專利名稱:用于治療蛋白激酶依賴性疾病的1h-咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及咪唑并喹啉類化合物和其鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中和在制備治療所述疾病的藥物制劑中的用途;用于治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑并喹啉類化合物;治療所述疾病的方法,其包括對(duì)溫血?jiǎng)游?、尤其是人施用咪唑并喹啉類化合物;藥物制劑,其包含咪唑并喹啉類化合物,尤其用于治療蛋白激酶依賴性疾病;新的咪唑并喹啉類化合物;和制備新的咪唑并喹啉類化合物的方法?
背景技術(shù):
最近,使用被特殊設(shè)計(jì)用以對(duì)抗異?;钚缘鞍准っ傅乃幬飦碇委熢鲋承约膊〉母拍钜呀?jīng)在慢性髓性白血病(CML)的治療中得到了確切證實(shí),其中第一種產(chǎn)品現(xiàn)在已被批準(zhǔn)用于成功治療。臨床研究顯示,藥物N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺、尤其是被稱為STI571的其甲烷磺酸鹽(一甲磺酸鹽)形式(其例如以商品名Glivec/Gleevec被銷售)對(duì)慢性期CML具有突出的活性。對(duì)于CML而言典型的是特征性t(9;22)易位,其并置bcr基因的5’末端和abl基因的3’末端,導(dǎo)致獨(dú)特的210kDa融合蛋白p210bcr/abl,具有組成型激酶活性。結(jié)果是p210bcr/abl-誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化,最終導(dǎo)致CML。STI571是一種可逆性抑制劑,其占據(jù)p210bcr/abl的ATP結(jié)合袋,使激酶穩(wěn)定在無活性構(gòu)象。這種抑制作用似乎是其抗CML作用的基礎(chǔ)。
蛋白激酶的過表達(dá)或組成型表達(dá)(活性)似乎是轉(zhuǎn)化的一般原理,所述轉(zhuǎn)化最終引起細(xì)胞的增殖性生長,進(jìn)而引起癌癥、銀屑病或其它增殖性疾病。
蛋白激酶B(PKB,也稱為Akt)是保守激酶家族的成員,在人中,該家族包括PKBα、PKBβ和PKBγ。這種絲氨酸/蘇氨酸激酶介導(dǎo)包括血小板源生長因子、胰島素和胰島素樣生長因子-I在內(nèi)的多種肽生長因子的生理效應(yīng)。PKB在其氨基-末端結(jié)構(gòu)域中含有普列克底物蛋白同源性(PH)結(jié)構(gòu)域,在中部含有激酶結(jié)構(gòu)域,在羧基-末端區(qū)含有調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域。磷酸肌醇與PKB的PH結(jié)構(gòu)域的結(jié)合募集PKB至質(zhì)膜,在那里它在蘇氨酸-308/309和絲氨酸-473被磷酸化。PKB途徑的活化導(dǎo)致細(xì)胞增殖性以及抗細(xì)胞凋亡性腫瘤細(xì)胞響應(yīng)。PKBα在20%的胃腺癌中被擴(kuò)增,PKBβ在15%的卵巢癌、12%的胰腺癌和3%的乳腺癌中被擴(kuò)增。PKBγ表達(dá)和活性在雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞和雄激素非依賴性前列腺癌中均升高。
可以證實(shí)減量調(diào)節(jié)PKB的激酶活性的化合物對(duì)于單一和組合抗癌治療而言在臨床上是值得關(guān)注的。
PDK1(3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1)是AGC激酶家族的成員,其通過在Thr-308/309(兩個(gè)數(shù)字表示不同的蛋白質(zhì)同工型)磷酸化PKB而有助于該蛋白質(zhì)的活化。在癌癥和其它疾病如考登(Cowden)綜合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana綜合征中,PDK1激酶抑制劑通過阻滯PKB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化而可能潛在地具有治療價(jià)值。
從增殖性疾病的可能治療的觀點(diǎn)出發(fā),所需要的是大量的化合物種類,各自針對(duì)特定的蛋白激酶或蛋白激酶種類,從而實(shí)現(xiàn)特異性治療。因此,強(qiáng)烈需要發(fā)現(xiàn)可實(shí)現(xiàn)這類特異性抑制效應(yīng)的新化合物種類。
發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn),本文所述的咪唑并喹啉類化合物、尤其是該類中的新化合物具有藥學(xué)上有利的性質(zhì),尤其可抑制特定類型或種類或家族的蛋白激酶,尤其是PDK1,并且可作為脂激酶(lipid kinase)、特別是磷酸肌醇3-激酶或PI3K或Pi3的抑制劑。本文所述的咪唑并喹啉類化合物也對(duì)KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4顯示出抑制活性。本文所述的咪唑并喹啉類化合物還抑制所述激酶的突變體。
除了這種既定的活性以外,咪唑并喹啉類化合物還具有這樣的優(yōu)點(diǎn),它們的骨架還允許大量的取代方式,為達(dá)到與一種或多種靶激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)的特異性相互作用的精細(xì)調(diào)整提供了廣泛的可能性,從而打開了新的視角,提供了各種特異性程度的激酶抑制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明特別涉及式(I)的咪唑并喹啉化合物, 其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是能與氮鍵合的有機(jī)部分;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或者有機(jī)或無機(jī)部分,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基;并且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、有機(jī)部分或無機(jī)部分;或其藥學(xué)上可接受的鹽,和式(I)化合物在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在制備治療蛋白激酶依賴性激酶的藥物制劑中的用途。
本發(fā)明也涉及治療蛋白激酶依賴性疾病的方法,其包括對(duì)溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨耸┯檬?I)的咪唑并喹啉化合物。本發(fā)明也涉及藥物制劑,其包含式(I)的咪唑并喹啉化合物,尤其用于治療蛋白激酶依賴性疾病;式(I)的新的咪唑并喹啉化合物;制備式(I)的新的咪唑并喹啉化合物的方法;和用于制備它們的新原料和中間體。本發(fā)明也涉及式(I)化合物在制備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物制劑中的用途。
除非另有說明,否則上下文中所用的一般術(shù)語優(yōu)選地在本文公開內(nèi)容中具有下列含義前綴“低級(jí)”表示具有1至7個(gè)碳原子且包括最大值7個(gè)碳原子、尤其是1至4個(gè)碳原子且包括最大值4個(gè)碳原子的殘基,所述殘基是直鏈的或者是支鏈的,具有一個(gè)或多個(gè)分支。低級(jí)烷基例如有甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基或正庚基。
能與氮鍵合的有機(jī)部分優(yōu)選地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的芳基-低級(jí)烷基或芳基-低級(jí)烷氧基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的雜環(huán)基-低級(jí)烷基或-低級(jí)烷氧基、未取代的或取代的環(huán)烷基或者未取代的或取代的環(huán)烯基。
有機(jī)部分優(yōu)選地是未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的鏈烯基、未取代的或取代的炔基、未取代的或取代的未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的雜環(huán)基、未取代的或取代的環(huán)烷基、未取代的或取代的環(huán)烯基、未取代的或取代的芳基羰基氨基、被一個(gè)或兩個(gè)選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基部分、芳基、環(huán)烷基和巰基-低級(jí)烷基的部分取代的氨基、烷氧基或者氰基。
鹵代或鹵素優(yōu)選地是氟、氯、溴或碘,最優(yōu)選氟、氯或溴。
烷基優(yōu)選地具有至多20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子,是直鏈的或者分支一次或多次;優(yōu)選的是低級(jí)烷基,尤其是C1-C4烷基。烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的,可以是未取代的或取代的,優(yōu)選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自下文在“取代的”項(xiàng)下所提及的那些。作為能與氮鍵合的有機(jī)部分,尤其優(yōu)選的是未取代的烷基、優(yōu)選低級(jí)烷基,或者羥基烷基、尤其是羥基-低級(jí)烷基,例如2-羥基乙基,或者環(huán)-低級(jí)烷基,例如環(huán)丙基。
在相應(yīng)于取代的烷基的部分中,未取代的或取代的芳基-低級(jí)烷基(尤其優(yōu)選的)、雜環(huán)基-低級(jí)烷基或環(huán)烷基-低級(jí)烷基也是優(yōu)選的。
芳基-低級(jí)烷基優(yōu)選地是被下文所定義的未取代的或取代的芳基取代(優(yōu)選在末端或在1-位取代)的低級(jí)烷基,尤其是苯基-低級(jí)烷基,例如芐基或苯基乙基,尤其是1-苯基乙基。
雜環(huán)基-低級(jí)烷基優(yōu)選地是被下文所定義的未取代的或取代的雜環(huán)基取代(優(yōu)選在末端取代)的低級(jí)烷基。
環(huán)烷基-低級(jí)烷基優(yōu)選地是被下文所定義的未取代的或取代的環(huán)烷基取代(優(yōu)選在末端取代)的低級(jí)烷基。
鏈烯基優(yōu)選地是具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的部分,優(yōu)選地具有2-20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子;它是直鏈的或者分支一次或多次(根據(jù)碳原子數(shù),只要有可能)。優(yōu)選的是C2-C7鏈烯基,尤其是C3-C4鏈烯基,例如烯丙基或巴豆基。鏈烯基可以是未取代的或取代的,尤其是被一個(gè)或多個(gè)、更尤其是至多三個(gè)下文在“取代的”項(xiàng)下所提及的取代基取代。諸如氨基或羥基(具有可離解的游離氫)等取代基優(yōu)選地不與構(gòu)成雙鍵的碳原子鍵合,并且其它不夠穩(wěn)定的取代基優(yōu)選地也被排除在外。未取代的鏈烯基、特別是C2-C7鏈烯基是優(yōu)選的。
當(dāng)G是亞鏈烯基時(shí),C2-C7亞鏈烯基是優(yōu)選的,亞乙烯基(-C=C-)是最優(yōu)選的。當(dāng)G是亞炔基時(shí),C2-C7亞炔基是優(yōu)選的,亞乙炔基(-C≡C-)是最優(yōu)選的。
炔基優(yōu)選地是具有一個(gè)或多個(gè)叁鍵的部分,優(yōu)選地具有2-20個(gè)、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子;它是直鏈的或者分支一次或多次(根據(jù)碳原子數(shù),只要有可能)。優(yōu)選的是C2-C7炔基,尤其是C3-C4炔基,例如乙炔基或丙炔-2-基。炔基可以是未取代的或取代的,尤其是被一個(gè)或多個(gè)、更尤其是至多三個(gè)下文在“取代的”項(xiàng)下所提及的取代基取代。諸如氨基或羥基(具有可離解的游離氫)等取代基優(yōu)選地不與構(gòu)成叁鍵的碳原子鍵合,并且其它不夠穩(wěn)定的取代基優(yōu)選地也被排除在外。未取代的炔基、特別是C2-C7炔基是優(yōu)選的。
芳基優(yōu)選地具有不超過20個(gè)碳原子、尤其是不超過16個(gè)碳原子的環(huán)系,其優(yōu)選地是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的,是未取代的或者優(yōu)選地如下文“取代的”項(xiàng)下所定義的那樣被取代。例如,芳基選自苯基、萘基、茚基、薁基和蒽基,優(yōu)選地在各種情況下是未取代的或者是鹵素(尤其是氟、氯、溴或碘)、鹵代-低級(jí)烷基(尤其是三氟甲基)、磺酰胺(NH2-S(O)2-)、間二氧雜環(huán)戊烯基、羥基、氨基、低級(jí)烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基-低級(jí)烷基(尤其是羥基甲基或2-羥基乙基)、單或二取代的氨基、環(huán)狀氨基、氨基-低級(jí)烷基(尤其是氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基)、低級(jí)烷基(尤其甲基或乙基)、氰基、氰基-低級(jí)烷基(尤其是2-氰基乙基)、脒基、N-羥基脒基、脒基-低級(jí)烷基(尤其是2-脒基乙基)、N-羥基脒基-低級(jí)烷基(尤其是2-(N-羥基脒基)-乙基)取代的苯基或者(尤其是1-或2-)萘基。作為能與氮鍵合的有機(jī)部分或者作為有機(jī)部分R2至R7,尤其優(yōu)選的是未取代的或取代的芳基、優(yōu)選苯基、羥基苯基(例如4-羥基苯基)、甲氧基苯基(例如2-、3-或4-甲氧基苯基)、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、低級(jí)烷基(例如甲基或乙基)。
在芳基羰基氨基中,芳基優(yōu)選地是上一段中所定義的芳基,尤其苯甲酰氨基。
雜環(huán)基優(yōu)選地是這樣的雜環(huán)殘基,它在鍵合的環(huán)中是不飽和的、飽和的或部分飽和的,優(yōu)選地是單環(huán)的或者在本發(fā)明更廣義的方面是二環(huán)或三環(huán)的環(huán);具有3-24個(gè)、更優(yōu)選4-16個(gè)環(huán)原子;其中至少在與式(I)分子的殘基鍵合的環(huán)中一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)、尤其是1或2個(gè)碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子代替,鍵合的環(huán)優(yōu)選地具有4-12個(gè)、尤其是4-7個(gè)環(huán)原子;雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由下文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是選自下組的雜環(huán)殘基環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基(azirinyl)、1,2-氧硫雜環(huán)戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色烯基、異色滿基和色滿基,這些殘基中的每一個(gè)均是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自氧基、低級(jí)烷基,尤其是甲基或叔丁基、低級(jí)烷氧基,尤其是甲氧基和鹵素,尤其是氟或氯。未取代的或取代的雜環(huán)基(例如嗎啉基、哌嗪基、低級(jí)烷基哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基)是優(yōu)選的。
環(huán)烷基優(yōu)選地是C3-C10環(huán)烷基,尤其是環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基,環(huán)烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由下文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組。
環(huán)烯基優(yōu)選地是C5-C10環(huán)烯基,尤其是環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基,環(huán)烯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由下文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組。
無機(jī)部分R2至R7優(yōu)選地是鹵素(尤其氟、氯、溴或碘)、羥基、氨基、氰基或硝基。
有機(jī)部分R2至R7選自上文關(guān)于能與氮鍵合的有機(jī)部分(R1)所提及的有機(jī)部分,或者選自下組未取代的或取代的烷氧基(例如低級(jí)烷氧基)或苯基-低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或低級(jí)烷酰氧基(例如乙酰氧基);被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的部分取代的氨基低級(jí)烷基(例如甲基、正丁基、環(huán)丙基或異丙基);羥基-低級(jí)烷基(例如2-羥基乙基);巰基-低級(jí)烷基(例如2-巰基乙基);上文所定義的未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由下文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)選自下組的殘基取代低級(jí)烷基(例如甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);鹵素(例如氟);或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H;低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基);低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);上文所定義的環(huán)烷基,尤其是C3-C6環(huán)烷基;低級(jí)烷?;?優(yōu)選地作為單一的氨基取代基或者與剛才提及的非?;糠纸M合)和苯甲?;虮交?低級(jí)烷酰基(優(yōu)選地作為單一的氨基取代基或者與剛才提及的非?;糠纸M合);氰基;氰基-低級(jí)烷基(例如氰基甲基);脒基;N-羥基脒基;脒基-低級(jí)烷基(例如-甲基);或N-羥基脒基-低級(jí)烷基(例如-甲基)。
優(yōu)選地,R2、R3、R4、R5、R6和R7中僅有至多5個(gè)、更優(yōu)選至多2個(gè)不是氫(即無機(jī)或有機(jī)部分)。
一組非常優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的化合物,其中R3是除氫以外的有機(jī)部分之一,尤其是上文作為優(yōu)選提及的那些。
“取代的”無論在何處用于一個(gè)部分,均意指各部分中的一個(gè)或多個(gè)氫原子、尤其是至多5個(gè)、更尤其是至多3個(gè)氫原子彼此獨(dú)立地被相應(yīng)數(shù)量的取代基代替,所述取代基優(yōu)選地獨(dú)立地選自下組低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基);鹵素(例如F、Cl、Br或I);鹵代-低級(jí)烷基(例如三氟甲基);羥基;羧基;低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);苯基-低級(jí)烷氧基;低級(jí)烷酰氧基;低級(jí)烷?;?;羥基-低級(jí)烷基(例如羥基甲基或2-羥基乙基);氨基;單或二取代的氨基;環(huán)狀氨基;氨基-低級(jí)烷基(例如氨基甲基、2-氨基乙基或3-氨基丙基);N-低級(jí)烷基氨基;N,N-二低級(jí)烷基氨基;N-低級(jí)烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環(huán)丙基氨基乙基);N,N-二低級(jí)烷基氨基烷基;N-苯基-低級(jí)烷基氨基;N,N-雙(苯基-低級(jí)烷基)-氨基;氨基低級(jí)烷氧基(例如甲氧基氨基和甲氧基N-甲基氨基);低級(jí)烷酰氨基;苯甲酰氨基;氨基甲?;?低級(jí)烷氧基;N-低級(jí)烷基氨基甲?;?低級(jí)烷氧基或N,N-二-低級(jí)烷基氨基甲酰基-低級(jí)烷氧基;脒基;N-羥基-脒基;胍;脒基-低級(jí)烷基(例如2-脒基乙基);N-羥基脒基-低級(jí)烷基(例如N-羥基-脒基-甲基或-2-乙基);羧基;低級(jí)烷氧基羰基;苯基;萘基;芴基-低級(jí)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基);低級(jí)烷?;换腔?;低級(jí)鏈烷磺酰基(例如甲烷磺?;?CH3-S(O)2-));磺酰胺(NH2-S(O)2-);N-低級(jí)烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基);間二氧雜環(huán)戊烯基;膦?;?-P(=O)(OH)2);羥基-低級(jí)烷氧基磷?;蚨?低級(jí)烷氧基磷酰基;氨基甲酰基;單-或二-低級(jí)烷基氨基甲?;话被酋;?;磺酰胺;單-或二-低級(jí)烷基氨基磺酰基;氰基-低級(jí)烷基(例如氰基甲基);C5-C16芳基(例如苯基或萘基),其中C5-C16芳基被任意上文所定義的取代基取代,尤其是未取代的或者被至多4個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)取代基取代的苯基,其中所述取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷基;N-低級(jí)烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環(huán)丙基氨基乙基);N,N-二-低級(jí)烷基氨基烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氮雜環(huán)丁烷基低級(jí)烷基;吡咯烷基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中氨基可以是單或二取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)]。
“取代的”也包括氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;胺雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基;其中雜環(huán)基是3-至8-元雜環(huán)的環(huán),含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌啶基、哌嗪基、低級(jí)烷基-哌嗪基、低級(jí)烷基哌嗪基-低級(jí)烷基和取代的雜環(huán)基,如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基);C3-C10環(huán)烷基(例如環(huán)丙基或環(huán)己基);羥基-C3-C8環(huán)烷基(例如羥基-環(huán)己基);具有5或6個(gè)環(huán)原子和1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子的雜芳基,尤其是呋喃基和吡啶基;或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)。不言而喻,取代基僅僅位于它們?cè)诨瘜W(xué)上可能的位置,本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的努力就能確定(憑實(shí)驗(yàn)或理論)哪些取代基是可能的,哪些是不可能的。例如,如果與具有不飽和(例如烯烴)鍵的碳原子鍵合,具有游離氫的氨基或羥基可能是不穩(wěn)定的。
如果它們攜帶成鹽基團(tuán),則鹽優(yōu)選地是式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物中的成鹽基團(tuán)是具有堿性或酸性的基團(tuán)或殘基。具有至少一個(gè)堿性基團(tuán)或至少一個(gè)堿性殘基例如氨基、未形成肽鍵的仲氨基或吡啶基殘基的化合物可以形成酸加成鹽,例如與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸形成酸加成鹽,或者與適合的有機(jī)羧酸或磺酸例如脂族一元-或二元-羧酸如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸或草酸或者氨基酸如精氨酸或賴氨酸、芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、芳族-脂族羧酸如扁桃酸或肉桂酸、雜芳族羧酸如煙酸或異煙酸、脂族磺酸如甲烷-、乙烷-或2-羥基乙烷磺酸或者芳族磺酸例如苯-、對(duì)甲苯-或萘-2-磺酸形成酸加成鹽。當(dāng)存在多個(gè)堿性基團(tuán)時(shí),可形成單-或多-酸加成鹽。
具有酸性基團(tuán)、羧基或酚羥基的式(I)化合物可以形成金屬或銨鹽,如堿金屬或堿土金屬鹽,例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽,或者與氨或適合的有機(jī)胺形成的銨鹽,所述的有機(jī)胺例如叔單胺如三乙胺或三-(2-羥基乙基)-胺或者雜環(huán)堿如N-乙基-哌啶或N,N’-二甲基哌嗪。鹽的混合物是可能的。
具有酸性和堿性基團(tuán)的式(I)化合物可以形成內(nèi)鹽。
