可以獲得由包含細(xì) 藥物顆粒和載體顆粒的交互混合物組成的粉末制劑。發(fā)明內(nèi)容從而，本發(fā)明的第一方面提供了用于吸入的藥理學(xué)粉末，該藥理 學(xué)粉末包括細(xì)藥物顆粒和支持所述藥物顆粒的任選的載體顆粒。該制 劑進(jìn)一步包括力控制劑，其中所述的力控制劑分布在細(xì)藥物顆粒的表 面作為顆粒涂層，或作為連續(xù)或不連續(xù)的薄膜。本發(fā)明的力控制劑可以是本領(lǐng)域用于此目的的任何已知物質(zhì)。US 專(zhuān)利6,521,260公開(kāi)了某些所謂的力控制劑或抗粘附添加劑，它們也使 用在本發(fā)明中。這些添加 劑可以選自氨基酸，例如亮氨酸、異亮氨 酸、賴(lài)氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸，和它們衍生物的鹽例如阿 司帕坦或乙酰舒泛K;分子量0.25-1000 KDa的肽和多肽和它們的混合物；和磷脂或其衍生物，例如卵磷脂，更特別是大豆卵磷脂；滑石粉; 二氧化鈦；二氧化鋁；二氧化硅；和淀粉。然而，優(yōu)選的力控制劑是脂肪酸的鹽，所述脂肪酸為例如月桂酸、 棕櫚酸、硬脂酸、芥酸、崳樹(shù)酸，或它們的衍生物(例如酯和鹽)。這 類(lèi)物質(zhì)的具體實(shí)例是硬脂酸鎂；硬脂酰醇富馬酸鈉；硬脂酰乳酸鈉； 磷脂酰膽城，磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性劑的實(shí)例； 脂質(zhì)體制劑；月桂酸和其鹽，例如十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂； 甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR;和常見(jiàn)的糖脂。本發(fā)明組合物中使用的更優(yōu)選的力控制劑是硬脂酸鎂。使用的力 控制劑的量應(yīng)足夠大以降低藥物顆粒間存在的自粘附力。量的上限依 賴(lài)于遞送至肺的大量力控制劑的毒理學(xué)可接受性。高達(dá)2.0%的水平為 優(yōu)選。在這些限制下，使用的力控制的量取決于藥物的性質(zhì)和藥物的 負(fù)載量。技術(shù)人員會(huì)關(guān)注藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)，并能容易地或不需 要?jiǎng)?chuàng)造性勞動(dòng)就能選擇合適的量。在特定實(shí)施方案中，力控制劑，更特別是硬脂酸鎂可以使用的量 為0.01-2.0重量％，更特別是0.1-1.5重量％，進(jìn)一步更特別是0.25-1.0 重量％，甚至更特別是0.5-1.0重量％。覆蓋著力控制顆?；虮∧さ募?xì) 藥物顆粒本身就可以使用，因?yàn)樗幬镱w粒間的自粘附力被顯著降低。 然而，如果任何藥物/力控制劑混合物的散裝粉末(bulk powder)性質(zhì) 不適于在干粉吸入器中使用，那么可以通過(guò)技術(shù)人員已知的、從現(xiàn)有 技術(shù)中選擇合適的方法將該混合物進(jìn)一步配制成合適粉末組合物。所 得的用于吸入的所得粉末可以通過(guò)加入載體物質(zhì)而制成顆粒制劑或有 序混合物的形式。所述載體物質(zhì)可以是常用于干粉制劑中的任何載體 物質(zhì)。它們的實(shí)施例，可提及的是單糖或二糖例如葡萄糖、葡萄糖一 水合物、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖；糖醇例如甘露醇或木 糖醇；聚乳酸或環(huán)糊精；或其混合物。優(yōu)選使用乳糖一水合物。根據(jù)本發(fā)明，任何藥物都可以用于制劑中。力控制劑以所述的方 式使用，其作為斷裂藥物顆粒之間的顆粒間作用力(inter-particulate force)的手段，且提高藥物顆粒對(duì)載體顆粒的粘附，從而形成所需的 交互混合物。在散裝粉末中存在不同類(lèi)型的顆粒間力，且它們的絕對(duì)大小和相對(duì)分布取決于散裝粉末中顆粒的表面化學(xué)和物理特征。例如F.Podczeck 在"Particle-particle Adhesion in Pharmaceutical Powder Handling",帝國(guó)學(xué)院出版社(Imperial College Press),倫敦，1998， 4-15頁(yè)中給出了一般描述。親水作用大于疏水作用，因此親水物質(zhì)更不易 分散。這歸因于毛細(xì)管力，其由于鄰近顆粒之間的間隙濕氣濃集而生 成，其在周?chē)諝庀鄬?duì)濕度值約50%時(shí)更為明顯。此外，多孔親水顆 粒在孔中常常包含濕氣。這種機(jī)制生成的毛細(xì)管力約IO倍強(qiáng)于其它顆 粒間力。疏水特征的顆粒之間，毛細(xì)管力不明顯，這意味著特別存在 于親水化合物中的強(qiáng)顆粒對(duì)于疏水顆粒來(lái)說(shuō)并不重要。周?chē)諝獾陀诩s50%的相對(duì)濕度值，親水顆粒也可顯示出提高的 顆粒間粘附力，因?yàn)槲盏臐駳獬洚?dāng)了增塑劑。增塑作用導(dǎo)致顆粒接 觸面積增加，因此理夫緒茲-凡德瓦爾顆粒間力(Lifshitz-vanderWaals) 增加。由此可見(jiàn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚由軟親水顆粒組成的藥物甚至 更可能受影響，因?yàn)樯⒀b粉末在儲(chǔ)藏和正常處理操作期間，顆粒之間 的實(shí)際接觸面積更容易增加?；衔锏挠H水性能使該化合物被水溶解。更普遍而言，親水化合 物更傾向先于在溶劑化之前更容易吸收水。表面化學(xué)認(rèn)為這類(lèi)化合物 更容易被濕化，且這類(lèi)化合物的顆粒能形成表面水膜或水層。親水物 質(zhì)的特征在于它們具有高表面張力值且具有形成氫鍵的能力。有很多 參數(shù)可用來(lái)定義親水化合物。 一個(gè)這類(lèi)參數(shù)是辛醇-水分配系數(shù)。親水 化合物的這個(gè)系數(shù)值很低。特別是，能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目標(biāo)的親水藥物的 特征為其辛醇-水分配系數(shù)以十為底的對(duì)數(shù)(LogP)小于2，特別是小 于l，甚至更特別是小于0.5。表征親水藥物特征的另一種方法是測(cè)定它對(duì)水的接觸角。特別是， 能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目標(biāo)的親水藥物特征在于水接觸角小于90°，更特別是小 于80°，甚至特別是小于70。。