對(duì)于分離或純化目的,以及在化合物進(jìn)一步用作中間體的情況下,也有可能使用藥學(xué)上不可接受的鹽,例如苦味酸鹽。但是,只有藥學(xué)上可接受的、無毒性鹽可以用于治療目的,因此這些鹽是優(yōu)選的。
由于新化合物的游離形式與它們的鹽形式-包括能用作中間體的那些鹽,例如在新化合物的純化或其鑒別中用作中間體的鹽-之間的密切關(guān)系,如果適當(dāng)和有利的話,上下文中任何對(duì)游離化合物的稱謂均應(yīng)理解為包括相應(yīng)的鹽。
若復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、藥物制劑、疾病等,這旨在也表示單個(gè)的化合物、鹽等。
任何不對(duì)稱的碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型、優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。雙鍵或環(huán)上的取代基可以以順式-(=Z-)或反式-(=E-)的形式存在。因此化合物可以以異構(gòu)體混合物的形式存在或者優(yōu)選地以純異構(gòu)體的形式存在,優(yōu)選地以對(duì)映體-純的非對(duì)映體或純的對(duì)映體的形式存在。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的前體藥物,它們?cè)隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物本身。因此,如果適當(dāng)和有利的話,任何對(duì)式(I)化合物的稱謂均應(yīng)理解為也表示式(I)化合物的相應(yīng)前體藥物。
術(shù)語“治療”或“療法”表示所述疾病、尤其是下文所提及的疾病的預(yù)防性或者優(yōu)選地治療性(包括但不限于減輕、治愈、癥狀緩解、癥狀減輕、激酶調(diào)節(jié)和/或激酶抑制)處置。
在隨后或上文中當(dāng)術(shù)語“使用/用途”被提及(作為動(dòng)詞或名詞)(涉及式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途)時(shí),這分別包括本發(fā)明以下實(shí)施方案中的任何一個(gè)或多個(gè)在治療蛋白激酶依賴性疾病中的用途;在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途;使用一種或多種式(I)化合物治療蛋白激酶依賴性疾病的方法;包含一種或多種式(I)化合物的藥物制劑用于治療蛋白激酶依賴性疾病的用途;和用于治療蛋白激酶依賴性疾病的一種或多種式(I)化合物,如果適當(dāng)和有利的話,并且如果未另外說明的話。具體而言,所要治療的、因而優(yōu)選的式(I)化合物的“用途”是選自下組的疾病本文所提及的蛋白激酶依賴性(“依賴性”也表示“支持性”,而不僅僅表示“單純依賴性”)疾病,尤其是本文所提及的增殖性疾病,更尤其是這些疾病中的任何一種或多種或其它依賴于一種或多種PDK1或PI3K或其任意組合的疾病,或者這些疾病中的任何一種或多種的突變體,因此式(I)化合物可用于治療激酶依賴性疾病,尤其是依賴于上下文中所提及的激酶中的一種或多種的疾病,其中(尤其是在異常高度表達(dá)的、組成型活化的和/或突變的激酶的情況下)所述激酶依賴性疾病依賴于一種或多種所述激酶的活性或者它們所涉及的途徑。
式(I)化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì),可用于治療蛋白激酶依賴性疾病,例如用作治療增殖性疾病的藥物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案關(guān)于下文所提及的優(yōu)選的式(I)化合物組,可以合理地使用來自上文提及的一般定義的取代基定義,例如用更具體的定義或者尤其是用被確定為優(yōu)選的定義代替更一般的定義。
本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物,其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是能與氮鍵合的有機(jī)部分;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或者有機(jī)或無機(jī)部分,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基;并且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、有機(jī)部分或氫或無機(jī)部分;或其藥學(xué)上可接受的鹽,和其在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在制備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物制劑中的用途,或者治療所述疾病的方法,其包括對(duì)需要這類治療的溫血?jiǎng)游?、尤其是人施用?I)化合物。
酪氨酸激酶依賴性疾病優(yōu)選地是依賴于PDK1、PI3K的疾病,尤其是(異常高度表達(dá)或活化的)PKB/Akt(=PKB)-依賴性疾病或者依賴于PI3K/PKB途徑活化的疾病。本文所述的咪唑并喹啉類化合物也對(duì)KDR、PDGFR、c-Kit、Flt-3和Flt-4顯示出抑制活性。
也優(yōu)選的是用于治療蛋白激酶依賴性疾病或者用于制備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述蛋白激酶依賴性疾病尤其是依賴于PDK1、PI3K的疾病和(尤其是異常高度表達(dá)或活化的)PKB/Akt(=PKB)-依賴性疾病或者依賴于PI3K/PKB途徑活化的疾病。
尤其優(yōu)選的是用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的診斷性或治療性處置的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X是C=O或CR7,其它部分如式(I)下所定義。
更優(yōu)選的是這樣的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基、尤其是苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素;氰基;氰基低級(jí)烷基;低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基、低級(jí)環(huán)烷基,或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)];氨基-羰基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的,以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;
X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基或氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代,低級(jí)烷氧基或環(huán)烷基,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0,或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基;R2是氫;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素;低級(jí)烷氧基;未取代的或取代的C5-C14芳基;或雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基,或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán);R4是氫或鹵素;R5是氫;并且R6是氫、氨基、氨基-低級(jí)烷基或烷基酰氨基;或其藥學(xué)上可接受的鹽本身,它們尤其用于藥物組合物的制備,或者用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的診斷性或治療性處置。
尤其優(yōu)選的是這樣的式(I)化合物,其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是取代的或未取代的苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0,或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基);R2是氫;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素(例如F或Cl);R5是氫;并且R6是氫;氨基;氨基-低級(jí)烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3);或其藥學(xué)上可接受的鹽本身,它們尤其用于藥物組合物的制備,或者用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的診斷性或治療性處置。
最尤其優(yōu)選的是這樣的式(I)化合物,其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是取代的或未取代的苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;N-低級(jí)烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環(huán)丙基氨基乙基);N,N-二-低級(jí)烷基氨基烷基;甲氧基氨基;甲氧基N-甲基氨基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氮雜環(huán)丁烷基低級(jí)烷基;吡咯烷基;N-低級(jí)烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基);氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;低級(jí)烷基哌嗪基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);取代的雜環(huán)基如吡咯烷-2-酮、唑烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-唑烷基;其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或者能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0,或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基);R2是氫;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素(例如F或Cl);R5是氫;并且R6是氫;氨基;氨基-低級(jí)烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3);或其藥學(xué)上可接受的鹽本身,它們尤其用于藥物組合物的制備,或者用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的診斷性或治療性處置。
尤其優(yōu)選的是用于治療蛋白激酶依賴性疾病或用于制備治療蛋白激酶依賴性疾病的藥物制劑的式(I)化合物,或者治療所述疾病的方法,其包括對(duì)需要這類治療的溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨耸┯檬?I)化合物。
尤其優(yōu)選的是用于治療增殖性疾病的式(I)化合物,所述增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤,腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃、胃腫瘤、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道或甲狀腺的癌癥,肉瘤,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌,尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤或者頭頸腫瘤,表皮過度增殖,銀屑病,前列腺增生,瘤形成,上皮性質(zhì)的瘤形成,乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登綜合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana綜合征。
鑒于它們對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用,游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物可用于治療由PI3K激酶活化介導(dǎo)的病癥,特別是炎性或變應(yīng)性病癥。根據(jù)本發(fā)明的治療可以是癥狀性的或預(yù)防性的。其它優(yōu)選的實(shí)施方案包括包含式(I)化合物的藥物組合物和包含藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(Ia)化合物 其中R1、R3、R4和R7如上文所定義。
最優(yōu)選的是這樣的式(Ia)化合物,其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基,尤其是苯基,其被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺?;?苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素,尤其是氟;并且R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基,氨基或氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基);或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(Ib)化合物 其中R1、R3、R4、R和y如上文所定義。
最優(yōu)選的是這樣的式(Ib)化合物,其中R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基,尤其是苯基,其被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺酰基-苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素,尤其是氟;并且R是氫或者取代的或未取代的C1-C7低級(jí)烷基、芳基、雜芳基、氨基、單或二取代的氨基、低級(jí)烷氧基例如OCH3或環(huán)烷基例如環(huán)丙基;或其藥學(xué)上可接受的鹽。
也優(yōu)選的是用于制備藥物組合物或者用于治療蛋白激酶依賴性疾病的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,所述疾病尤其是依賴于PDK1、PI3K的疾病和(尤其是異常高度表達(dá)或活化的)PKB/Akt(=PKB)-依賴性疾病或依賴于PI3K/PKB途徑活化的疾病。
尤其優(yōu)選的是用于藥物組合物的制備或者用于溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨说脑\斷性或治療性處置的式(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中X是C=O或CR7,其它部分如式(I)下所定義。
非常優(yōu)選的是式(I)、(Ia)或(Ib)化合物的用途,其中所要治療的疾病是由PI3K激酶活化介導(dǎo)的增殖性疾病或病癥,特別是炎性或變應(yīng)性病癥。
最優(yōu)選的是下文在“實(shí)施例”項(xiàng)下所例舉的本發(fā)明的式(I)、(Ia)或(Ib)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
尤其優(yōu)選的是用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的治療性或診斷性處置的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;或者這類式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療蛋白激酶依賴性疾病中或在制備治療所述疾病的藥物制劑中的用途。
最特別優(yōu)選的還有下文實(shí)施例中所提及的式(I)、(Ia)或(Ib)的新化合物或其鹽、尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。
PDK1抑制作用可以如下測定克隆和表達(dá)將pCMV-GST-PDK1(GThomas,F(xiàn)MI Basel,參見Pullen,N.等人,Science,279707-710(1998))用EcoR1和Sma1消化,以釋放編碼PDK1的氨基酸52-556的DNA片段。隨后連接在通過用EcoR1和Stu1進(jìn)行限制酶切消化得到的具有相容性末端的載體pFB-G01-GST1上。將連接反應(yīng)轉(zhuǎn)化入XL-1Blue細(xì)菌,并平板接種在選擇性LB瓊脂上。將所得集落培養(yǎng)過夜,提取質(zhì)粒DNA,分析限制作用。采集被發(fā)現(xiàn)含有具有正確插入片段的質(zhì)粒的集落進(jìn)行大規(guī)模的質(zhì)粒制備和隨后的序列分析,以確認(rèn)所預(yù)期的質(zhì)粒序列。
病毒的制備將含有PDK1激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)移載體轉(zhuǎn)染入DH10Bac細(xì)胞系(GIBCO)中,將細(xì)胞平板接種在選擇性瓊脂平板上。沒有向病毒基因組(由細(xì)菌承載)插入融合序列的集落是藍(lán)色的。挑取單個(gè)的白色集落,通過標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒純化工藝從細(xì)菌中分離出病毒DNA(桿粒)。然后在25cm2燒瓶中用Cellfectin試劑將Sf9細(xì)胞或Sf21細(xì)胞(美國模式培養(yǎng)物保藏所)用病毒DNA轉(zhuǎn)染。
Sf9細(xì)胞中的蛋白質(zhì)表達(dá)從被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物中收集含病毒培養(yǎng)基用于進(jìn)行感染以增加其滴度。兩輪感染后所獲得的含病毒培養(yǎng)基被用于大規(guī)模的蛋白質(zhì)表達(dá)。就大規(guī)模的蛋白質(zhì)表達(dá)而言,將100cm2圓形組織培養(yǎng)平板以5×107個(gè)細(xì)胞/板進(jìn)行接種,用1mL含病毒培養(yǎng)基(約5MOIs)感染。3天后,從平板上刮取細(xì)胞,在500rpm下離心5分鐘。將來自10-20,100cm2平板的細(xì)胞沉淀重新混懸在50mL冰冷的裂解緩沖液(25mMTris-HCl,pH 7.5,2mM EDTA,1%NP-40,1mM DTT,1mMP MSF)中。將細(xì)胞在冰上攪拌15分鐘,然后在5,000rpm下離心20分鐘。
GST-標(biāo)記蛋白質(zhì)的純化將離心的細(xì)胞裂解物荷載在2mL谷胱甘肽-瓊脂糖柱(Pharmacia)上,用10mL的25mM Tris-HCl,pH 7.5,2mM EDTA,1mM DTT,200mM NaCl洗滌3次。然后用10份(各1mL)25mM Tris-HCl,pH 7.5,10mM還原谷胱甘肽,100mM NaCl,1mM DTT,10%甘油洗脫GST-標(biāo)記蛋白質(zhì),貯存在-70℃下。
酶活性的測定利用純化的GST-PDK1進(jìn)行酪氨酸蛋白激酶測定,終體積為30μL,含有100ng酶蛋白,50mM HEPES,pH 7.6,10mM MgCl2,1mM DTT,10μM Na3VO4,100μg/mL酪蛋白,1%DMSO,0.1mM EGTA,pH 8.0,10.0μM ATP和0.1μCi[γ-33P]ATP。通過測量33P從[γ33P]ATP結(jié)合到適當(dāng)?shù)牡孜?,在存在或不存在抑制劑[式(I)化合物]的條件下測定活性。該測定在96-孔板中、在環(huán)境溫度下進(jìn)行30分鐘,條件如下所述,通過加入20μL 125mM EDTA來終止測定。隨后,將40μL反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至Immobilon-PVDF膜(Millipore)上,該膜預(yù)先用甲醇浸泡5分鐘,用水洗滌,然后用0.5%H3PO4浸泡5分鐘并被固定在帶有不連通真空源的真空歧管上。將所有樣品點(diǎn)樣后,連通真空,各用200μL 0.5%H3PO4充分洗滌。取出膜,在振蕩器上用1.0%H3PO4洗滌4次,用乙醇洗滌1次。在環(huán)境溫度下干燥后將膜固定,固定在Packard TopCount 96-孔框架中,加入10μL/孔Microscint TM(Packard)。通過各化合物的抑制百分比的線性回歸分析計(jì)算式(I)化合物的IC50值,各化合物均一式兩份,四種濃度(通常0.01,0.1,1和10μM)。一單位蛋白激酶活性被定義為在37℃下從[γ33P]ATP轉(zhuǎn)移至底物蛋白上的1nmole33P ATP/分鐘/mg蛋白質(zhì)。
發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM范圍內(nèi),優(yōu)選在0.01-2μM范圍內(nèi)。
磷酸-PKB和磷酸-GSK3β的檢測如下第1天,將U87MG細(xì)胞(ATCCNo.HTB-14)進(jìn)行胰蛋白酶消化,在Neubauer室中進(jìn)行計(jì)數(shù),用新鮮的完全RPMI 1640培養(yǎng)基稀釋至終濃度為6×105個(gè)細(xì)胞/mL。然后向十(10)cm組織培養(yǎng)皿中加載10mL細(xì)胞混懸液,孵育18小時(shí)。
第2天,棄去平板中的培養(yǎng)基,用含有DMSO或抑制劑[式(I)化合物]的完全RPMI 1640培養(yǎng)基代替。接觸30分鐘后,通過抽吸快速取出培養(yǎng)基,將細(xì)胞用預(yù)冷卻的PBS洗滌兩次。然后將細(xì)胞置于冰上,立即進(jìn)行細(xì)胞裂解。然后將蛋白質(zhì)樣品用SDS-PAGE解析并將其轉(zhuǎn)移至Immbilon-P膜上以便通過蛋白質(zhì)印跡法檢測內(nèi)源性GSK3β、PKB、磷酸T308-PKB和磷酸S9-GSK3β的水平。然后將膜干燥,用聚乙烯膜覆蓋,在用FluorChemTM軟件(Alpha Innotech Corp)驅(qū)動(dòng)的MultiImageTMLightCabinet(Alpha Innotech Corp)中測量化學(xué)發(fā)光。
用AphaEasy軟件分析數(shù)據(jù),利用SigmaPlot(SSPI Inc,版本7)繪制回歸曲線(四參數(shù)邏輯立方),為對(duì)照(在用于激酶抑制劑的等同實(shí)驗(yàn)條件下用DMSO處理的細(xì)胞)的百分比,相應(yīng)地確定IC50值。
IC50計(jì)算輸入 3×4μl停止Immobilon膜上的測定,未洗滌背景(3個(gè)孔)用H2O代替酶的測定陽性對(duì)照(4個(gè)孔)用3%DMSO代替化合物浴對(duì)照(1個(gè)孔) 沒有反應(yīng)混合物利用4種濃度(通常3-或10-倍稀釋系列,始于10μM)的各化合物的抑制百分比的對(duì)數(shù)回歸分析來計(jì)算IC50值。在每次實(shí)驗(yàn)中,用參比化合物得到的實(shí)際抑制作用被用于將IC50值標(biāo)準(zhǔn)化為參比抑制劑平均值的基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)化的IC50=測得的IC50·平均參比IC50/測得的參比IC50
實(shí)例實(shí)驗(yàn)中的參比化合物0.4μM,平均0.3μM實(shí)驗(yàn)中的供試化合物1.0μM,標(biāo)準(zhǔn)化0.3/0.4=0.75μM例如,使用星孢素或合成星孢素衍生物作為參比化合物。
使用這種方案,發(fā)現(xiàn)式(I)化合物的PDK1抑制作用的IC50值在0.001-20μM范圍內(nèi),優(yōu)選在0.01-2μM范圍內(nèi)。
式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物。具體而言,它們表現(xiàn)出對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K激酶)、尤其是γ同工型(p110γ)的抑制作用,所述激酶負(fù)責(zé)生成磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)物。式I化合物的抑制性質(zhì)可以在以下試驗(yàn)操作中得到證明。
表達(dá)與GST融合的PI3Kγ的不同片段的桿狀病毒以前在Stoyanova等人(1997)Lipid-and protein kinase activities of G protein-coupled PI3-kinase gstructure-activity analysis and interactions with wortmannin.Biochem.J.,324489中已有描述。將人PI3Kγ的殘基38-1102亞克隆到轉(zhuǎn)移載體pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位點(diǎn)中,以產(chǎn)生缺失PI3Kγ的前37個(gè)殘基的GST-PI3Kγ。為了表達(dá)重組蛋白質(zhì),將Sf9(草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)9)昆蟲細(xì)胞按照常規(guī)以3×105至3×106個(gè)細(xì)胞/ml的密度供養(yǎng)在含有TNMFH培養(yǎng)基的血清(Sigma)中。將密度為2×106的Sf9細(xì)胞用人GST-PI3KγΔ34桿狀病毒在感染復(fù)數(shù)(m.o.i.)為1下感染72小時(shí)。在4℃下于1400g下離心4分鐘收獲被感染的細(xì)胞,將細(xì)胞沉淀冷凍在-80℃下。Sf9和Sf21細(xì)胞均同樣良好地發(fā)揮作用。將Sf9細(xì)胞(1×109)重新混懸在100ml冷的(4℃)裂解緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7.5,1%Triton X-100,150mM NaCl,1mM NaF,2mM DTT和蛋白酶抑制劑)中。將細(xì)胞在冰上孵育30分鐘,然后在4℃下于15000g下離心20分鐘。使用與谷胱甘肽偶聯(lián)的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠粒(來自AmershamPharmacia Biotech)通過親和色譜法在4℃下進(jìn)行上清液樣品的純化。所使用的細(xì)胞裂解產(chǎn)物/GST樹脂的比例為50∶1。首先將GST樹脂進(jìn)行預(yù)洗,以除去乙醇防腐劑,然后用裂解緩沖液平衡。加入細(xì)胞裂解產(chǎn)物(上清液)(通常在50ml試管中向1ml GST中加入50ml裂解產(chǎn)物),在4℃下于混合機(jī)上溫和旋轉(zhuǎn)2-3小時(shí)。通過用DENLEYTM離心機(jī)在4℃、1000g下離心5分鐘收集未結(jié)合的流通樣品。將1ml含有結(jié)合物質(zhì)的GST樹脂轉(zhuǎn)移至15mlFALCONTM離心試管中,隨后進(jìn)行洗滌和洗脫步驟。首先,用15ml冰冷的洗滌緩沖液A(50mM Tris-HCl pH 7.5,1%Triton X-100,2mM DTT)進(jìn)行一系列3個(gè)循環(huán)的洗滌(通過溫和倒轉(zhuǎn)進(jìn)行混合),穿插有在4℃、1000g下離心5分鐘。用15ml冰冷的洗滌緩沖液B(50mM Tris-HCl pH 7.5,2mMDTT)進(jìn)行最后地單次洗滌步驟,然后在4℃、1000g下離心5分鐘。最后將洗滌過的GST樹脂用4個(gè)循環(huán)的1ml冰冷的洗脫緩沖液(50mMTris-HCl pH 7.5,10mM還原谷胱甘肽,2mM DTT,150mM NaCl,1mMNaF,50%乙二醇和蛋白酶抑制劑)洗脫,穿插有在4℃、1000g下離心5分鐘。將樣品分成等分試樣,貯存在-20℃下。
建立體外激酶測定法,測量腺苷三磷酸的末端磷酸向磷脂酰肌醇的轉(zhuǎn)移。利用閃爍親近測定法在白色96孔微量滴定板中進(jìn)行激酶反應(yīng)。每個(gè)孔含有10μl含供試化合物的5%二甲基亞砜和20μl測定混合物(40mM Tris,200mM NaCl,2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA),15μg/ml磷脂酰肌醇,12.5μM腺苷三磷酸(ATP),25mM MgCl2,0.1μCi[33P]ATP)。通過加入20μl酶混合物(40mM Tris,200mM NaCl,2mM EGTA,含有重組GST-p110γ)來引發(fā)反應(yīng)。將板在室溫下孵育60分鐘,通過向每個(gè)孔中加入150μl WGA-珠粒終止液(40mM Tris,200mM NaCl,2mM EGTA,1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA),2.6μM ATP和0.5mg麥胚凝集素-SPA珠粒(AmershamBiosciences)來終止反應(yīng)。將板密封,在室溫下孵育60分鐘,在1200rpm下離心,然后利用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)1分鐘。通過加入10μl 5%二甲基亞砜(DMSO)來測定總活性,通過加入10μl 50mM EDTA代替供試化合物來測定非特異性活性。
因此,抑制所述蛋白激酶活性、尤其是上述酪氨酸和/或絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的式(I)化合物可用于治療蛋白激酶依賴性疾病,尤其是依賴于PDK1激酶活性的疾病。蛋白激酶依賴性疾病尤其是增殖性疾病,優(yōu)選良性或尤其是惡性腫瘤,更優(yōu)選腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道、甲狀腺的癌癥,肉瘤,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌,尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤,或頭頸腫瘤,表皮過度增殖,尤其是銀屑病,前列腺增生,瘤形成,尤其是上皮性質(zhì)的瘤形成,優(yōu)選乳腺癌,或白血病。它們能導(dǎo)致腫瘤消退、防止腫瘤轉(zhuǎn)移的形成和(微)轉(zhuǎn)移的生長。另外,它們能用于表皮過度增殖(例如銀屑病),用于前列腺增生,用于治療瘤形成,尤其是上皮性質(zhì)的瘤形成,例如乳腺癌,和用于白血病。也可能使用式(I)化合物治療免疫系統(tǒng)疾病,只要涉及多種或者尤其是個(gè)別的酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶;此外,式(I)化合物也可用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病,在所述疾病中涉及由至少一種酪氨酸蛋白激酶和/或(另外的)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶進(jìn)行的信號(hào)傳遞。
顯示出PDK1激酶抑制作用的式(I)化合物尤其可用于治療PTEN陰性癌癥或者過表達(dá)PKB或PI3K的癌癥或者與PI3K/PKB途徑的調(diào)節(jié)失控有關(guān)的疾病。
進(jìn)而,本發(fā)明的化合物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病,例如導(dǎo)致組織損傷、氣道炎癥、支氣管反應(yīng)性過高、重塑或疾病進(jìn)展的減輕。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘,包括內(nèi)源性(非變應(yīng)性)哮喘和外源性(變應(yīng)性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療也應(yīng)理解為包括例如4或5歲以下的個(gè)體的治療,所述個(gè)體表現(xiàn)出喘鳴癥狀,被診斷或可診斷為“喘鳴嬰幼兒(wheezy infant)”,這是一種已確定的在醫(yī)學(xué)上引起重視的患者類別,現(xiàn)在經(jīng)常被確定為初期或早期哮喘患者。(這種特定的哮喘病癥通常被稱為“嬰幼兒喘鳴綜合征(wheezyinfant syndrome)”)哮喘治療中的預(yù)防功效將通過癥狀性發(fā)作、例如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的頻率或嚴(yán)重性減小、肺功能改善或氣道反應(yīng)性過高改善而被證明。還可以通過對(duì)其它癥狀性治療、即在其發(fā)生時(shí)用于或旨在限制或中止癥狀性發(fā)作的治療需求的減少來證明,例如抗炎(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張治療。哮喘的預(yù)防性益處可能在有“晨降”傾向的個(gè)體中特別明顯?!俺拷怠笔且环N公認(rèn)的哮喘綜合征,常見于大部分哮喘患者,以例如約4至6am之間的哮喘發(fā)作為特征,即發(fā)作時(shí)間通常距離任意前一次給予癥狀性哮喘治療的時(shí)間較遠(yuǎn)。
本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI),成人型呼吸窘迫綜合征(ARDS),慢性阻塞性肺、氣道或肺部疾病(COPD,COAD或COLD),包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難,肺氣腫,以及其它藥物療法引起的氣道反應(yīng)性過高的惡化,特別是其它吸入藥物療法。本發(fā)明也適用于治療任何類型或起因的支氣管炎,包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的塵肺(一種炎性、普遍為職業(yè)性的肺疾病,無論慢性或急性,經(jīng)常伴有氣道阻塞,由反復(fù)吸入粉塵引起),包括例如礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、囊性纖維化、鴕鳥毛塵肺、鐵塵肺、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。
鑒于它們的抗炎活性,特別是關(guān)于嗜酸性粒細(xì)胞活化的抑制作用,本發(fā)明的化合物也可用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的障礙,例如嗜酸粒細(xì)胞增多,特別是氣道的與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的障礙(例如涉及肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤),包括嗜酸細(xì)胞過多,因?yàn)樗绊憵獾篮?或肺以及例如勒夫勒(Lffler)綜合征所繼發(fā)或伴發(fā)的氣道的與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的障礙、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動(dòng)物)感染(包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-斯(Churg-Strauss)綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫和由藥物反應(yīng)引起的影響氣道的與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的障礙。
本發(fā)明的化合物也可用于治療皮膚的炎性或變應(yīng)性病癥,例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑形脫發(fā)、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡(pemphisus)、獲得性大皰性表皮松解和皮膚的其它炎性或變應(yīng)性病癥。
本發(fā)明的化合物也可用于治療其它疾病或病癥,特別是具有炎性組分的疾病或病癥,例如,治療眼的疾病和病癥,如結(jié)膜炎、干燥性角結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎,影響鼻的疾病,包括變應(yīng)性鼻炎,和其中涉及自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫組分或病因的炎性疾病,包括自身免疫性血液學(xué)障礙(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞貧血和自發(fā)性血小板減少)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性軟骨炎、硬皮病、韋格納(Wegener)肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、斯-約(Steven-Johnson)綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎癥性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆(Crohn)病)、內(nèi)分泌性眼病、格雷夫斯(Grave)病、結(jié)節(jié)病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎和后眼色素層炎)、干燥性角結(jié)膜炎和春季角結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征,例如包括自發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
其它可以用本發(fā)明的化合物治療的疾病或病癥包括敗血癥性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植術(shù)后的同種異體移植物排斥、中風(fēng)、肥胖、再狹窄、糖尿病例如I型糖尿病(幼年型糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病變?nèi)缣悄虿⌒砸暰W(wǎng)膜病變或高壓氧-誘發(fā)的視網(wǎng)膜病變以及以眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌為特征的病癥如青光眼。
本發(fā)明的化合物抑制炎性病癥、例如炎性氣道疾病的有效性可以在氣道炎癥或其它炎性病癥的動(dòng)物模型、例如小鼠或大鼠模型中得到證明,例如參見Szarka等人,J.Immunol.Methods(1997)20249-57;Renzi等人,Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939;Tsuyuki等人,J.Clin.Invest.(1995)962924-2931;和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8。
也存在可證明式(I)化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)。
皮下移植人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤U87MG腫瘤的雌性Harlan無胸腺nu/nu小鼠可以用于測定PDK1激酶抑制劑的抗腫瘤活性。第0天,將動(dòng)物進(jìn)行經(jīng)口異氟烷麻醉,將大約25mg腫瘤碎片置于動(dòng)物左脅皮膚下,用縫合夾關(guān)閉小的切開傷口。當(dāng)腫瘤達(dá)到體積為100mm3時(shí),將小鼠隨機(jī)分組,每組6-8只動(dòng)物,開始治療。治療進(jìn)行2-3周,按照所規(guī)定的劑量經(jīng)口、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用處于適宜介質(zhì)中的式(I)化合物,每天施用一次(或更低頻繁)。用卡尺對(duì)腫瘤每周測量兩次,計(jì)算腫瘤的體積。
作為細(xì)胞系U87MG的替代選擇,也可以以相同方式使用其它細(xì)胞系,例如,·MDA-MB 468乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 132;另見In Vitro14,911-15 );·MDA-MB 231乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB-26;另見In Vitro12,331 );·MDA-MB 453乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB-131);·Colo 205結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 222;另見Cancer Res.38,1345-55 );·DU145前列腺癌細(xì)胞系DU 145(ATCC No.HTB 81;另見Cancer Res.37,4049-58 ),·PC-3前列腺癌細(xì)胞系PC-3(尤其優(yōu)選的;ATCC No.CRL 1435;另見Cancer Res.40,524-34 )和PC-3M前列腺癌細(xì)胞系;·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185;另見Int.J.Cancer17,62-70 ),·NCI-H596細(xì)胞系(ATCC No.HTB 178;另見Science246,491-4 );·胰腺癌細(xì)胞系SUIT-2(參見Tomioka等人,Cancer Res.61,7518-24 )。
其它細(xì)胞系包括PTEN陰性的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞系(參見Ishii等人,Brain Pathology9,469-479 ),如·LN-71;·LN-215;·LN-2
式(I)化合物可以按照下列方法制備在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中,式(I)化合物是通過以下方法制備的使式(II)化合物 與亞鏈烯基或亞炔基衍生物反應(yīng),優(yōu)選苯乙烯硼酸(phenylethylene boronicacid)、苯基乙炔、3-甲氧基苯基乙炔、4-甲氧基苯基乙炔、3-乙炔基吡啶、5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶、5-乙基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯或4-乙炔基-苯磺酰胺,其中Hal表示鹵素,優(yōu)選溴;并且x、y、X、R1、R2、R4、R5和R6如上文所定義;和如果需要,將可獲得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物,將可獲得的式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽,或者將可獲得的游離的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽;和/或?qū)⒖色@得的式(I)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)的異構(gòu)體。
如果沒有另外說明,在下文對(duì)優(yōu)選方法條件的更詳細(xì)的描述中,x、y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X和R具有式(I)化合物中所給出的含義。
原料第一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的式(II)化合物是通過使式(IIa)化合物如下進(jìn)行反應(yīng)而制備的
其中x、y、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)化合物中所述;R分別如下文a)、b)或c)中所定義,a)為了制備這樣的式(II)化合物,其中X是C=O,式(I)中鍵合X與N的虛線不存在,y是1,R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分,使式(IIa)化合物與式(III)化合物的活性衍生物反應(yīng),A-X-A (III)其中X是C=O,每個(gè)A彼此獨(dú)立地是羰基-活化基團(tuán);b)為了制備這樣的式(II)化合物,其中X是C=S,式(I)中鍵合X與N的虛線不存在,y是1,R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分,使式(IIa)化合物與CS2或Cl-C(=S)-Cl反應(yīng);或者c)為了制備這樣的式(II)化合物,其中X是(CR7),其中R7是氫或者有機(jī)或無機(jī)部分,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,使式(IIa)化合物與式(IVa)、(IVb)或(IVc)化合物的活性衍生物或者這些化合物之一的衍生物反應(yīng),R7-COOH(IVa)R7-CN (IVb)R7-CHO (IVc)其中R7是氫、有機(jī)或無機(jī)部分,尤其是C1-C7低級(jí)烷基、氨基或氨基低級(jí)烷基;其中如果必要,方法a)至c)中存在于起始化合物中的、不打算參加反應(yīng)的官能團(tuán)以被保護(hù)的形式存在,和裂解所存在的保護(hù)基團(tuán),其中所述的起始化合物也可以以鹽的形式存在,只要存在成鹽基團(tuán)并且以鹽形式進(jìn)行反應(yīng)是可能的。
其中R是氫且y是1的式(II)化合物優(yōu)選地是通過式(V)化合物的氫化而制備的,
其中各取代基和符號(hào)如式(I)化合物中所定義(x優(yōu)選地是0),所述氫化在適當(dāng)催化劑例如骨架催化劑如阮內(nèi)鎳的存在下、用氫、在適當(dāng)?shù)娜軇├绱既缂状贾羞M(jìn)行,反應(yīng)的優(yōu)選溫度是0℃至50℃,例如室溫。
其中R是能與氮鍵合的有機(jī)部分、尤其是碳-鍵合的有機(jī)部分的相應(yīng)的式(II)化合物可以通過以下方法制備使其中R是氫、y是1的式(II)化合物(見前段)與式(VI)化合物反應(yīng),R-L(VI)其中R是經(jīng)由碳原子與L鍵合的有機(jī)部分,L是離去基團(tuán),尤其是鹵素,如氯、溴或碘,或者芳基磺?;?,例如甲苯磺酰基,所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲小?yōu)選地在叔氮堿如吡啶或三乙胺的存在下進(jìn)行。
作為替代選擇,其中R是氫、y是1的式(II)化合物可以與式(VI*)或(VI**)的含羰基化合物反應(yīng),R*-CHO (VI*)R*-CO-R**(VI**)其中R*和R**相同或不同的,各自是經(jīng)由碳原子與CO部分鍵合的有機(jī)部分,然后將所得的烯胺用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原,例如復(fù)合氫化物,如堿金屬氰基硼氫化物,例如氰基硼氫化鈉,該反應(yīng)例如在相同的溶劑中、在-10℃至40℃的溫度下、例如在10℃下進(jìn)行,總的反應(yīng)概括為還原性氨基化。
式(V)化合物優(yōu)選地是通過以下方法制備的使式(VII)化合物與式(VIII)化合物反應(yīng),其中所述的式(VII)化合物是
其中Y是鹵素,尤其是氯,其它部分和符號(hào)具有式(I)化合物中所示的含義(x優(yōu)選地是0),其中所述的式(VIII)化合物是R1-NH2(VIII)其中R1如式(I)化合物中所定義,所述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?、?yōu)選低級(jí)烷基羧酸如乙酸中進(jìn)行,反應(yīng)的優(yōu)選溫度是10℃至反應(yīng)混合物的回流溫度,例如20℃至140℃。
式(VII)化合物可以通過以下方法制備使其中各部分和符號(hào)具有式(I)化合物中所示含義(x優(yōu)選地是0)的式(IX)化合物 與無機(jī)酸鹵化物、尤其是POCl3(優(yōu)選地沒有溶劑)在升高的溫度下、例如100℃至150℃或在回流下進(jìn)行反應(yīng)。
式(IX)化合物是本領(lǐng)域已知的,可以按照本領(lǐng)域已知的方法合成和/或是可商購獲得的。例如,它可以通過以下方法合成使其中各部分和符號(hào)具有式(I)化合物中所示含義(x優(yōu)選地是0)的式(X)化合物 與硝酸(含水)反應(yīng),反應(yīng)的優(yōu)選溫度是50℃至100℃,例如85℃。
作為替代選擇,式(IX)化合物可以通過以下方法合成使其中各部分符號(hào)具有式(I)化合物中所示含義的式(XI)化合物 與碳酸的酸酐、尤其是乙酸酐反應(yīng),該反應(yīng)優(yōu)選地在羧酸的堿金屬鹽、例如乙酸鉀的存在下進(jìn)行,反應(yīng)的優(yōu)選溫度是50℃至150℃,例如約100-140℃。
式(XI)化合物可以例如通過以下方法獲得通過與硝基甲烷反應(yīng)將式(XII)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(XI)化合物, 所述反應(yīng)在堿金屬氫氧化物、尤其是氫氧化鈉的存在下進(jìn)行,反應(yīng)的優(yōu)選溫度是約0℃至60℃,例如0℃至室溫,然后在冷卻至大約0℃下,將產(chǎn)物倒入濃HCl中,加入式(XII)化合物和另外的濃HCl,隨后進(jìn)一步反應(yīng),反應(yīng)的優(yōu)選溫度是0℃至室溫,生成相應(yīng)的式(XI)化合物。
其它原料是本領(lǐng)域已知的,可以按照本領(lǐng)域已知的方法、例如類似于上文或?qū)嵤├兴龅姆椒▉碇苽?,?或是可商購獲得的。
本發(fā)明也涉及新的原料和/或中間體和它們的制備方法。所使用的原料和所選擇的反應(yīng)條件優(yōu)選地是生成所述優(yōu)選化合物的那些。
優(yōu)選反應(yīng)條件的詳細(xì)描述(a)下所述的反應(yīng)優(yōu)選地在本領(lǐng)域已知的條件下進(jìn)行,尤其是在適當(dāng)?shù)娜軇┲?,例如鹵代-低級(jí)烷烴,例如二氯甲烷,或者低級(jí)烷基腈,例如乙腈,在升高的溫度下,優(yōu)選地在40℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi),尤其是在回流下。在式(III)化合物中,每個(gè)A彼此獨(dú)立地優(yōu)選地是鹵素、三氯甲基、琥珀酰亞氨基或1-咪唑基(imidazolo)。例如,如果式(III)化合物是氯甲酸三氯甲基酯,反應(yīng)優(yōu)選地在無水條件下、在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑例如鹵代烴如二氯甲烷中進(jìn)行,反應(yīng)的優(yōu)選溫度是0℃至50℃,例如室溫。
(b)下所述的與CS2或Cl-C(=S)-Cl的反應(yīng)優(yōu)選地如下進(jìn)行在堿的存在下,尤其是叔胺,如三低級(jí)烷基胺,優(yōu)選三乙胺,或者吡啶,堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽,例如碳酸氫鈉,或者金屬氫氧化物,尤其是堿金屬氫氧化物,如氫氧化鈉或氫氧化鉀;在極性有機(jī)溶劑、尤其是醇中,在10℃至回流溫度、更優(yōu)選20℃至100℃的溫度下。