盡管本發(fā)明從通用角度論述了上述的情況，但是當(dāng)用于親水藥物制劑時(shí)本發(fā)明特別有優(yōu)勢(shì)。下列藥物特別可以用于本發(fā)明制劑中活性物質(zhì)可以選自卩-模擬劑例如左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙 喘寧、沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、妥洛特羅、溴沙特羅、茚達(dá)特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林；抗膽堿能劑例如噻托品、異丙托銨、氧托品或葡萄糖吡喀;皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如布替可特、羅氟奈德、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾或去炎松；白細(xì)胞三烯拮抗劑， 例如安多司特、伊拉司特、普侖司特、咪曲司特、塞曲司特、齊留通、 扎魯司特或孟魯司特；磷酸二酯酶抑制劑，例如非明司特或吡拉米司 特；PAF抑制劑，例如阿帕泛、福拉沙坦或伊拉帕泛；鉀通道開(kāi)放劑 例如阿米洛利或呋塞米；止痛劑例如嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙 諾啡、哌替啶、替利定、美沙酮或海洛因；效能劑(potency agent)例 如昔多芬、前列地爾或酚妥拉明；或任何上述化合物或化合物類(lèi)的藥 學(xué)上可接受的衍生物或鹽。既然任何這些化合物具有手性中心，它們 可以使用光學(xué)純的形式，或可以非對(duì)映異構(gòu)混合物或消旋混合物的形 式存在。本發(fā)明的干粉也可以使用蛋白質(zhì)、肽、寡肽、多肽、聚氨基 酸核苷酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子多糖。本發(fā)明使用的大分子 實(shí)施例是-白蛋白(優(yōu)選人血清胰島素；白蛋白)；BSA; IgG; IgM; 胰島素；GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH;溶菌酶；a-乳球蛋 白；基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；(bFGF);門(mén)冬酰胺酶；tPA;尿激酶-VEGF;糜蛋白酶；胰蛋白酶；鏈激酶；干 擾素；碳酸酐酶；卵白蛋白；高血糖素；ACTH;縮宮素；磷酸化酶b; 堿性磷酸酶-胰泌素；加壓素；左旋甲狀腺素；植酸酶；|3-半乳糖苷酶； 甲狀旁腺素、降鈣素；纖維蛋白原；聚氨基酸(例如，DNA酶、al抗 胰蛋白酶；聚賴(lài)氨酸、聚精氨酸)；血管生成抑制劑或前-免疫球蛋白(例 如，抗體)；運(yùn)動(dòng)劑(moters);生長(zhǎng)激素抑制素及類(lèi)似物；酪蛋白；膠 原；明膠；大豆蛋白；和細(xì)胞因子(例如，干擾素、白介素)；免疫球 蛋白；生理學(xué)活性蛋白例如肽類(lèi)激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、作用于心 血管系統(tǒng)的因子、作用于中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)的因子、作用于體液電 解質(zhì)和血液物質(zhì)的因子、作用于骨和骨骼的因子、作用于胃腸系統(tǒng)的 因子、作用于免疫系統(tǒng)的因子、作用于呼吸系統(tǒng)的因子、作用于生殖 器官的因子和酶；激素和激素調(diào)節(jié)劑包括胰島素、前胰島素、胰島素C肽、胰島素和胰島素C肽的混合物、雜種胰島素共同晶體(Atowe所ofec/z朋/o^;, 20: 800-804, 2002)、生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素、促黃體生成激素-釋放激素(LH-RH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、糊精、縮宮素、促黃體生成 激素、(D-色氨酸6)-LHRH、醋酸那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、促卵胞生 成激素、高血糖素、前列腺素、雌二醇、睪酮，和其它作用于生殖器 官的因子及其衍生物、類(lèi)似物和同源物。作為所述LH-RH的類(lèi)似物， 在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,008,209、 4,086,219、 4,124,577、 4，317，815禾口 5，110，904 中公開(kāi)了這類(lèi)己知的物質(zhì)；生血或促血塊形成因子包括，促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激 因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞剌激因子(GM-CSF)和巨噬細(xì)胞集 落刺激因子(M-CSF)、白細(xì)胞增殖因子制品(Leucoprol，森永奶粉(Morinaga Milk))、血小板生成素、血小板增殖刺激因子、巨核細(xì)胞 增殖(剌激)因子和第VIII因子；作用于骨和骨骼的治療因子和治療骨質(zhì)疏松的試劑包括骨鈣肽(bone GLa p印tide)、甲狀旁腺素和它的活性片段(骨抑素， 五m^kt/"o/ow 129， 324, 1991 )、組蛋白H4-相關(guān)骨生成和增殖肽(OGP， 777eJow7^/ 11, 1867， 1992)及它們的突變蛋白質(zhì)、衍生物和類(lèi)酶和酶輔助因子包括腸溶胰酶(pancrease)、 L-門(mén)冬酰胺酶、玻璃 酸酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、tPA、鏈激酶、尿激酶、胰酶、膠原酶、 胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、纖溶酶原、鏈激酶、腺苷酸環(huán)化酶和超氧 化物歧化酶(SOD);疫苗包括乙型肝炎病毒、MMR (麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹)和脊髓灰 質(zhì)炎疫苗；生長(zhǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF、 