(c)下所述的反應(yīng)優(yōu)選地如下進(jìn)行在作為溶劑的式(IVa)、(IVb)和(IVc)化合物的活性衍生物或者其它適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锏拇嬖谙?,?yōu)選的溫度是30℃至反應(yīng)混合物的回流溫度,更優(yōu)選在回流下。式(IVa)化合物的活性衍生物尤其是式(IVa)的碳酸的三低級(jí)烷基原酸酯,尤其是三乙基衍生物,如原甲酸三乙酯,或者四甲基衍生物,如原碳酸四甲酯。作為替代選擇,式(IVa)的酸的各反應(yīng)性衍生物是原位形成的,例如在多磷酸(也作為溶劑)的存在下、在升高的溫度、例如100℃至140℃的溫度下形成。式(IVb)化合物的活性衍生物尤其是鹵代衍生物,如溴化氰。
式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物。
以下轉(zhuǎn)化尤其是值得關(guān)注的在其中R1攜帶氰基或氰基-低級(jí)烷基取代基的式(I)化合物中,該取代基可以通過氫化作用分別轉(zhuǎn)化為氨基甲基或氨基甲基-低級(jí)烷基,所述氫化作用例如如下進(jìn)行使用氫,在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤缛顑?nèi)(Raney)催化劑、尤其是阮內(nèi)鎳的存在下,在適當(dāng)?shù)娜軇┤绱肌⒂绕涫羌状蓟蛞掖蓟蛘攮h(huán)狀醚如四氫呋喃或者其混合物中,在氨的存在下,優(yōu)選的溫度是0℃至50℃,例如室溫。
在其中R1攜帶氰基或氰基-低級(jí)烷基取代基或者R7是這些取代基中的任意一種的式(I)化合物中,該取代基可以通過與有機(jī)或無機(jī)酸的羥胺鹽、例如羥胺鹵化物反應(yīng)而分別轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基或N-羥基脒基-低級(jí)烷基,該反應(yīng)如下進(jìn)行在極性溶劑、例如二低級(jí)烷基低級(jí)烷酰胺、尤其是二甲基甲酰胺中,在水的存在下,在堿、尤其是堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉的存在下,優(yōu)選的溫度是10℃至100℃,例如20-75℃。
在其中R1是2-鹵代芳基、例如2-氯苯基的式(I)化合物中,通過氫化作用可以除去鹵素,所述氫化作用如下進(jìn)行使用氫,在適當(dāng)?shù)娜軇├绱既缂状蓟蛘逳,N-二低級(jí)烷基-低級(jí)烷酰胺如二甲基甲酰胺或者其混合物中,使用催化劑,如位于載體材料上的貴金屬,例如披鈀炭(Pd-C),優(yōu)選的溫度是0℃至50℃,例如室溫,從而得到相應(yīng)的其中R1是芳基、例如苯基的化合物。
在其中存在羥基脒基取代基的式(I)化合物(例如在上一段中提及的)中,該取代基可以通過氫化作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的脒基取代基,所述氫化作用如下進(jìn)行在酸如鹽酸和催化劑、優(yōu)選阮內(nèi)金屬催化劑如阮內(nèi)鎳的存在下,優(yōu)選地在升高的溫度下,例如30℃至70℃,例如在50℃下。
其中x和y或者它們之一是0的式(I)化合物可以通過氧化作用轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物化合物(x,y或者二者均是1,R=→O),所述氧化作用如下進(jìn)行在過氧化物、尤其是過苯甲酸衍生物、如3-氯過苯甲酸的存在下,在堿、例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉的存在下,在適當(dāng)?shù)娜軇├琨u代烴如氯仿或二氯甲烷中。
其中X是CR7、R7是NH2的式(I)化合物是從相應(yīng)的二氨基化合物和溴化氰制備的,該反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾?,?℃至50℃的溫度下,例如室溫。
其中X是CR7、R7是OCH3的式(I)化合物是從相應(yīng)的二氨基化合物和原碳酸四甲酯制備的,該反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├缫宜岬拇嬖谙?,在升高的溫度下,例?5℃。
其中X是CR7、R7是CF3的式(I)化合物是從二氨基化合物和三氟乙酸制備的,該反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├?N HCl的存在下,在升高的溫度下,例如100℃。
其中X是CR7、R7是CH3的式(I)化合物是從相應(yīng)的二氨基化合物和原乙酸三乙酯制備的,該反應(yīng)在升高的溫度例如130℃下進(jìn)行。
其中X是CR7、R7是低級(jí)烷基的式(I)化合物是從相應(yīng)的二氨基化合物和相應(yīng)的醛制備的,該反應(yīng)如下進(jìn)行使用催化量的乙酸,在適當(dāng)?shù)娜軇├鏒CM中,在0℃至50℃的溫度下,例如室溫。
其中G是亞鏈烯基的式(I)化合物是通過與硼酸、例如反式-苯乙烯基-硼酸反應(yīng)而從相應(yīng)的鹵代衍生物制備的,該反應(yīng)如下進(jìn)行在催化劑例如雙(三苯膦)二氯化鈀(II)、碳酸鉀的存在下,在DMF中,于升高的溫度、100℃下,在惰性氣氛、例如氬氣氛下。
其中G是亞炔基的式(I)化合物是通過Sonogashira偶聯(lián)制備的。參見Sonogashira等人,Tetrahedron Lett,44671頁(1975)。使相應(yīng)的鹵代衍生物與相應(yīng)的乙炔例如苯基乙炔反應(yīng),該反應(yīng)如下進(jìn)行在CuI、雙(芐腈)二氯化鈀(II)、三叔丁基膦和二異丙胺的存在下,在二烷中,在惰性氣氛、例如氬氣氛下。
其中x是1、R6是氫的式(I)化合物可以通過與無機(jī)鹵化物例如POCl3反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中x是0、R6是鹵素的式(I)化合物,該反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├缍图?jí)烷基烷酰胺如二甲基甲酰胺與芳族烴例如甲苯的混合物中,在升高的溫度下,例如50℃至90℃。
其中R6是鹵素的式(I)化合物可以通過與相應(yīng)的伯胺或仲胺反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為其中R6是被一個(gè)或兩個(gè)部分取代的氨基的式(I)化合物,所述的一個(gè)或兩個(gè)部分選自低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基部分、芳基、環(huán)烷基和巰基-低級(jí)烷基,所述反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)娜軇├绱?、尤其是甲醇?-乙氧基乙醇中,在100℃至130℃的溫度下(如果必要,在密封的反應(yīng)容器中,例如密封的試管中)。
其中X是(CR7)、R7是鹵素的式(I)化合物可以通過與相應(yīng)的鹵素琥珀酰亞胺、尤其是N-溴琥珀酰亞胺反應(yīng)從其中R7是氫的相應(yīng)化合物得到,該反應(yīng)如下進(jìn)行在相應(yīng)的鐵(III)鹵化物、尤其是FeBr3的存在下,在存在或不存在適當(dāng)溶劑的條件下,在升高的溫度下,優(yōu)選在回流下。
其中X是(CR7)、R7是氰基的式(I)化合物可以通過與無機(jī)酸鹵化物、尤其是POCl3反應(yīng)從其中R7是-CONH2的相應(yīng)化合物得到,該反應(yīng)如下進(jìn)行在適當(dāng)?shù)膲A、尤其是吡啶中,優(yōu)選地在升高的溫度下,更優(yōu)選地在25℃至80℃之間。作為替代選擇,該化合物可以從其中R7是溴的式(I)化合物(可在上一段中得到)得到,該反應(yīng)如下進(jìn)行在CuCN和催化劑(尤其是三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿加合物和1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵)的存在下,在四乙基氰化銨的存在下,在適當(dāng)?shù)娜軇?、例如環(huán)狀醚如二烷中,優(yōu)選的溫度(如果必要,在密封的試管中)是100℃至150℃,例如140℃。
其中X是C=O、y是1、R是未取代的或取代的烷基、尤其是低級(jí)烷基的式(I)化合物可以通過將其中R是H的相應(yīng)的式(I)化合物用鹵化物、尤其是碘化物如低級(jí)烷基碘轉(zhuǎn)化為所述化合物來獲得,該反應(yīng)如下進(jìn)行在強(qiáng)堿、尤其是堿金屬氫化物例如氫化鈉的存在下,在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑例如N,N-二低級(jí)烷基-低級(jí)烷酰胺中,優(yōu)選的溫度是0-50℃,例如室溫。
其中X是C=O、y是1、R是芳基、尤其是苯基的式(I)化合物可以通過將其中R是H的相應(yīng)的式(I)化合物用芳基硼酸、尤其是苯基硼酸轉(zhuǎn)化為所述化合物來獲得,該反應(yīng)如下進(jìn)行在無水乙酸銅和叔胺例如三低級(jí)烷基胺如三乙胺的存在下,在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑、尤其是鹵代烴如二氯甲烷中,優(yōu)選的溫度是0℃至50℃,例如室溫。
具有至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的式(I)化合物的鹽可以以本身已知的方式制備。例如,具有酸性基團(tuán)的式(I)化合物的鹽可以例如通過將化合物用金屬化合物、如適合的有機(jī)羧酸的堿金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽;用有機(jī)堿金屬或堿土金屬化合物、如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽、如鈉或鉀的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽;用相應(yīng)的鈣化合物;或者用氨或適合的有機(jī)胺進(jìn)行處理而形成,優(yōu)選地使用化學(xué)計(jì)算量或略微過量的成鹽劑。式(I)化合物的酸加成鹽是以常規(guī)方式得到的,例如將化合物用酸或適合的陰離子交換試劑進(jìn)行處理。含有酸性和堿性成鹽基團(tuán)、例如游離羧基和游離氨基的式(I)化合物的內(nèi)鹽可以例如通過例如用弱堿將鹽、例如酸加成鹽中和至等電點(diǎn)或者通過用離子交換劑進(jìn)行處理而形成。
鹽可以以常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為游離化合物;例如通過用適合的酸處理可以將金屬鹽和銨鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物,例如通過用適合的堿性試劑處理可以將酸加成鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物。
根據(jù)本發(fā)明可得到的異構(gòu)體混合物可以以本身已知的方式分離成單個(gè)的異構(gòu)體;非對(duì)映體可以例如通過以下方法分離在多相溶劑混合物中分配,重結(jié)晶和/或色譜分離,例如在硅膠上進(jìn)行色譜分離,或者例如在反相柱上進(jìn)行中壓液相色譜法;外消旋物可以例如通過以下方法分離與光學(xué)純的成鹽試劑生成鹽,分離可由此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物,例如通過分步結(jié)晶法進(jìn)行分離,或在旋光活性柱材料上進(jìn)行色譜處理。
中間體和終產(chǎn)物可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行后處理和/或純化,例如利用色譜方法、分布方法、(重)結(jié)晶法等。
另外的方法步驟在根據(jù)需要進(jìn)行的另外的方法步驟中,不應(yīng)參見反應(yīng)的起始化合物中的官能團(tuán)可以以未保護(hù)的形式存在,或者可以例如被一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。然后按照已知方法之一完全或部分除去保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)和引入與除去它們的方式例如參見″Protective Groups inOrganic Chemistry″,Plenum Press,London,New York 1973;″Methodender organischen Chemie″,Houben-Weyl,第4版,卷15/1,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart 1974和Theodora W.Greene,″Protective Groups inOrganic Synthesis″,John Wiley & Sons,New York 1981。保護(hù)基團(tuán)的特征是它們能夠例如通過溶劑解、還原、光解、酸解或者作為替代選擇在生理?xiàng)l件下被容易地除去,即,不會(huì)發(fā)生不需要的二次反應(yīng)。
但是,式(I)的終產(chǎn)物也可以含有這樣的取代基,它們也能夠用作制備其它式(I)終產(chǎn)物的原料中的保護(hù)基團(tuán)。因此,除非在上下文中另有說明,否則在本文的范圍內(nèi)只有不構(gòu)成特定所需式(I)終產(chǎn)物的容易除去的基團(tuán)被稱為“保護(hù)基團(tuán)”。
一般方法條件下列條件一般適用于上下文提及的所有方法,而上文或下文具體提及的反應(yīng)條件是優(yōu)選的。
所有上述方法步驟均可以在本身已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行,優(yōu)選具體提及的那些反應(yīng)條件,不存在或者通常存在溶劑或稀釋劑,優(yōu)選對(duì)所用試劑而言是惰性的并且可溶解它們的溶劑或稀釋劑;不存在或存在催化劑、縮合或中和劑,例如離子交換劑,如陽離子交換劑,例如H+型陽離子交換劑,這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì);在降低的、正常的或升高的溫度下,例如約-100℃至約190℃的溫度,優(yōu)選約-80℃至約150℃的溫度,例如-80至-60℃、室溫、-20至40℃或回流溫度;在大氣壓下或者在密封的容器中,如果適當(dāng)在壓力下,和/或在惰性氣氛中,例如在氬或氮?dú)夥障隆?br>
在反應(yīng)的所有階段,所生成的異構(gòu)體混合物可以被分離為單個(gè)的異構(gòu)體,例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ丑w,或者分離為任意所需的異構(gòu)體混合物,例如外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體混合物,例如利用與“另外的方法步驟”下所述方法相類似的方法進(jìn)行分離。
可以從中選擇適合于任意特定反應(yīng)的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些或者例如水、酯如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯例如乙酸乙酯、醚如脂族醚例如乙醚或環(huán)狀醚例如四氫呋喃或二烷、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、鹵代烴如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、堿如雜環(huán)氮堿例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸酐如低級(jí)鏈烷酸酸酐例如乙酸酐、環(huán)狀、直鏈或支鏈烴如環(huán)己烷、己烷或異戊烷或者這些溶劑的混合物例如水溶液,方法描述中另有說明者除外。這類溶劑混合物也可以用在后處理中,例如色譜處理或分配中。
化合物、包括它們的鹽也可以以水合物的形式被獲得,或者它們的晶體可以例如包含用于結(jié)晶的溶劑。可以存在不同的結(jié)晶形式。
本發(fā)明也涉及下述形式的方法,在所述方法中,在方法的任意階段可作為中間體得到的化合物被用作原料,并且進(jìn)行其余的方法步驟;或者在所述方法中,原料在反應(yīng)條件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保護(hù)的形式或以鹽的形式被使用,或者可根據(jù)本發(fā)明的方法得到的化合物在方法條件下生成并且被在原位進(jìn)一步加工。在本發(fā)明的方法中,優(yōu)選地使用那些產(chǎn)生本發(fā)明開始時(shí)所述的尤其有價(jià)值的新式(I)化合物的原料。特別優(yōu)選的是與實(shí)施例中所述反應(yīng)條件相類似的反應(yīng)條件。
藥物組合物本發(fā)明也涉及包含式(I)化合物的藥物組合物、它們?cè)诘鞍准っ敢蕾囆约膊?、尤其是上述?yōu)選疾病的治療性(在本發(fā)明的更廣義的方面還有預(yù)防性)處置或治療方法中的用途、用于所述用途的化合物和藥物制劑、尤其是用于所述用途的藥物制劑的制備。
本發(fā)明也涉及在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物本身的式(I)化合物的前體藥物。因此,如果適當(dāng)和有利,任何對(duì)式(I)化合物的稱謂均應(yīng)理解為也表示相應(yīng)的式(I)化合物的前體藥物。
本發(fā)明的藥理學(xué)上可接受的化合物可以例如用于制備藥物組合物,所述組合物包含作為活性成分的有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及與之一起的或與之混合的顯著量的一種或多種無機(jī)或有機(jī)的、固體或液體的、藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明也涉及藥物組合物,其適合施用于溫血?jiǎng)游?、尤其是?或者來自溫血?jiǎng)游?、尤其是人的?xì)胞或細(xì)胞系,例如淋巴細(xì)胞),用于治療或者在本發(fā)明的更廣義的方面防止(=預(yù)防)響應(yīng)于蛋白激酶活性抑制的疾病,其包含對(duì)所述抑制而言有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物是用于對(duì)溫血?jiǎng)游?尤其是人)進(jìn)行腸內(nèi)如鼻、直腸或口服施用或胃腸外如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)施用的那些藥物組合物,其包含單獨(dú)的或與顯著量的藥學(xué)上可接受的載體一起的有效劑量的藥理學(xué)活性成分?;钚猿煞值膭┝咳Q于溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、年齡和個(gè)體狀況、個(gè)體藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、所治療的疾病和施用方式。
本發(fā)明也涉及治療響應(yīng)于蛋白激酶抑制的疾病的方法,其包括施用(對(duì)抗所述疾病)預(yù)防或尤其是治療有效量的本發(fā)明的式(I)化合物,尤其是施用于由于所述疾病之一需要這類治療的溫血?jiǎng)游?、例如人?br>
施用于溫血?jiǎng)游?、例如體重約70kg的人的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效劑量優(yōu)選地是每人每天約3mg至約10g,更優(yōu)選約10mg至約1.5g,最優(yōu)選約100mg至約1000mg,該劑量優(yōu)選地被分為1-3個(gè)單劑量,所述單劑量可以例如具有相同的大小。通常,兒童接受成人劑量的一半。
藥物組合物包含約1%至約95%、優(yōu)選約20%至約90%活性成分。本發(fā)明的藥物組合物例如可以是單位劑型,例如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。
本發(fā)明的藥物組合物是以本身已知的方式制備的,例如通過常規(guī)的溶解、凍干、混合、制粒或成型方法制備。
優(yōu)選地使用活性成分的溶液以及混懸液,尤其是等張的水性溶液或混懸液,例如在包含單獨(dú)的或與載體例如甲醇一起的活性成分的凍干組合物的情況下,有可能在使用前形成這類溶液或混懸液。藥物組合物可以被滅菌和/或可以包含賦形劑,例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑,并且是以本身已知的方式制備的,例如通過常規(guī)的溶解或凍干方法制備。所述溶液或混懸液可以包含增加粘度的物質(zhì),例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在油中的混懸液包含常規(guī)用于注射目的植物油、合成或半合成油作為油組分。因此尤其可以提及的是液體脂肪酸酯,它們含有作為酸組分的具有8-22個(gè)、尤其是12-22個(gè)碳原子的長鏈脂肪酸例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸或者相應(yīng)的不飽和酸例如油酸、反油酸、芥酸、巴西酸(brasidic acid)或亞油酸,如果需要,可加入抗氧化劑,例如維生素E、β-胡蘿卜素或3,5-二-叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分具有最多6個(gè)碳原子,并且是單-或多-羥基、例如單-、二-或三-羥基醇,例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或者其異構(gòu)體,還有尤其是乙二醇和甘油。因此提及下列脂肪酸酯的實(shí)例油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、″Labrafil M 2375″(聚氧乙烯甘油三油酸酯,Gattefossé,Paris),″Miglyol 812″(鏈長為C8-C12的飽和脂肪酸的甘油三酯,Hüls AG,德國),還有尤其是植物油,例如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油,更尤其是花生油。
注射組合物是在無菌條件下以常規(guī)方式制備的;這同樣適用于將組合物引入安瓿或小瓶中和密封容器。
用于口服施用的藥物組合物可以通過以下方法得到合并活性成分與固體載體,如果需要的話將所得混合物制粒,并且如果需要或必要的話在加入適當(dāng)?shù)馁x形劑后,將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠囊劑。也有可能將它們摻入塑料載體中,以使得活性成分以測量的量進(jìn)行擴(kuò)散或釋放。
適合的載體尤其有填充劑,如糖類例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣類例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣;和粘合劑,如淀粉糊例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉的淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮,如果需要的話和/或崩解劑,如上述淀粉和/或羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、海藻酸或其鹽如藻酸鈉。賦形劑尤其有流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑,例如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。糖衣丸芯具有適合的、任選腸溶的包衣,尤其是使用濃糖溶液,其可以包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦,或者在適合有機(jī)溶劑中的包衣溶液,或者對(duì)于制備腸溶衣而言,使用適合的纖維素制品如乙基纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。膠囊劑是由明膠制成的干填充膠囊和由明膠與增塑劑制成的軟密封膠囊,所述增塑劑例如甘油或山梨醇。干填充膠囊可以包含顆粒形式的活性成分,例如還包含填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂,如果需要的話還有穩(wěn)定劑。在軟膠囊中,活性成分優(yōu)選地溶解或混懸在適合的油性賦形劑中,例如脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇,也有可能加入穩(wěn)定劑和/或抗菌劑??梢韵蚱瑒┗蛱且峦璧陌禄蚰z囊殼中加入染劑或色素,例如用于區(qū)分目的或者指示活性成分的不同劑量。
組合式(I)化合物也可以有利地用于與其它抗增殖劑組合。這類抗增殖劑包括但不限于芳香酶抑制劑;抗雌激素藥;拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑;拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑;微管活性劑;烷化劑;組蛋白脫乙酰酶抑制劑;誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物;環(huán)加氧酶抑制劑;MMP抑制劑;mTOR抑制劑;抗腫瘤性抗代謝物;鉑化合物;靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物;靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶(lipid phosphatase)活性的化合物;促性激素釋放素激動(dòng)劑;抗雄激素藥;甲硫氨酸氨肽酶抑制劑;雙膦酸鹽;生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑;抗增殖性抗體;類肝素酶(heparanase)抑制劑;Ras致癌同工型(Ras oncogenic isoform)抑制劑;端粒酶抑制劑;蛋白酶體抑制劑;用于治療血液學(xué)惡性腫瘤的藥物;靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物;Hsp90抑制劑;替莫唑胺(TEMODAL);和亞葉酸。
本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生、即抑制底物雄甾烯二酮和睪酮分別向雌酮和雌二醇轉(zhuǎn)化的化合物。該術(shù)語包括但不限于甾族化合物,尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦,以及特別是非甾族化合物,尤其是氨魯米特、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏羅唑、法曲唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AROMASIN市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)LENTARON市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ARIMIDEX市售的形式施用。來曲唑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨魯米特可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ORIMETEN市售的形式施用。包含為芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽性腫瘤,例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOLVADEX市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)EVISTA市售的形式施用。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開的那樣進(jìn)行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FASLODEX市售的形式施用。包含為抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽性腫瘤,例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”涉及任何能抑制雄性激素生物效應(yīng)的物質(zhì),包括但不限于比卡魯胺(CASODEX),其可以例如如US 4,636,505中所公開的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語“促性激素釋放素激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在US 4,100,274中,可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公開的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)體I抑制劑”包括但不限于拓?fù)涮婵怠imatecan、伊立替康、9-硝基喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿綴合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CAMPTOSAR市售的形式施用。拓?fù)涮婵悼梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商?biāo)HYCAMTIN市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類,如阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑,例如CAELYX)、柔紅霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星和奈莫柔比星,蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌,以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ADRIBLASTIN市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMORUBICIN市售的形式施用。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)NOVANTRON市售的形式施用。
術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定劑、微管去穩(wěn)定劑和微管蛋白聚合抑制劑,包括但不限于紫杉烷類,例如紫杉醇和多西他賽;長春花屬生物堿,例如長春花堿,尤其是硫酸長春花堿、長春新堿,尤其硫酸長春新堿和長春烯堿、discodermolides、秋水仙堿和埃坡霉素類(epothilones)及其衍生物,例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他賽可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)TAXOTERE市售的形式施用。硫酸長春花堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸長春新堿可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公開的那樣得到。也包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CYCLOSTIN市售的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HOLOXAN市售的形式施用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”涉及抑制組蛋白脫乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。這包括WO 02/22577中所公開的化合物,尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽。還尤其包括辛二酰苯胺(Suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語“抗腫瘤性抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化劑如5-氮雜胞苷和地西他濱、甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙以及葉酸拮抗劑如培美曲塞??ㄅ嗨麨I可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)XELODA市售的形式施用。吉西他濱可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)GEMZAR市售的形式施用。也包括單克隆抗體曲妥單抗,其可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)HERCEPTIN市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順鉑、鉑和奧沙利鉑??ㄣK可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)CARBOPLAT市售的形式施用。奧沙利鉑可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)ELOXATIN市售的形式施用。
本文所用的術(shù)語“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物;或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物;或者其它抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或者脂激酶抑制劑,例如a)靶向于、降低或抑制血小板源生長因子-受體(PDGFR)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物,尤其是抑制PDGF受體的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111;b)靶向于、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物;c)靶向于、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物,尤其是抑制IGF-IR受體的化合物,例如WO 02/092599中公所開的那些化合物;d)靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物;e)靶向于、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物;f)靶向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物;g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物;h)靶向于、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物,尤其是抑制c-Kit受體的化合物,例如伊馬替尼;i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產(chǎn)物活性的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊馬替尼;PD180970;AG957;NSC680410;或來自ParkeDavis的PD173955;j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員、MEK,SRC,JAK,F(xiàn)AK,PDK和Ras/MAPK家族成員、PI(3)激酶家族成員或與PI(3)激酶相關(guān)的激酶家族成員和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物,尤其是US 5,093,330中所公開的那些星孢素衍生物,例如米哚妥林;其它化合物的實(shí)例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛;伊莫福新;RO 318220和RO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;異喹啉化合物,例如WO 00/09495中所公開的那些;FTIs;PD184352或QAN697(P13K抑制劑);k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物,包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin優(yōu)選地是低分子量(Mr<1500)化合物,或其藥學(xué)上可接受的鹽,尤其是選自亞芐基丙二腈類或者S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物,更尤其是選自下組的任何化合物Tyrphostin A23/RG-50810;AG 99;Tyrphostin AG 213;Tyrphostin AG 1748;Tyrphostin AG 490;Tyrphostin B44;TyrphostinB44(+)對(duì)映體;Tyrphostin AG 555;AG 494;Tyrphostin AG 556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯;NSC 680410,adaphostin);l)靶向于、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4,為均聚物或雜二聚物)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體,特別是一般性地和具體地在下列文獻(xiàn)中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO 97/02266,例如實(shí)施例39的化合物,或者EP 0 564 409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被稱為CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180);例如曲妥單抗(HERCEPTIN)、西妥昔單抗、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公開的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物;和m)靶向于、降低或抑制c-Met受體活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一種活性機(jī)理的化合物,例如與蛋白激酶或脂激酶抑制作用無關(guān)的機(jī)理,例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制劑,例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化過程的化合物有例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酸。
本文所用的術(shù)語“環(huán)加氧酶抑制劑”包括但不限于例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸與衍生物,例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、魯米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的術(shù)語“雙膦酸鹽”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)DIDRONEL市售的形式施用?!奥褥⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)BONEFOS市售的形式施用。“替魯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)SKELID市售的形式施用?!芭撩嘴⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问健⒗缫陨虡?biāo)AREDIA市售的形式施用。“阿侖膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商標(biāo)FOSAMAX市售的形式施用?!耙涟囔⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)BONDRANAT市售的形式施用?!袄⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)ACTONEL市售的形式施用?!斑騺盱⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?、例如以商標(biāo)ZOMETA市售的形式施用。
術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物,例如西羅莫司(Rapamune)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的術(shù)語“類肝素酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。
本文所用的術(shù)語“生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素,例如干擾素γ。
本文所用的術(shù)語“Ras致癌同工型抑制劑”(所述同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物,例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”,例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物,例如telomestatin。
本文所用的術(shù)語“甲硫氨酸氨肽酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
本文所用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如PS-341和MLN 341。
本文所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物,例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他和其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的術(shù)語“用于治療血液學(xué)惡性腫瘤的藥物”包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑,例如靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物;干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan);和ALK抑制劑,例如靶向于、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體,例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物;經(jīng)由普遍存在的蛋白酶體途徑降解、靶向于、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體,例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)-一種格爾德霉素衍生物;其它與格爾德霉素相關(guān)的化合物;根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
本文所用的術(shù)語“抗增殖性抗體”包括但不限于曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體?!翱贵w”意指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體形成的多特異性(multispecific)抗體和抗體片段,只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。
對(duì)于急性髓性白血病(AML)的治療而言,式(I)化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)白血病療法組合使用,尤其是與用于治療AML的療法組合使用。具體而言,式(I)化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物組合施用,例如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412。
術(shù)語“抗白血病化合物”包括例如Ara-C-一種嘧啶類似物,其是脫氧胞苷的2’-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。也包括次黃嘌呤的嘌呤類似物、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱。
靶向于、降低或抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑活性的化合物例如丁酸鈉和辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性。具體的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公開的化合物,特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基}氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽,尤其是乳酸鹽。
靶向于、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸mTOR激酶活性的化合物尤其是抑制mTOR激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體,例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物;來自Ariad的AP23573;依維莫司(CERTICAN);和西羅莫司。
本文所用的促生長素抑制素受體拮抗劑是指靶向于、治療或抑制促生長素抑制素受體的物質(zhì),例如奧曲肽(octreoride)和SOM230。
腫瘤細(xì)胞損害手段是指諸如電離放射等手段。上下文中所提及的術(shù)語“電離放射”意指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或粒子(如α和β粒子)形式出現(xiàn)的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的,但是不限于此,并且是本領(lǐng)域已知的。參見Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principlesand Practice of Oncology,Devita等人編輯,第4版,第1卷,248-275頁(1993)。
本文所用的術(shù)語EDG結(jié)合劑表示調(diào)控淋巴細(xì)胞再循環(huán)的一類免疫抑制劑,例如FTY720。
CERTICAN(依維莫司,RAD)是一種研究中的新的增殖信號(hào)抑制劑,它防止T-細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖。
術(shù)語核苷酸還原酶抑制劑是指嘧啶或嘌呤核苷類似物,包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其是與ara-C組合使用對(duì)抗ALL)和/或噴托他丁。核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物,例如Nandy等人,Acta Oncologica,第33卷,第8期,953-961頁(1994)中所提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的術(shù)語“S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于US5,461,076中所公開的化合物。
特別是還包括以下文獻(xiàn)中所公開的那些VEGF的化合物、蛋白質(zhì)或抗體WO 98/35958,例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽,例如琥珀酸鹽,或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947;Prewett等人,Cancer Res,第59卷,5209-5218頁(1999);Yuan等人,Proc Natl Acad SciUSA,第93卷,14765-14770頁(1996);Zhu等人,Cancer Res,第58卷,3209-3214頁(1998);和Mordenti等人,Toxicol Pathol,第27卷,第1期,14-21頁(1999);WO 00/37502和WO 94/10202;O’Reilly等人,Cell,第79卷,315-328頁(1994)中所述的ANGIOSTATIN;O’Reilly等人,Cell,第88卷,277-285頁(1997)中所述的ENDOSTATIN;鄰氨基苯甲酸酰胺;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;貝伐單抗;或者抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體,例如rhuMAb和RHUFab,VEGF適體(aptamer),例如Macugon;FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)和Avastan。
本文所用的光動(dòng)力療法是指使用某些已知為光增敏劑的化學(xué)物質(zhì)來治療或預(yù)防癌癥的療法。光動(dòng)力療法的實(shí)例包括用諸如VISUDYNE和卟吩姆鈉等物質(zhì)進(jìn)行的治療。
本文所用的血管抑制性(angiostatic)甾族化合物是指阻滯或抑制血管生成的物質(zhì),如,例如阿奈可他、去炎松、氫化可的松、11-α-表氫化皮質(zhì)醇、去氧可的松、17α-羥基孕酮、皮質(zhì)酮、去氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質(zhì)類固醇的植入物是指諸如例如氟輕松、地塞米松等物質(zhì)。
其它化療劑包括但不限于植物生物堿、激素藥和拮抗劑;生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,優(yōu)選淋巴因子或干擾素;反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物;或者混雜物質(zhì)或具有其它作用機(jī)理或作用機(jī)理未知的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物也可用作輔助治療劑,用于與其它藥物組合使用,如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥,特別是在阻塞性或炎性氣道疾病如上文所述的那些疾病的治療中,例如作為該類藥物治療活性的增效劑或者作為降低該類藥物所需給藥劑量或可能副作用的手段。本發(fā)明的化合物可以在固定藥物組合物中與其它藥物混合,或者可以在其它藥物施用前、施用的同時(shí)或者施用后被獨(dú)立地施用。因此,本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的化合物與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合,所述的本發(fā)明的化合物和所述的藥物位于相同或不同的藥物組合物中。