NGF-2/NT-3)、表皮生長(zhǎng)因子 (EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、轉(zhuǎn) 化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板源性細(xì)胞生長(zhǎng)因子(PDGF)和肝細(xì)胞生 長(zhǎng)因子(HGF);作用于心血管系統(tǒng)的因子包括控制血壓、動(dòng)脈硬化等等的因子， 例如內(nèi)皮素、內(nèi)皮素抑制劑，在EP436189、 457195、 496452和528312， JP [早期公開(kāi)]號(hào)H-3-94692/1991禾P 130299/1991中所述的內(nèi)皮素拮抗劑、內(nèi)皮素生成酶抑制劑加壓素、腎素、血管緊張素i、血管緊張素n、 血管緊張素m、血管緊張素I抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、心 房利鈉肽(ANP)和抗心律失常肽；作用于中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)的因 子包括類(lèi)阿片肽(例如腦啡肽、內(nèi)啡肽)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、 TRH的 鹽和衍生物[JP [早期公開(kāi)]號(hào)50- 121273/1975 (美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,959,247)、 jp[早期公開(kāi)]號(hào)52-116465/1977(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,100,152)]和神經(jīng)降壓素；作用于胃腸系統(tǒng)的因子包括胰泌素和胃泌素；作用于體液電解質(zhì)和血液物質(zhì)的因子包括控制血細(xì)胞凝集、血漿 膽固醇水平或金屬離子濃度的因子，例如降鈣素、脫輔基蛋白E和水 蛭素。層粘連蛋白和細(xì)胞間粘附分子l (ICAM 1)代表示例性的細(xì)胞 粘附因子；作用于腎和尿路的因子包括調(diào)節(jié)腎功能的物質(zhì)，例如腦源性利鈉 肽(BNP)和烏洛滕生；作用于感覺(jué)器官的因子包括控制各種器官敏感性的因子，例如P 物質(zhì)；化療劑，例如紫杉醇、絲裂霉素C、 BCNU和多柔比星；作用于免疫系統(tǒng)的因子包括控制炎癥和惡性腫瘤的因子和攻擊傳 染性微生物的因子，例如趨化性肽和緩激肽；禾口天然生成、化學(xué)合成或重組體的肽或可以充當(dāng)抗原的蛋白質(zhì)，例 如雪松花粉和豚草花粉，并且這些物質(zhì)單獨(dú)或與半抗原一起使用，或 與佐劑一起使用。本發(fā)明特別用于親水和濕度敏感的活性物質(zhì)的制劑中，例如上面 提及的任何化合物的鹽形式，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝 酸鹽、碳酸鹽、硫酸鹽、甲基硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、 苯磺酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、 乳酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、依地酸鹽、甲磺酸、巴莫酸鹽、泛酸 鹽或羥萘酸鹽；或酯的形式例如乙酸酯、丙酸酯、磷酸酯、琥珀酸酯 或依碳酸酯。包含p-模仿劑、抗膽堿能劑或皮質(zhì)類(lèi)固醇的制劑，單獨(dú)或其任何 組合構(gòu)成本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。這些活性物可以鹽或酯的形式存在，例如卩-模仿劑的鹽形式，例如左旋沙丁胺醇硫酸鹽、福莫特羅富馬酸 鹽、福莫特羅酒石酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽或沙美特羅昔萘酸鹽(沙美 特羅l-羥基-2-萘酸鹽)；或皮質(zhì)類(lèi)固醇的酯的形式，例如倍氯米松二 丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、去炎松16,21-二乙酸酯、曲安奈德21-乙酸酯、曲安奈德21-二鈉磷酸酯、曲安奈德21-半琥珠酸酯、莫米松糠酸酯或氯替潑諾依碳酸酯。在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述制劑包含抗膽堿能劑的鹽形 式例如氧托溴銨、格隆溴銨(甘羅溴銨)、異丙托溴銨或噻托溴銨。本發(fā)明另一方面提供了治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括將本發(fā) 明的藥理學(xué)粉末給予需要的患者。所述粉末適合經(jīng)胃腸外給藥至人患者，特別是通過(guò)吸入，使用例如DPI。本發(fā)明另一方面提供了配制本文上面所述的粉末制劑的方法。 將藥物首先與合適量的力控制劑接觸，以這種方式可以制備本發(fā) 明的制劑。力控制劑顆粒和藥物顆粒的緊密接觸對(duì)減少散裝藥物粉末 中建立的自粘附力是必需和重要的。這種緊密接觸可以通過(guò)技術(shù)人員 已知的方法實(shí)現(xiàn)。特別是，通過(guò)細(xì)篩篩選藥物和力控制劑以得到兩種顆粒群的整齊分散。適于本操作的篩網(wǎng)的尺寸是例如25-250微米大小 (依據(jù)BS 410為500至60目)，更特別是25至180微米(依據(jù)BS 410 為500至85目)，甚至更特別是25-90微米(依據(jù)BS 410為500至170目)。另外或或者，可以使用共混和混合設(shè)備來(lái)完成顆粒間緊密接觸， 例如翻滾混合器、箱式混合器、錐形混合器等等。高剪切混合器也可 使用，如果應(yīng)用藥物顆粒的自粘附性很強(qiáng)，則需要高剪切力結(jié)合力控 制劑一起使用從而形成表面能降低的顆粒涂層或薄膜。特別是，翻滾 混合器可用于此目的。如果要配制成用于吸入的粉末制劑的細(xì)藥物顆粒不是適于吸入途 徑的合適大小，可以在力控制劑存在下使用顆粒降低技術(shù)從而得到合 適大小的顆粒。優(yōu)選的方法是使用氣流粉碎器的共微粉化，氣流粉碎 器反復(fù)將藥物顆粒與力控制劑顆粒接觸，從而形成連續(xù)或不連續(xù)的薄 膜或使力控制劑顆粒粘附于藥物顆粒表面。然而，任何本領(lǐng)域已知且 適合共微粉化的技術(shù)都可以使用。15因此，本發(fā)明另一方面提供了制備包含細(xì)藥物顆粒的粉末制劑的 方法，該方法包括在粉末混合器中將一種或多種藥理學(xué)活性化合物與 力控制劑共混的步驟。本發(fā)明另一方面提供了制備包含細(xì)藥物顆粒的 粉末制劑的方法，該方法包括將一種或多種藥理學(xué)活性化合物與力控 制劑共微粉化的步驟。優(yōu)選的粉末混合器包括擴(kuò)散混合器和翻滾混合 器。上面所述的共混步驟優(yōu)選按下面所述的一系列共混步驟的一種進(jìn)行。在第一步中，力控制劑粘附于藥物顆粒表面作為顆粒涂層或作為 連續(xù)或不連續(xù)薄膜，以這樣的方式將一種或多種藥物與力控制劑混合 在一起。如本文上面所述，處理過(guò)的藥物顆粒具有的合適特征使它們 能在干粉吸入裝置中單獨(dú)使用。然而，如果需要它們可以與載體物質(zhì) 進(jìn)一步混合。因此，在任選的步驟中，處理過(guò)的細(xì)藥物顆粒與載體物質(zhì)混合。 該混合步驟優(yōu)選在粉末混合器中進(jìn)行，持續(xù)不超過(guò)一小時(shí)且優(yōu)選小于30分鐘，更特別是小于20分鐘，例如約15-20分鐘。載體物質(zhì)可以不經(jīng)處理使用或其可以按針對(duì)細(xì)藥物顆粒的相同處 理方式處理。在本發(fā)明的方法中，藥物、力控制劑和載體物質(zhì)可以如本文上面 所述。如果制劑中使用的藥物量低，例如小于制劑的約30重量％，更特 別是制劑的約1%-20重量％，甚至更特別是制劑的約0.01-10重量％， 那么優(yōu)選在處理細(xì)藥物顆粒后，將所得的藥物/力控制劑混合物與小部 分載體物質(zhì)，例如約10%共混，以形成對(duì)于藥物經(jīng)相對(duì)濃縮的粉末混 合物。這是為了充分混合藥物和載體物質(zhì)。接著，另外一步是將剩余 的載體物質(zhì)與早一步濃縮的混合物混合。同樣，這一步優(yōu)選在粉末混 合器中進(jìn)行。優(yōu)選不再進(jìn)行其它混合步驟。然而，為了獲得合適質(zhì)量 的最終粉末制劑，進(jìn)行另外的共混和過(guò)篩步驟可能是必需的。為了確保粉末的成分是合適的顆粒大小，通常通過(guò)合適大小的篩 網(wǎng)篩選來(lái)制備該成分，其中合適大小的篩網(wǎng)為，例如25-500微米大小 (依據(jù)BS410為500至30目)，更特別是63-250微米(依據(jù)BS410為240至60目)。為了使細(xì)藥物顆?？晌耄礊榱耸顾鼈兡苓M(jìn)入肺的深部例如末 端和呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺囊泡，它們必需是微粒形式且具有 最大約10微米，例如1-10微米，且優(yōu)選l-6微米，甚至更優(yōu)選l-4微 米的平均粒徑(作為總平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass mean aerodynamic diameter)測(cè)定)。這類(lèi)微細(xì)顆粒本身可以以已知的方式獲得，例如通 過(guò)微粉化、從選擇的溶劑中受控沉淀或通過(guò)噴霧干燥。使用藥物的量可以在寬的范圍內(nèi)變化，這取決于藥物的性質(zhì)，要 治療病癥的類(lèi)型、嚴(yán)重度和需要治療的患者的情況。為了使藥物能用于治療肺局部病癥例如各種各樣的哮喘和慢性阻 塞性肺疾患，需要使用相對(duì)低劑量的藥物，例如約5-5000微克，更特 別是5-500微克。為了使藥物通過(guò)肺遞送至全身，考慮到通過(guò)肺吸收進(jìn) 入血漿的問(wèn)題，患者需要更高劑量。典型地，患者可能使用的藥物在 約20微克-50毫克，更特別是50微克-20毫克的水平。以制劑的總重量計(jì)表達(dá)的濃度來(lái)看，藥物可以存在的量為0.01-30 重量％，更特別是0.1-10重量％，更特別是0.1-5重量％。因此不必驚 奇為了獲得精確的劑量，藥物必需用載體物質(zhì)稀釋。在典型的制劑中， 載體物質(zhì)可以存在的量高達(dá)99重量％或更多，特別是50-99重量％， 這取決于所需的特定稀釋法和制劑中使用的力控制劑的量。選擇稀釋 法使得從吸入器遞送的可接受的射出量精確包含所需的藥物量。關(guān)于 這一點(diǎn)，精確劑量可以一次噴射遞送或多次噴射遞送。稀釋法也用來(lái) 影響具有良好宏觀特性例如流動(dòng)性的粉末混合物，且用于平衡微細(xì)活 性物質(zhì)的粘附力或粘聚力(cohesive forces)以確保制劑良好的均勻性。根據(jù)本發(fā)明，也可配制核苷酸，包括雙鏈或單鏈聚核苷酸、寡核 苷酸或短核苷酸序列。術(shù)語(yǔ)核苷酸包括RNA (例如siRNA、 mRNA、 核酶、適體)和DNA (例如cDNA或基因組DNA)。核苷酸可以存在 的形式為載體(例如質(zhì)?；蚱渌鼧?gòu)造)，該載體具有合適的序列能直接 表達(dá)或控制表達(dá)(即啟動(dòng)子序列)。使用的載體物質(zhì)必須具有足夠的顆粒大小，使得它們能在生產(chǎn)和 填裝操作期間容易處理。它們也應(yīng)該足夠大以便它們不能被吸入至肺 的深部。典型的載體物質(zhì)具有的平均粒徑(作為總平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑測(cè)定)約10-500微米，且優(yōu)選50-300微米。本發(fā)明的干粉制劑特別適用于多劑量干粉吸入器中。特別是，該 制劑適用在這類(lèi)包括貯器的吸入器中，其中視需要通過(guò)啟動(dòng)該裝置從 貯器中取出個(gè)體治療劑量。然而，本發(fā)明的制劑也用在包含許多囊的 多劑量吸入器中，所述的囊包含單劑量或多劑量事先定好劑量的單元。典型的，這類(lèi)適用于本發(fā)明制劑的多劑量吸入器裝置描述于US 6,182,655中，該專(zhuān)利申請(qǐng)其整體并入本文以供參考。本發(fā)明另一方面提供了治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，該方法包括將根據(jù) 本發(fā)明方法制備的藥理學(xué)粉末給予需要的患者。本發(fā)明另一方面涉及包含本發(fā)明制劑的這類(lèi)多劑量吸入器。多劑量吸入器可以包含干粉貯器，該貯器包含數(shù)十或甚至數(shù)百個(gè) 治療劑量。本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療劑量"指包含藥物需要量的吸入制劑 的量，當(dāng)該藥量遞送至患者時(shí)能起到療效，例如減輕、預(yù)防或抑制要 治療的特定病癥?？梢酝ㄟ^(guò)DPI裝置一次或多次噴射來(lái)遞送治療劑量。 