適合的抗炎藥包括甾族化合物,特別是糖皮質(zhì)類固醇,如布地縮松、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟地松、環(huán)縮松或糠酸莫米松或者WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑如WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述的那些;LTB4拮抗劑如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些;LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特;PDE4抑制劑如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis),T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些;A2a激動(dòng)劑如EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中所述的那些;以及A2b拮抗劑如WO 02/42298中所述的那些;和β-2腎上腺受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇(舒喘靈)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅和它們藥學(xué)上可接受的鹽,和WO 0075114中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式),將該文獻(xiàn)引用本文作為參考,優(yōu)選其實(shí)施例的化合物,尤其是下式的化合物 和其藥學(xué)上可接受的鹽,以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)和WO 04/033412中的化合物。
適合的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿劑,特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi),和格隆溴銨,還有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
適合的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、地氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明、鹽酸甲美芳銨、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公開的那些。
本發(fā)明化合物與抗炎藥的其它有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合,例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5的拮抗劑,如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗劑如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)和以下文獻(xiàn)中所述的CCR-5拮抗劑US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代碼號(hào)、通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)匯編“The Merck Index”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMS World Publications)獲得。
上述可以與式(I)化合物組合使用的化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)、例如上文所引用的文獻(xiàn)中所描述的那樣進(jìn)行制備和施用。
式(I)化合物也可以有利地用于與已知的治療過程組合,例如激素類物質(zhì)施用或者尤其是放射。式(I)化合物特別可用作放射致敏劑,尤其是用于治療對(duì)放射療法敏感性差的癌癥。
“組合”意指一種劑量單位形式的固定組合,或者用于組合施用的組分包(kit of parts),其中式(I)化合物和組合伴侶可以被在同一時(shí)間獨(dú)立地施用或者在一定的時(shí)間間隔內(nèi)分別施用,所述時(shí)間間隔尤其允許各組合伴侶顯示出合作作用,例如協(xié)同作用,或其任意組合。
實(shí)施例下列實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明,而不限制其范圍。
縮寫B(tài)oc叔丁氧羰基 Prep.HPLC 制備型HPLC反相C18conc. 濃的 sat. 飽和DMFN,N-二甲基甲酰胺 RT 室溫EtOAc 乙酸乙酯 tretHPLC保留時(shí)間(分鐘)ES-MS 電噴射質(zhì)譜 TFA三氟乙酸Grad 梯度 THF四氫呋喃HPLC 高壓液相色譜mL 毫升m.D. 熔點(diǎn)MS 質(zhì)譜如果沒有給出溫度值,則反應(yīng)在環(huán)境溫度(室溫)下進(jìn)行。
溶劑的比例(例如在洗脫劑或溶劑混合物中)以體積比給出(v/v)。
HPLC線性梯度在A=H2O/TFA 1000∶1與B=乙腈/TFA 1000∶1之間。
Grad 120-100%B 5分鐘,100%B 1.5分鐘,色譜柱Nucleosil 100-3C18反相,70mm×4mm,粒徑3μm,(Macherey & Nagel,Düren,德國);流速1.25ml/min.;檢測215nM。
Grad 22-100%B 4.5分鐘,100%B 1分鐘,色譜柱ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(Merck,Darmstadt,德國);流速2mL/min.;檢測215nM。
Grad 32-100%B 7分鐘,100%B 3分鐘,色譜柱Nucleosil C18反相,250mm×4.6mm(SMT,Burkard Instruments,Dietikon,瑞士),粒徑5μm,100;流速2.0mL/min.;檢測215nM。
實(shí)施例12-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺將74mg(0.151mmol){2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1h)溶于2mL TFA-H2O(19∶1或1∶1),用分析型HPLC監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。完全除去Boc保護(hù)基團(tuán)后,蒸發(fā)溶劑至干,將殘余物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級(jí)分,用NaHCO3堿化,用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機(jī)層用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺,為灰白色固體ES-MS389(M+H)+;分析型HPLCtret=2.98分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例1a5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸將25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)在H2O-HCl(37%)(10∶1)中的混懸液攪拌8小時(shí),然后過濾(溶液A)。將8.17g(255mmol)硝基甲烷(Fluka,Buchs,瑞士)歷經(jīng)10分鐘加入到冰浴冷卻的35g冰與15.3g(382mmol)NaOH的混合物中。在0℃下攪拌1小時(shí)并在RT下攪拌1小時(shí)后,在0℃下將溶液加入到28g冰與42mL HCl(37%)中(溶液B)。合并溶液A和B,將反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)。濾出黃色沉淀,用H2O洗滌。將5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸在40℃下真空干燥。ES-MS287,289(M+H)+,Br模式。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7-14.6(br,s,1H),12.94(d,1H),8.07(d,1H),8.03(dd,1H),7.83(dd,1H),7.71(d,1H),6.76(d,1H);分析型HPLCtret=3.93分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例1b6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇將在129mL(152mmol)乙酸酐中的29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(實(shí)施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸鉀在120℃下攪拌1.5小時(shí)。濾出沉淀,用乙酸洗滌直至濾液無色,然后用H2O洗滌。將6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇真空干燥。ES-MS269,271(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.01分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例1c6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉將在58mL(230mmol)POCl3中的7.8g(29mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-醇(實(shí)施例1b)在120℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至RT,緩慢倒入冰水中。濾出沉淀,用冰冷的水洗滌,溶于CH2Cl2。將有機(jī)相用冷鹽水洗滌,棄去水相。用MgSO4干燥后,蒸發(fā)有機(jī)溶劑至干,得到6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉。
1H NMR(CDCl3)δ9.20(s,1H),8.54(d,1H),8.04(d,1H),7.96(dd,1H);分析型HPLCtret=4.32分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例1d[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯如J Med Chem,第35卷,4264頁(1992)所述得到[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯;ES-MS237(M+H)+;分析型HPLCtret=2.54分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例1e{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將0.66g(2.31mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)和0.60g(2.54mmol)[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1d)溶于7mL乙酸,攪拌1小時(shí)。此后,加入水,濾出黃色沉淀,用H2O洗滌。將固體溶于EtOAc-THF(3∶1),用含水NaHCO3和鹽水洗滌,用MgSO4干燥。蒸發(fā)有機(jī)相至干,得到{2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯,為黃色固體。ES-MS487,489(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.92分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例1f{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下,在0.5g阮內(nèi)鎳的存在下,將1.1g(2.26mmol){2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1e)置于26mL MeOH-THF(2∶1)中達(dá)3小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液至干,得到{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯,為黃色泡沫狀物。ES-MS457,459(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.41分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例1g{2-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將在30mL原甲酸三乙酯中的1.03g(2.26mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在105℃下加熱2小時(shí),然后在真空中蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 3∶197至1∶24),得到{2-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯,為粉紅色泡沫狀物。ES-MS467,469(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.36分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例1h{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在氬氣氛下,向在0.25mL二烷中的80mg(0.171mmol){2-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1g)、1mg(0.0053mmol)CuI與3mg(0.0078mmol)雙(芐腈)氯化鈀(II)中加入在二烷中的21mg(0.205mmol)苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士)、0.05mL(0.012mmol)0.25M三叔丁基膦以及20.3mg(0.205mmol)二異丙胺。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí),然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至193∶7),得到{2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯,為油狀物。ES-MS489(M+H)+;分析型HPLCtret=4.76分鐘(Grad 1)。
通過如實(shí)施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1g)與適當(dāng)?shù)娜矡N反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表1)。
實(shí)施例2 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例3 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Bucks,瑞士);實(shí)施例4 3-乙炔基吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士);實(shí)施例5 5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶(實(shí)施例5a);實(shí)施例6 5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例6a);實(shí)施例7 4-乙炔基-苯磺酰胺(實(shí)施例7a)。
表1
實(shí)施例5a5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶向2.2g(10.6mmol)2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(實(shí)施例5b)在25mL THF中的冷溶液中緩慢加入3.68g(11.7mmol)四丁基氟化銨三水合物在5mL H2O中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液處理,用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷/EtOAc(20∶1)至(10∶1)),得到棕色油狀物。在減壓下進(jìn)行bulb to bulb蒸餾,得到5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶,為無色液體。ES-MS134(M+H)+;分析型HPLCtret=3.39分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例5b2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶在氬氣氛下,向在10mL二烷中的41mg(0.213mmol)CuI與122mg(0.319mmol)雙(芐腈)氯化鈀(II)中加入在二烷中的2g(10.6mmol)5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士)、1.25g(12.8mmol)三甲基硅烷基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士)、2.55mL(0.638mmol)0.25M三叔丁基膦以及1.3g(12.8mmol)二異丙胺。將反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液處理,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc(20∶1)至(10∶1)),得到2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶,為棕色油狀物。ES-MS206(M+H)+;分析型HPLCtret=4.85分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例6a5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯使用5-溴-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(Fluka,Buchs,瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶,如實(shí)施例5a所述得到5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯,分析型HPLCtret=3.71分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例7a4-乙炔基-苯磺酰胺使用4-溴-苯磺酰胺(Fluka,Buchs,瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶,如實(shí)施例5a所述得到4-乙炔基-苯磺酰胺。ES-MS180(M-H)+;分析型HPLCtret=2.65分鐘(Grad 2)。
按照實(shí)施例1h使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8a)和適當(dāng)?shù)娜矡N,如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表2)。
實(shí)施例8 苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例9 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例10 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Bucks,瑞士);實(shí)施例11 3-乙炔基吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士);實(shí)施例12 5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例6a);實(shí)施例13 4-乙炔基-苯磺酰胺(實(shí)施例7a)。
表2
實(shí)施例8a[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下,在44℃下,將2g(11.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(實(shí)施例8b)和0.5g阮內(nèi)鎳置于40mL THF-[MeOH/NH3(5%)](1∶1)中達(dá)36小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于20mL THF和15mL飽和NaHCO3水溶液。將該溶液用冰浴冷卻,歷經(jīng)1小時(shí)加入在10mL THF中的2.23g(10.2mmol)(Boc)2O(Fluka,Buchs,瑞士)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1.5小時(shí),用水稀釋,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用10%檸檬酸、飽和NaHCO3和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc,2∶1至1∶1),得到[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯,為油狀物。ES-MS251(M+H)+;分析型HPLCtret=2.85分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例8b3-(4-硝基-苯基)-丙腈將在110mL乙醇中的10.12g(44mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Aldrich,Buchs,瑞士)和2.16g(44mmol)NaCN回流16小時(shí)。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物,通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2),得到3-(4-硝基-苯基)-丙腈,為灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.23(m,2H),7.62(m,2H),3.06(d,2H),2.92(d,1H);分析型HPLCtret=3.83分鐘(Grad 1)。
如實(shí)施例1所述合成了下列化合物(參見表3),在實(shí)施例1c中使用6-溴-4,7-二氯-3-硝基-喹啉(在實(shí)施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸(實(shí)施例14a)為原料用類似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)的方法得到),在實(shí)施例1h中使用所需的炔烴。
實(shí)施例14 苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例15 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例16 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Bucks,瑞士);實(shí)施例17 3-乙炔基吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士);實(shí)施例18 5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例6a);實(shí)施例19 4-乙炔基-苯磺酰胺(實(shí)施例7a)。
表3
實(shí)施例14a2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸將34.2g(200mmol)2-氨基-4-氯苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)溶于1900mL甲醇,在-70℃下冷卻該溶液。向攪拌著的溶液中緩慢加入溶于110mL甲醇的11.2mL(218mmol)溴。3小時(shí)后,將溶液加入到冰水中,用乙醚萃取水相。合并有機(jī)部分,用水、鹽水洗滌,用MgSO4干燥,在真空中濃縮,得到2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸m.p.228-230℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s,1H),6.95(s,1H)。
如實(shí)施例1所述合成了下列化合物(參見表4),在實(shí)施例1c中以6-溴-4,7-二氯-3-硝基-喹啉為原料,在實(shí)施例1d中以[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8a)為原料,在實(shí)施例1h中使用所需的炔烴。