這時(shí)因?yàn)榉勰┑牧肯拗圃诿看螄娚浼s50mg，更特別是每次噴射25mg， 該粉末可以遞送至患者而不引起剌激(例如使患者咳嗽)，或在一次吸 氣內(nèi)適當(dāng)?shù)鼗蚴娣剡f送。因此，根據(jù)藥物性質(zhì)和要治療病癥的性質(zhì) 及嚴(yán)重度，每天每數(shù)小時(shí)進(jìn)行一次或多次噴射是必需的，持續(xù)許多天、 周、月等等。治療劑量很大程度上取決于藥物的性質(zhì)、患者的情況和要治療病 癥的性質(zhì)及嚴(yán)重度。治療劑量的范圍可以在低至lng/kg，例如當(dāng)治療 局部病癥如哮喘時(shí)使用有效的活性物質(zhì)，和多達(dá)10mg/kg之間，更特 別是劑量范圍在20ng/kg至lmg/kg之間。該治療劑量應(yīng)在隨著在DPI 裝置上的包裝或標(biāo)簽上指明，且特別應(yīng)在商標(biāo)聲明(Label Claim)中 指明。為了確保批次間的質(zhì)量和重復(fù)性，應(yīng)該檢測(cè)制劑從而確保從MDI 噴射出的制劑平均劑量不應(yīng)該比商標(biāo)聲明中指明的量變化顯著。關(guān)于 這一點(diǎn)，本發(fā)明的制劑特別穩(wěn)定，例如它們符合下列標(biāo)準(zhǔn)平均遞送量在商標(biāo)聲明量的+/- 15%內(nèi)，且在10次取9次中至少單 劑量不超出平均值的+/- 25%，且所有單劑量在平均值的+/- 35%以內(nèi)； 或至少10次中的9次的單劑量在商標(biāo)聲明的+/-20%以內(nèi)，且所有單劑量在商標(biāo)聲明的+/- 25%以內(nèi)。采用劑量單元采樣裝置(DUSA)可以測(cè)定噴射量、遞送量和它們 的變量。采用安徒生級(jí)聯(lián)沖擊器(Andersen Cascade Impactor， ACI) 可以測(cè)定細(xì)顆粒部分(FPF)。測(cè)量方法和裝置在本領(lǐng)域?yàn)楣?，且?美國(guó)藥典<601>章或歐洲藥典吸入劑專(zhuān)題中有描述，這兩種文獻(xiàn)并入本 文以供參考。USP指明裝置1應(yīng)該用于FPF的測(cè)定。USP也指明遞送 量均勻性(Delivered Dose Uniformity)應(yīng)該用DUSA或它的同等物測(cè) 定。然而，遞送量和遞送量均勻性優(yōu)選采用所謂的漏斗方法(Funnel Method )來(lái)測(cè)定。漏斗方法在i>wg De/zVer_y to ， VIII ， 116-119頁(yè)中有描述，其并入本文以供參考?？傊┒贩椒ò▽腄PI排 出的制劑裝入漏斗裝置，該裝置基本上由標(biāo)準(zhǔn)布氏漏斗組成。排出的 劑量收集在漏斗的燒結(jié)玻璃上，且能沖洗掉，并采用HPLC分析測(cè)定 該劑量。漏斗方法給出標(biāo)準(zhǔn)USP裝置的相對(duì)應(yīng)結(jié)果，且通常被認(rèn)為是 DUSA裝置的同等物。根據(jù)上面所述的方法測(cè)定的細(xì)顆粒部分被認(rèn)為 由組合部分組成，該組合部分從安徒生級(jí)聯(lián)沖擊器的2級(jí)板至過(guò)濾級(jí) 板收集而來(lái)，空氣流速校準(zhǔn)為60L/min。這些部分具有的空氣動(dòng)力學(xué)的 顆粒大小為小于3.2微米。或者，可以采用藥典所述的且如下面實(shí)施例中使用的二室沖擊器 法(Twin Impinger Method)和多級(jí)液體沖擊器法(Multi-stage Liquid Impinger Method)測(cè)定細(xì)顆粒部分。本發(fā)明的制劑符合藥典關(guān)于遞送量均勻性的規(guī)定，例如在美國(guó)和 歐洲藥典中所述的那樣。例如，本發(fā)明的制劑符合USP26-NF2K601〉 章"Delivered Dose Uniformity"記載的規(guī)定。事實(shí)上，該制劑很穩(wěn)定以至于它們甚至可以符合相對(duì)更嚴(yán)格的遞送量均勻性的規(guī)定，該規(guī)定記 載于FDA目前的指南草案中，由CDER出版于1998年十月。更進(jìn)一 步講，該制劑的遞送量包含很大部分的細(xì)顆粒，即這些顆粒能滲透至 肺的深部，例如在采用ACI測(cè)定時(shí)直徑小于約4.7微米；在采用二室 沖擊器測(cè)定時(shí)低于6.4;裝采用多級(jí)液體沖擊器測(cè)定時(shí)低于6.8。 現(xiàn)在下面有一系列實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明。
具體實(shí)施方式
方法顆粒部分大小的測(cè)量方法根據(jù)制造商的技術(shù)說(shuō)明書(shū)裝配具有合適過(guò)濾器的安徒生級(jí)聯(lián)沖擊 器，并確保該系統(tǒng)是密封的。為了確保能有效的捕獲顆粒，各個(gè)平板 用沉積自揮發(fā)溶劑的高粘度液體涂布。預(yù)分離器應(yīng)該用相同的方法涂層或應(yīng)該包含10ml的合適溶劑。將該裝置與流動(dòng)系統(tǒng)連接起來(lái)，該流 動(dòng)系統(tǒng)包含流量調(diào)節(jié)閥、雙通閥、計(jì)時(shí)器和真空泵。試驗(yàn)在適應(yīng)吸入器裝置內(nèi)阻的流速下進(jìn)行，吸引4升空氣通過(guò)該 裝置。在高流速時(shí)，必需從排氣管將最低級(jí)板去除。為了判斷流速接 上流量計(jì)，校準(zhǔn)離開(kāi)流量計(jì)到達(dá)進(jìn)口的流量。調(diào)節(jié)流量調(diào)節(jié)閥從而以 所需的速度實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定流動(dòng)通過(guò)該系統(tǒng)。通過(guò)測(cè)定流量調(diào)節(jié)閥兩側(cè)的絕 對(duì)壓力，確保臨界流動(dòng)發(fā)生在流量調(diào)節(jié)閥中。關(guān)閉氣流。根據(jù)患者的指示調(diào)節(jié)干粉吸入器。在泵運(yùn)行和雙通閥關(guān)閉時(shí)，將 吸入器的接口與配接器的接口連接。通過(guò)打開(kāi)閥門(mén)持續(xù)所需時(shí)間來(lái)吸 入4升空氣，將粉末排出進(jìn)入裝置。重復(fù)排出順序。排出的次數(shù)應(yīng)該 最小化，通常不會(huì)大于十次。排放的次數(shù)應(yīng)該充分以確保能準(zhǔn)確和精 確的測(cè)量細(xì)顆粒的劑量。最后一次排放后，等待5秒然后關(guān)閉泵。拆除設(shè)備。仔細(xì)移去過(guò)濾器且萃取活性成分至一等份溶劑中。從 裝置中拆除預(yù)分離器、進(jìn)口和配接器接口且萃取藥物至一等份溶劑中。 從該裝置的內(nèi)壁和各個(gè)級(jí)的收集板上萃取活性成分至等份溶劑中。使 用合適的分析方法，測(cè)定包含在各個(gè)九體積溶劑中的藥物量。計(jì)算每次排放沉積在各級(jí)板上的藥物質(zhì)量和每次排放沉積在進(jìn) 口、配接器接口和使用預(yù)分離器的地方的藥物質(zhì)量。藥物的總重量不 少于75%且不多于平均遞送量的125%，該平均遞送量在測(cè)試遞送量的 均勻性時(shí)測(cè)定。如果總重量超過(guò)這個(gè)范圍，該試驗(yàn)必需重測(cè)。在過(guò)濾 時(shí)開(kāi)始推究累積的質(zhì)量對(duì)比各級(jí)板的閾直徑(cut-off diameter)。通過(guò) 引入少于5pm的藥物質(zhì)量來(lái)計(jì)算細(xì)顆粒劑量(FPD)。如果需要，并在 適當(dāng)情況下，在對(duì)數(shù)概率紙上繪制藥物的累積部分對(duì)比閾直徑，且使 用這個(gè)曲線確定總氣體動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)和幾何標(biāo)準(zhǔn)偏差的值 (GSD)。實(shí)施例1 制劑1由甘羅溴銨(格隆溴銨)、硬脂酸鎂和乳糖一水合物組成的粉末制 劑按如下方法制備通過(guò)38微米篩網(wǎng)篩選甘羅溴銨和硬脂酸鎂。通過(guò) 250微米篩網(wǎng)篩選乳糖一水合物。將過(guò)篩的甘羅溴銨-硬脂酸鎂的散裝 粉末與約一半量的過(guò)篩乳糖一水合物在Turbula T2C粉末混合器中于 22轉(zhuǎn)/分(rpm)混合，持續(xù)10分鐘。所得的濃縮混合物通過(guò)250微米篩網(wǎng)進(jìn)行篩選，加入剩余的乳糖 一水合物且該混合物在混合器中于22轉(zhuǎn)/分進(jìn)一步混合10分鐘。當(dāng)視覺(jué)評(píng)價(jià)和在顯微鏡下評(píng)價(jià)時(shí)，得到的干粉共混物是均勻的。 該混合物具有令人滿意的共混均勻性，抽測(cè)樣品(withdrawn samples) 中藥物含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差低于5%，通常甚至低于3%。制劑2 (用于比較，不屬于本發(fā)明)由甘羅溴銨(格隆溴銨)、硬脂酸鎂和乳糖一水合物組成的粉末制 劑根據(jù)下列現(xiàn)有技術(shù)工藝制備通過(guò)250微米篩網(wǎng)篩選乳糖一水合物 和硬脂酸鎂且在Turbula T2C粉末混合器于30轉(zhuǎn)/分混合20分鐘。甘羅溴銨和約一半的乳糖-硬脂酸鎂混合物通過(guò)250微米篩網(wǎng)進(jìn)行 篩選且在Turbula T2C粉末混合器于46轉(zhuǎn)/分混合20分鐘。最后，所得的濃縮混合物和剩余的乳糖一水合物通過(guò)250微米篩 網(wǎng)進(jìn)行篩選，且該混合物在混合器中于46轉(zhuǎn)/分混合10分鐘。當(dāng)視覺(jué)評(píng)價(jià)和在顯微鏡下評(píng)價(jià)時(shí)，得到的干粉顯示不均勻的外觀。 該混合均勻性試驗(yàn)給出的抽測(cè)樣品中藥物含量的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差高于 5%。實(shí)施例2 制劑3由甘羅溴銨(格隆溴銨)、硬脂酸鎂和乳糖一水合物組成的粉末制 劑根據(jù)下列方法制備通過(guò)38微米篩網(wǎng)篩選甘羅溴銨和硬脂酸鎂。通 過(guò)250微米篩網(wǎng)篩選乳糖一水合物。兩種過(guò)篩的散裝粉末在高剪切混 合器Niro PP1中混合10分鐘，攪拌速度為300轉(zhuǎn)/分且切碎速度為300轉(zhuǎn)/分。當(dāng)視覺(jué)評(píng)價(jià)和在顯微鏡下評(píng)價(jià)時(shí)，得到的粉末共混物是均勻的。 該共混物具有令人滿意的共混均勻性，抽測(cè)樣品中藥物含量的相對(duì)標(biāo) 準(zhǔn)偏差低于5%，通常甚至低于3%。實(shí)施例3:細(xì)顆粒部分的測(cè)量使用的制劑1和2是根據(jù)上面實(shí)施例1形成的制劑。將形成的粉末共混物裝填至SkyePharma公司專(zhuān)利干粉吸入器Skyehaler 中，該 吸入器更完全公開(kāi)于US專(zhuān)利6,182,655中，用于評(píng)價(jià)遞送量的劑量含 量均勻性(Dose Content Uniformity)和細(xì)顆粒部分。填裝該制劑至DPI裝置后，將該裝置在測(cè)試前放置至少24小時(shí)。 使用安徒生級(jí)聯(lián)沖擊器Mark II測(cè)定空氣動(dòng)力學(xué)顆粒大小的分布， 裝配有預(yù)分離器和8級(jí)板，設(shè)計(jì)和校準(zhǔn)流速為60L/min (歐洲藥典4.4 節(jié)2.9.18的裝置D (apparatus D of the Eur. Pharmacopoeia 4.4 section 2.9.18))。細(xì)顆粒劑量是藥物的量，該藥物發(fā)現(xiàn)于該裝置的2級(jí)板至過(guò) 濾級(jí)板。實(shí)施例1和2的制劑3次噴射排放至上面特定的顆粒大小裝置中， 通過(guò)牽拉4L的空氣通過(guò)該裝置，設(shè)定流速為60L/min。遞送的和霧化 的藥物顆粒根據(jù)其在流動(dòng)中得到的顆粒動(dòng)力分類(lèi)，這取決于同等空氣 動(dòng)力學(xué)顆粒的大小。因此，依據(jù)藥物顆粒的空氣動(dòng)力學(xué)顆粒大小，該 劑量的各部分沉積在裝置的不同部位或收集級(jí)板。收集每一部分，調(diào) 節(jié)體積且采用HPLC分析。制劑1的HPLC分析顯示遞送至安徒生級(jí)聯(lián)沖擊器裝置的該劑量 的細(xì)顆粒部分(小于3.2微米)約為42%。制劑3的HPLC分析顯示遞送至安徒生級(jí)聯(lián)沖擊器裝置的該劑量 的細(xì)顆粒部分(小于3.2微米)約為43%。2權(quán)利要求
1、一種用于吸入的藥理學(xué)粉末，所述粉末包括藥物細(xì)顆粒和力控制劑顆粒，其中所述的力控制劑顆粒分布在活性顆粒的表面作為顆粒涂層，或作為連續(xù)或不連續(xù)的薄膜。