實(shí)施例20 苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例21 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例22 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Bucks,瑞士);實(shí)施例23 3-乙炔基吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士);實(shí)施例24 5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例6a);實(shí)施例25 4-乙炔基-苯磺酰胺(實(shí)施例7a)。
表4
如實(shí)施例1所述合成了下列化合物(參見表5),在實(shí)施例1c中使用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(在實(shí)施例1a中以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸(實(shí)施例26a)為原料用類似于6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)的方法得到),在實(shí)施例1h中使用所需的炔烴。
實(shí)施例26 苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例27 3-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例28 4-甲氧基苯基乙炔(Fluka,Bucks,瑞士);實(shí)施例29 3-乙炔基吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士);實(shí)施例30 5-乙炔基-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯(實(shí)施例6a);實(shí)施例31 4-乙炔基-苯磺酰胺(實(shí)施例7a)。
表5
實(shí)施例26a2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸從2-氨基-4-氟苯甲酸(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例14a所述得到2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸。2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸;m.p.216-218℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(d,1H),6.64(d,1H)。
如實(shí)施例1所述合成了下列化合物(參見表6),在實(shí)施例1g中使用原乙酸三乙酯(Fluka,Buchs,瑞士)、原丙酸三乙酯(Fluka,Buchs,瑞士)或原丁酸三甲酯(Fluka,Buchs,瑞士),在實(shí)施例1h中使用所需的炔烴。
表6
實(shí)施例383-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺將在2mL TFA-H2O(19∶1)中的71mg(0.141mmol){3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例38b)攪拌10分鐘。蒸發(fā)溶劑至干,將殘余物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級(jí)分,用NaHCO3堿化,用乙酸乙酯萃取(3×)。將有機(jī)層用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺,為灰白色固體;ES-MS405(M+H)+;分析型HPLCtret=3.00分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例38b{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯將在1.8mL DMF和0.364mL(0.364mmol)1M碳酸鉀水溶液中的70mg(0.145mmol){3-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8的合成中間體)、32mg(0.218mmol)反式-苯基乙烯基硼酸(Aldrich,Buchs,瑞士)和6mg(0.009mmol)雙(三苯膦基)氯化鈀(II)于100℃在氬氣氛下攪拌1小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物冷卻至RT,用飽和NaHCO3水溶液處理,用EtOAc萃取(2×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌(3×),用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH(99∶1)至(193∶7)),得到{3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯,為固體。ES-MS505(M+H)+;分析型HPLCtret=4.71分鐘(Grad 1)。
從{3-[4-(8-溴-7-氯-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例14的合成中間體,即實(shí)施例14步驟1g的產(chǎn)物)或{2-[4-(8-溴-7-氯-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例20的合成中間體,即實(shí)施例20步驟1g的產(chǎn)物)開始,如實(shí)施例38所述合成了下列化合物(參見表7)。
表7
通過如實(shí)施例1h所示使{2-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1g)與所需的炔烴反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表8)。
實(shí)施例41 5-乙炔基-2-氟-吡啶(實(shí)施例41a);實(shí)施例42 4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉(實(shí)施例42a);實(shí)施例43 (5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺(實(shí)施例43a)。
表8
實(shí)施例41a5-乙炔基-2-氟-吡啶使用5-溴-2-氟吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士)代替5-溴-2-甲氧基吡啶,如實(shí)施例5a所述得到標(biāo)題化合物。分析型HPLCtret=3.03分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例42a4-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-嗎啉使用4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉(實(shí)施例42b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶,如實(shí)施例5a所述得到標(biāo)題化合物。ES-MS189(M+H)+;分析型HPLCtret=2.09分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例42b4-(5-溴-吡啶-2-基)-嗎啉將3.0g(12.7mmol)2,5-二溴吡啶(Aldrich,Buchs,瑞士)懸浮在15.0mL(172mmol)嗎啉中。將混合物在120℃下微波加熱100分鐘。此后,加入150mL乙酸乙酯,將溶液用0.1N鹽酸、水、0.1N NaOH和水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相至干,得到標(biāo)題化合物;ES-MS243(M+H)+。
實(shí)施例43a(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(實(shí)施例43b)代替5-溴-2-甲氧基吡啶,如實(shí)施例5a所述得到標(biāo)題化合物。ES-MS147(M+H)+;分析型HPLCtret=1.90分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例43b4-(5-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺使用二乙醇胺(Fluka,Buchs,CH)代替嗎啉,如實(shí)施例42b所述得到標(biāo)題化合物。ES-MS201,203(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=1.94分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例443-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺如實(shí)施例1所述得到標(biāo)題化合物,在實(shí)施例1e中使用[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8a),在實(shí)施例1g中使用原乙酸三乙酯。ES-MS418(M+H)+;分析型HPLCtret=2.28分鐘(Grad 2)。
使用原碳酸四甲酯(Aldrich,Buchs,瑞士)(實(shí)施例45a)、環(huán)丙烷甲醛(Aldrich,Buchs,瑞士)(實(shí)施例46a)或異丁醛(Aldrich,Buchs,瑞士)(實(shí)施例47a)進(jìn)行{2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1f)的另一種環(huán)化,如實(shí)施例1所述合成了下列化合物(參見表9)。
表9
實(shí)施例45a{2-[4-(8-溴-2-甲氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1f)、205mg(1.5mmol)原碳酸四甲酯和30mg(0.5mmol)乙酸在75℃下加熱1小時(shí),然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 98∶2至96∶4),得到標(biāo)題化合物,為灰白色泡沫狀物。ES-MS497,499(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.44分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例46a{2-[4-(8-溴-2-環(huán)丙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將在5mL CH2Cl2中的229mg(0.5mmol){2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1f)、88mg(1.25mmol)環(huán)丙烷甲醛和15mg(0.25mmol)乙酸在RT下攪拌44小時(shí),然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至96∶4),得到標(biāo)題化合物,為黃色泡沫狀物。ES-MS507,509(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.56分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例47a{2-[4-(8-溴-2-異丙基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯使用異丁醛(Fluka,Buchs,瑞士)代替環(huán)丙烷甲醛,如實(shí)施例46a所述得到標(biāo)題化合物。ES-MS510.9,512.9(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=7.51分鐘(Grad 3)。
通過如實(shí)施例1e所述使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與適當(dāng)?shù)谋桨贩磻?yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表10)。
實(shí)施例48[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-環(huán)丙基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例48a);實(shí)施例49[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例49a);實(shí)施例50[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例50a);實(shí)施例51[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例51a)。
表10
實(shí)施例48a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-環(huán)丙基-氨基甲酸叔丁酯在1.1巴H2下,在RT下,將2.13g(6.91mmol)環(huán)丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例48b)和220mg Pd/C 10%置于60mLMeOH中達(dá)1小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,在真空中蒸發(fā)濾液,得到標(biāo)題化合物,為油狀物。ES-MS277(M+H)+;分析型HPLCtret=3.25分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例48b環(huán)丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯向在17mL THF中的1.8g(8.73mmol)環(huán)丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實(shí)施例48c)與2.86g(13.1mmol)(Boc)2O(Fluka,Buchs,瑞士)中加入飽和NaHCO3水溶液(15mL)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí),然后用EtOAc萃取(2×)。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 8∶1至7∶1),得到標(biāo)題化合物,為油狀物。ES-MS307(M+H)+;分析型HPLCtret=5.44分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例48c環(huán)丙基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺將在2mL乙腈中的2.1g(9.13mmol)1-(2-溴-乙基)-4-硝基-苯(Fluka,Buchs,CH)與2.88g(92.7mmol)環(huán)丙胺(Fluka,Buchs,瑞士)在45℃下加熱2小時(shí),然后在RT下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M K2CO3水溶液猝滅,用乙醚萃取。將有機(jī)層用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,為油狀物。ES-MS207(M+H)+;分析型HPLCtret=2.40分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例49a[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯從甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例49b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS251(M+H)+;分析型HPLCtret=2.87分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例49b甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯從甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實(shí)施例49c)開始,如實(shí)施例48b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS281(M+H)+;分析型HPLCtret=5.06分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例49c甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺從8M甲胺的EtOH溶液(Fluka,Buchs,CH)開始,如實(shí)施例48c所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS181(M+H)+;分析型HPLCtret=1.89分鐘(Grad1)。
實(shí)施例50a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯從[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例50b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS292(M+H)+;分析型HPLCtret=2.41分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例50b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯將在1.5mL DMSO中的212mg(1.5mmol)4-氟-硝基苯(Aldrich,Buchs,瑞士)、331mg(1.65mmol)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(Aldrich,Buchs,瑞士)和415mg(3mmol)K2CO3在RT下攪拌1.5小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液處理,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 4∶1至0∶1),得到標(biāo)題化合物,為黃色固體。ES-MS322(M+H)+。
實(shí)施例51a[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯從[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例51b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS306(M+H)+;分析型HPLCtret=2.41分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例51b[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯從哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(Acros,Morris Plains,USA)開始,如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS336(M+H)+。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與適當(dāng)?shù)谋桨贩磻?yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表11)。
實(shí)施例52 N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(Aldrich,Buchs,CH)實(shí)施例53 (4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(Lancaster,Newgate,UK)實(shí)施例54 4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-苯基胺(實(shí)施例54a)實(shí)施例55 4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺(實(shí)施例55a)實(shí)施例56 (4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈(實(shí)施例56a)實(shí)施例57 (4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈(實(shí)施例57a)實(shí)施例58 (4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈(實(shí)施例58a)實(shí)施例59 (4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈(實(shí)施例59a)實(shí)施例60 (3-氨基-苯基)-乙腈(實(shí)施例60a)表11
實(shí)施例54a4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-苯基胺從1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮雜環(huán)丁烷(實(shí)施例54b)開始,如實(shí)施例48b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS177(M+H)+。
實(shí)施例54b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-氮雜環(huán)丁烷從氮雜環(huán)丁烷(Fluka,Buchs,CH)開始,如實(shí)施例48c所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS207(M+H)+;分析型HPLCtret=2.28分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例55a4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺從1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷(實(shí)施例55b)開始,如實(shí)施例48b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS191(M+H)+。
實(shí)施例55b1-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-吡咯烷從吡咯烷(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例48c所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS221(M+H)+;分析型HPLCtret=2.34分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例56a(4-氨基-3-氯-苯基)-乙腈將2.86g(21mmol)N-氯琥珀酰亞胺加入到攪拌著的2.67g(20mmol)(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich,Buchs,CH)在30mL異丙醇中的溶液中。將溶液回流1小時(shí),然后在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc和水。分離各層,將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,在真空中濃縮。將粗殘余物通過二氧化硅色譜純化,用二氯甲烷洗脫,得到標(biāo)題化合物;ES-MS167(M+H)+。