2、 一種用于吸入的藥理學(xué)粉末，所述粉末包括藥物細(xì)顆粒、用于支持藥物顆粒的載體物質(zhì)顆粒和力控制劑顆粒，其中所述的力控制劑 顆粒分布在活性顆粒的表面作為顆粒涂層，或作為連續(xù)或不連續(xù)的薄 膜。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的粉末，其中所述的力控 制劑選自氨基酸，分子量0.25-1000KDa的肽和多肽；磷脂；二氧化鈦； 二氧化鋁；二氧化硅；淀粉；或脂肪酸鹽。
4、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的力控制劑是脂 肪酸的鹽，所述的脂肪酸選自月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥酸或崳樹(shù)
5、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的力控制劑是硬 脂酸鎂。
6、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的力控制劑存在 的量高達(dá)5.0重量％。
7、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的力控制劑存在 的量為0.01-5.0重量％。
8、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的載體物質(zhì)選自 單糖或雙糖例如葡萄糖、乳糖、乳糖一水合物、蔗糖或海藻糖；糖醇 例如甘露醇或木糖醇；聚乳酸；或它們的混合物。
9、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的載體物質(zhì)是乳 糖一水合物。
10、 根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的粉末，其中所述的藥物選自那 些對(duì)水的接觸角小于90。的藥物。
11、 根據(jù)權(quán)利要求l-9任一所述的粉末，其中所述的藥物選自那些 具有辛醇-水分配系數(shù)(logP)小于2的那些藥物。
12、 根據(jù)權(quán)利要求l-9任一所述的粉末，其中所述的藥物選自(3-模擬劑，所述的P-模擬劑選自左旋沙丁胺醇、特布他林、茶丙喘寧、 沙丁胺醇、沙美特羅、福莫特羅、非諾特羅、克侖特羅、班布特羅、 妥洛特羅、溴沙特羅、腎上腺素、異丙腎上腺素或海索那林；抗膽堿 能劑，所述的抗膽堿能劑選自噻托品、異丙托銨、氧托品或葡萄糖吡 喀；皮質(zhì)類(lèi)固醇，所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇選自布替可特、羅氟奈德、布地 奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、倍氯米松、氯替潑諾或去炎松； 白細(xì)胞三烯拮抗劑，所述的白細(xì)胞三烯拮抗劑選自安多司特、伊拉司 特、普侖司特、咪曲司特、塞曲司特、齊留通、扎魯司特或孟魯司特； 磷酸二酯酶抑制劑，所述的磷酸二酯酶抑制劑選自非明司特或吡拉米 司特；PAF-抑制劑，所述的PAF-抑制劑選自阿帕泛、福拉沙坦或伊拉 帕泛；鉀通道開(kāi)放劑，所述的鉀通道開(kāi)放劑選自阿米洛利或呋塞米； 止痛劑，所述的止痛劑選自嗎啡、芬太尼、噴他佐辛、丁丙諾啡、哌 替啶、替利定、美沙酮或海洛因；效能劑，所述的效能劑選自昔多芬、 前列地爾或酚妥拉明；蛋白質(zhì)、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核苷酸、 聚核苷酸、寡核苷酸和高分子多糖；大分子，所述的大分子選自白 蛋白(優(yōu)選人血清胰島素；白蛋白)；BSA; IgG; IgM;胰島素；GCSF;GMCSF; LHRH; VEGF; hGH;溶菌酶；a-乳球蛋白；基本的成纖維 細(xì)胞生長(zhǎng)因子基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；(bFGF);門(mén)冬酰胺酶； tPA;尿激酶-VEGF;糜蛋白酶；胰蛋白酶；鏈激酶；干擾素；碳酸酐 酶；卵白蛋白；高血糖素；ACTH;縮宮素；磷酸化酶b;堿性磷酸酶 -胰泌素；加壓素；左旋甲狀腺素；植酸酶；P-半乳糖苷酶；甲狀旁腺素、降鈣素；纖維蛋白原；聚氨基酸，所述的聚氨基酸選自DNA酶、 cxl抗胰蛋白酶；聚賴(lài)氨酸、聚精氨酸；血管生成抑制劑或前-免疫球蛋 白；運(yùn)動(dòng)劑；生長(zhǎng)激素抑制素及其類(lèi)似物；酪蛋白；膠原；明膠；大 豆蛋白；和細(xì)胞因子；免疫球蛋白；肽類(lèi)激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、 作用于心血管系統(tǒng)的因子、作用于中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)的因子、作用 于體液電解質(zhì)和血液物質(zhì)的因子、作用于骨和骨骼的因子、作用于胃 腸系統(tǒng)的因子、作用于免疫系統(tǒng)的因子、作用于呼吸系統(tǒng)的因子、作 用于生殖器官的因子和酶；激素和激素調(diào)節(jié)劑包括胰島素、前胰島素、 胰島素C肽、胰島素和胰島素C肽的混合物、雜種胰島素共同晶體； 生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素、促黃體生成激素-釋放激素(LH-RH)、促腎 上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、糊精、縮宮素、促黃體生成激素、(D-色氨 酸6)-LHRH、醋酸那法瑞林、醋酸亮丙瑞林、促卵胞生成激素、高血 糖素、前列腺素、雌二醇、睪酮，和其它作用于生殖器官的因子及其 衍生物、類(lèi)似物和同源物；生血或促血塊形成因子，所述的生血或促 血塊形成因子選自促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、 粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞剌激因子(GM-CSF)和巨噬細(xì)胞集落剌激因子 (M-CSF)、白細(xì)胞增殖因子制品(Leucoprol，森永奶粉)、血小板生 成素、血小板增殖刺激因子、巨核細(xì)胞增殖(剌激)因子和第VIII因 子；作用于骨和骨骼的治療因子和治療骨質(zhì)疏松的試劑包括骨鈣肽、 甲狀旁腺素和它的活性片段、組蛋白H4-相關(guān)骨生成和增殖肽及它們的 突變蛋白質(zhì)或它們的衍生物和類(lèi)似物；酶和酶輔助因子，所述的酶和 酶輔助因子選自腸溶胰酶、L-門(mén)冬酰胺酶、玻璃酸酶、糜蛋白酶、胰 蛋白酶、tPA、鏈激酶、尿激酶、胰酶、膠原酶、胰蛋白酶原、糜蛋白 酶原、纖溶酶原、鏈激酶、腺苷酸環(huán)化酶或超氧化物歧化酶(SOD); 疫苗包括乙型肝炎病毒、MMR (麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹)和脊髓灰質(zhì)炎 疫苗；生長(zhǎng)因子包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF、 NGF-2/NT-3)、表皮生長(zhǎng) 因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)、 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板源性細(xì)胞生長(zhǎng)因子(PDGF)和肝細(xì)胞 生長(zhǎng)因子(HGF);作用于心血管系統(tǒng)的因子包括控制血壓和動(dòng)脈硬 化的因子，所述的因子選自內(nèi)皮素、內(nèi)皮素抑制劑或內(nèi)皮素拮抗劑； 內(nèi)皮素生成酶抑制劑加壓素、腎素、血管緊張素I、血管緊張素II、血管緊張素III、血管緊張素I抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、心房 利鈉肽(ANP)和抗心律失常肽；作用于中樞和末梢神經(jīng)系統(tǒng)的因子包括類(lèi)阿片肽(例如腦啡肽、內(nèi)啡肽)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NTF)、降 鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH) 、 TRH 的鹽及衍生物和神經(jīng)降壓素；作用于胃腸系統(tǒng)的因子包括胰泌素和胃 泌素；作用于體液電解質(zhì)和血液物質(zhì)的因子包括控制血細(xì)胞凝集、血 漿膽固醇水平或金屬離子濃度的因子，例如降藥素、脫輔基蛋白E和 水蛭素。層粘連蛋白和細(xì)胞間粘附分子l (ICAM 1)代表示例性的細(xì) 胞粘附因子；作用于腎和尿路的因子包括調(diào)節(jié)腎功能的物質(zhì)，例如腦 源性利鈉肽(BNP)和烏洛滕生；作用于感覺(jué)器官的因子包括控制各 種器官敏感性的因子；化療劑，所述的化療劑選自紫杉醇、絲裂霉素C、 BCNU或多柔比星；作用于免疫系統(tǒng)的因子包括控制炎癥和惡性腫瘤 的因子和攻擊傳染性微生物的因子，所述的因子選自趨化性肽或緩激 肽；和天然生成、化學(xué)合成或重組體的肽或蛋白質(zhì)可以充當(dāng)抗原，例 如雪松花粉和豚草花粉，并且這些物質(zhì)單獨(dú)或與半抗原一起使用，或 與佐劑一起使用；和任何上述化合物或化合物類(lèi)的藥學(xué)上可接受的衍 生物或鹽。
13、 根據(jù)權(quán)利要求l-9任一所述的粉末，其中所述的藥物選自抗膽 堿能劑的鹽形式例如氧托溴銨、格隆溴銨(甘羅溴銨)、異丙托溴銨 或噻托溴銨。
14、 一種制備用于吸入的粉末的方法，所述的方法包括將力控制 劑與一種或多種藥理學(xué)活性物質(zhì)的顆?；旌系牟襟E從而獲得混合物， 其中所述的力控制劑顆粒分布在活性顆粒的表面作為顆粒涂層，或作 為連續(xù)或不連續(xù)的薄膜。
15、 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的混合步驟通過(guò)一次 或多次的操作完成，所述的操作包括將一種或多種藥理學(xué)活性物質(zhì)的 顆粒與力控制劑顆粒過(guò)篩、混合或共混、微粉化或共微粉化。
16、 根據(jù)權(quán)利要求14或權(quán)利要求15所述的方法，所述的方法包括將所述的混合物與載體物質(zhì)混合或共混的步驟。
17、 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中在第一步驟中將所述的混 合物與所述載體物質(zhì)的第一部分混合或共混從而形成第二混合物，且 在后來(lái)的步驟中將剩余的載體物質(zhì)與所述的第二混合物混合。
18、 根據(jù)權(quán)利要求14-17任一所述的方法，其中在擴(kuò)散混合器、翻 滾混合器、箱式混合器或錐形混合器或高剪切混合器中進(jìn)行混合或共 混，且其中在氣流粉碎器中進(jìn)行微粉化或共微粉化。
19、 一種包括權(quán)利要求1-13任一所述的粉末的DPI裝置。
20、 一種制備用于吸入的粉末的方法，如權(quán)利要求14中所要求保 護(hù)的那樣，且基本如本文前面一個(gè)或任何實(shí)施例中所述的那樣。
21、 一種用于吸入的藥理學(xué)粉末，如權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的 那樣，且基本如本文前面任何一個(gè)實(shí)施例中所述的那樣。
22、 一種治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述的方法包括將如權(quán)利要求1-13 或21所要求保護(hù)的藥理學(xué)粉末給予需要的患者。
23、 一種治療醫(yī)學(xué)病癥的方法，所述的方法包括將根據(jù)任何權(quán)利 要求14-18或20的方法制備的藥理學(xué)粉末給予需要的患者。
全文摘要
一種用于吸入的藥理學(xué)粉末，該粉末包括藥物細(xì)顆粒和力控制劑顆粒，其中所述的力控制劑顆粒分布在活性顆粒的表面作為顆粒涂層，或作為連續(xù)或不連續(xù)的薄膜。該粉末可以進(jìn)一步包括用于支持藥物顆粒的載體物質(zhì)顆粒。所述的力控制劑可以選自氨基酸、分子量0.25-1000KDa的肽和多肽；磷脂；二氧化鈦；二氧化鋁；二氧化硅；淀粉；或脂肪酸鹽。本發(fā)明也公開(kāi)了制備這種用于吸入的粉末的方法，該方法包括將力控制劑與一種或多種藥理學(xué)活性物質(zhì)的顆?；旌蠌亩@得混合物，其中所述的力控制劑顆粒分布在活性顆粒的表面作為顆粒涂層，或作為連續(xù)或不連續(xù)的薄膜。該混合步驟可以通過(guò)將一種或多種藥理學(xué)活性物質(zhì)的顆粒與力控制劑顆粒過(guò)篩、混合或共混、微粉化或共微粉化而完成。
文檔編號(hào)A61K47/00GK101325945SQ200680046598
公開(kāi)日2008年12月17日 申請(qǐng)日期2006年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月12日
發(fā)明者R·米勒-瓦爾茨 申請(qǐng)人:雅戈泰克股份公司