實(shí)施例57a(4-氨基-2-氯-苯基)-乙腈在1.1巴H2下,在RT下,將2.55g(13mmol)(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈(實(shí)施例57b)和1g阮內(nèi)鎳置于75mL MeOH中達(dá)7小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc10∶1至2∶1),得到標(biāo)題化合物,為微黃色固體ES-MS167(M+H)+;分析型HPLCtret=2.11分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例57b(2-氯-4-硝基-苯基)-乙腈將在8mL DMSO中的2.94g(26mmol)氰基乙酸乙酯(Fluka,Buchs,CH)和1.66g(26mmol)KOH攪拌1小時(shí),然后加入3.51g(20mmol)2-氯-1-氟-4-硝基-苯(Aldrich,Buchs,CH),將反應(yīng)混合物在RT下攪拌7.5小時(shí)。加入37%HCl水溶液和5.6mL乙酸,將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí),然后用H2O猝滅,用乙醚萃取(2×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 10∶1至6∶1),得到標(biāo)題化合物,為凝膠狀固體ES-MS195(M-H)-;分析型HPLCtret=4.01分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例58a(4-氨基-3-甲基-苯基)-乙腈在1.1巴H2下,將1.13g(6.4mmol)(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(實(shí)施例58b)和110mg 5%披鈀炭置于30mL MeOH中達(dá)30分鐘。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,在真空中蒸發(fā)濾液至干,得到標(biāo)題化合物,為橙色固體。ES-MS147(M+H)+;分析型HPLCtR=1.73分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例58b(3-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈從4-氟-2-甲基-1-硝基-苯(Aldrich,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例57b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS175(M-H)-;分析型HPLCtret=3.90分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例59a(4-氨基-2-甲基-苯基)-乙腈從(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈(實(shí)施例59b)開始,如實(shí)施例58a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS147(M+H)+;分析型HPLCtret=1.75分鐘(Grad2)。
實(shí)施例59b(2-甲基-4-硝基-苯基)-乙腈從4-氟-3-甲基-1-硝基-苯(Aldrich,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例57b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS175(M-H)-;分析型HPLCtret=3.91分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例60a(3-氨基-苯基)-乙腈如實(shí)施例48a所述,通過3-硝基苯基乙腈(Aldrich,Buchs,瑞士)的氫化作用得到標(biāo)題化合物;ES-MS133(M+H)+。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(實(shí)施例61a)反應(yīng)并且在實(shí)施例1g中使用下列試劑,如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表12)。
實(shí)施例61 原甲酸三乙酯(Fluka,Buchs,瑞士);實(shí)施例62 原乙酸三乙酯(Fluka,Buchs,瑞士),如實(shí)施例32;
實(shí)施例63 原碳酸四甲酯(Aldrich,Buchs,瑞士),如實(shí)施例45a;實(shí)施例64 二氯亞甲基二甲基氯化亞銨(dichloromethylenedimethylimmonium chloride)(Fluka,Buchs,瑞士)(實(shí)施例64a)。
表12
實(shí)施例61a4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺從二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺(實(shí)施例61b)開始,如實(shí)施例48b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS179(M+H)+。
實(shí)施例61b二甲基-[2-(4-硝基-苯基)-乙基]-胺從5.6M二甲胺的EtOH溶液(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例48c所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS165(M+H)+;分析型HPLCtret=1.86分鐘(Grad 1)。
實(shí)施例64a{8-溴-1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基胺(實(shí)施例61a)反應(yīng),如實(shí)施例1所述得到6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3,4-二胺,將193mg(0.5mmol)6-溴-N-4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-喹啉-3,4-二胺溶于5mL NMP,向攪拌著的該溶液中加入251mg(1.5mmol)二氯亞甲基二甲基氯化亞銨(Fluka,Buchs,瑞士)。將混合物在RT下攪拌15分鐘,然后加入50mL EtOAc。將有機(jī)相用0.1N NaOH水溶液和水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過中壓液相色譜純化,得到標(biāo)題化合物。ES-MS437.5,439.4(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=5.25分鐘(Grad 3)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Acros,Morris Plains,USA)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g或?qū)嵤├?2所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表13)。
表13
實(shí)施例672-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉使用3-乙炔基-吡啶1-氧化物(實(shí)施例67a)代替3-乙炔基-吡啶,如實(shí)施例66所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS475(M+H)+;分析型HPLCtret=2.24分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例67a3-乙炔基-吡啶1-氧化物向用冰浴冷卻的在40mL CH2Cl2中的400mg(3.88mmol)3-乙炔基-吡啶(Fluka,Buchs,瑞士)中加入1.41g(4.65mmol)57%間-氯過苯甲酸。然后將反應(yīng)在0℃下攪拌1小時(shí),在RT下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和Na2CO3水溶液處理,用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 99∶1至94∶6),得到標(biāo)題化合物,為灰白色固體;分析型HPLCtret=1.67分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺(實(shí)施例68a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表14)。
表14
實(shí)施例68a4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基胺通過如實(shí)施例67a所述將1-甲基-4-(4-硝基-芐基)-哌嗪(實(shí)施例68b)氫化得到標(biāo)題化合物;ES-MS206(M+H)+。
實(shí)施例68b1-甲基-4-(4-硝基-芐基)-哌嗪向3g(13.9mmol)4-硝基芐基溴(Flukla,Buchs,瑞士)在10mL DMF中的溶液中加入3.08mL(27.8mmol)N-甲基哌嗪和4.8g(34.7mmol)K2CO3,將混合物在80℃下攪拌4.5小時(shí)。此后,加入150mL EtOAc,將溶液用水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物。ES-MS236(M+H)+。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(實(shí)施例70a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32或?qū)嵤├?5所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表15)。
表15
實(shí)施例70a3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺從1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪(實(shí)施例70b)開始,如實(shí)施例50a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS210(M+H)+。
實(shí)施例70b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲基-哌嗪從3,4-二氟-硝基苯(Fluka,Buchs,瑞士)和N-甲基哌嗪(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS240(M+H)+;分析型HPLCtret=2.47分鐘(Grad 2)。
通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與所需的苯胺反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表16)。
實(shí)施例73 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例73a);實(shí)施例74 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例74a)。
表16
實(shí)施例73a4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例73b)開始,如實(shí)施例50a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS278(M+H)+;分析型HPLCtret=2.71分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例73b4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka,Buchs,CH)開始,如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS308(M+H)+。
實(shí)施例74a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例74b)開始,如實(shí)施例50a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS296(M+H)+;分析型HPLCtret=2.87分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例74b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從3,4-二氟-硝基苯(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS326(M+H)+。
實(shí)施例751-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉將在2mL CH2Cl2-MeOH(5∶1)中的80mg(0.173mmol)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(實(shí)施例74)、27mg(0.173mmol)碘乙烷和34mg(0.259mmol)乙基-二異丙基-胺在RT下攪拌5天,然后加入8mg(0.052mmol)碘乙烷,將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2天。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過prep.HPLC純化。濃縮純的級(jí)分,用NaHCO3堿化,用EtOAc萃取(3×)。將有機(jī)層用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物。ES-MS491(M+H)+;分析型HPLCtret=2.42分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐腈(實(shí)施例76a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表17)。
表17
實(shí)施例76a5-氨基-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐腈從2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-芐腈(實(shí)施例76b)開始,如實(shí)施例50a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS217(M+H)+。
實(shí)施例76b2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-芐腈將在12mL DMF中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-芐腈(Aldrich,Buchs,瑞士)、663mg(6.62mmol)N-甲基哌嗪(Fluka,Buchs,CH)和2.5g(18.1mmol)K2CO3在RT下攪拌30分鐘,然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。將殘余物用水處理,用EtOAc萃取(2×)。合并有機(jī)層,用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3×),用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH-NEt3196∶4∶1至193∶7∶1),得到標(biāo)題化合物,為黃色固體ES-MS247(M+H)+;分析型HPLCtret=2.38分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例80a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表18)。
表18
實(shí)施例80a4-(4-氨基-2-氰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯從4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例80b)開始,如實(shí)施例50a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS303(M+H)+;分析型HPLCtret=2.99分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例80b4-(2-氰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯SH-242將在5mL DMSO中的1g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-芐腈(Aldrich,Buchs,瑞士)、1.23g(6.62mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Fluka,Buchs,瑞士)和1.17g(9.3mmol)乙基二異丙基胺在RT下攪拌30分鐘,然后將反應(yīng)混合物用水處理,用EtOAc萃取(2×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物,為黃色固體分析型HPLCtret=4.06分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與3-氨基-芐腈(Fluka,Buchs,瑞士)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表19)。
表19
實(shí)施例883-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐基胺從3-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐基胺(實(shí)施例88a)開始,如實(shí)施例52所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS376(M+H)+;分析型HPLCtret=2.17分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例88a3-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐基胺在1.1巴H2下,在42℃下,將240mg(0.687mmol)3-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈(實(shí)施例88的中間體;ES-MS350(M+H)+)和0.1g阮內(nèi)鎳置于6mL THF-[MeOH/NH3(5%)](1∶1)中達(dá)10小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,在真空中蒸發(fā)濾液,得到標(biāo)題化合物,為灰白色固體ES-MS353,355(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=2.19分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-氨基-芐腈(Fluka,Buchs,瑞士)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表20)。
表20
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與(4-氨基-苯基)-乙腈(Aldrich,Buchs,瑞士)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例36、實(shí)施例45、實(shí)施例64或?qū)嵤├?8a所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表21)。
表21
實(shí)施例98a{4-[8-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈將33mg(0.078mmol){4-[8-溴-2-(3-羥基-丙基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈(實(shí)施例98b)溶于3mL無水吡啶,將該溶液冷卻至-18℃。向該溶液中加入69mg(0.35mmol)對(duì)-甲苯磺酰氯,將混合物在-18℃下攪拌3天。此后,加入50mL EtOAc,將溶液用水萃取。蒸發(fā)有機(jī)相至干,將殘余物溶于2mL乙醇。向該溶液中加入0.28mL(0.16mmol)二甲胺,將混合物回流1小時(shí)。此后,蒸發(fā)混合物至干,將殘余物通過中壓液相色譜純化,得到標(biāo)題化合物;ES-MS448,450(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=5.62分鐘(Grad 3)。
實(shí)施例98b{4-[8-溴-2-(3-羥基-丙基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈將0.23mL(0.23mmol)硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液加入到90mg(0.21mmol)3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]-丙酸(實(shí)施例98c)在5mL THF中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。此后,用95%TFA猝滅反應(yīng),然后加入2N NaOH調(diào)節(jié)pH至9-10。用EtOAc萃取混合物,將有機(jī)相用水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物。ES-MS421,423(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=5.95分鐘(Grad 3)。
實(shí)施例98c3-[8-溴-1-(4-氰基甲基-苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基]-丙酸使用[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例93的中間體;ES-MS353,355(M+H)+,Br模式)和琥珀醛酸(succinaldehydic acid)(Fluka,Buchs,瑞士),如實(shí)施例46a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS436.8(M+H)+;分析型HPLCtret=5.98分鐘(Grad 3)。
使用如實(shí)施例42或?qū)嵤├?7所示的所需炔烴,如實(shí)施例92所述制備了下列化合物(參見表22)。
表22
使用[4-(4-氨基-8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例101a)或[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例102a),如實(shí)施例93所述制備了下列化合物(參見表23)。
表23
實(shí)施例101a[4-(4-氨基-8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將172mg(0.433mmol)[4-(8-溴-4-氯-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例101b)和3mL(6mmol)2M NH3的MeOH溶液在130℃下于微波爐中加熱10小時(shí),然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至96∶4),得到標(biāo)題化合物,為微棕色固體ES-MS378,380(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=2.96分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例101b[4-(8-溴-4-氯-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將在8mL甲苯-DMF(39∶1)中的300mg(0.791mmol)[4-(8-溴-5-氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例101c)和364mg(2.37mmol)POCl3在70℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用EtOAc萃取(2×)。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,為微棕色固體ES-MS397,399(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.81分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例101c[4-(8-溴-5-氧基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈將在10mL氯仿中的340mg(0.936mmol)[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈(實(shí)施例93的中間體;ES-MS363,365M(+H)+)、119mg(1.12mmol)Na2CO3和312mg(1.03mmol)57%間-氯過苯甲酸在RT下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和Na2CO3水溶液猝滅,用CH2Cl2萃取(2×)。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,為橙色固體ES-MS379,381(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.06分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例102a[4-(8-溴-4-甲基氨基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈使用8M甲胺的EtOH溶液在120℃下反應(yīng)2小時(shí),如實(shí)施例101a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS392,394(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.00分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈(實(shí)施例103a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表24)。
表24
實(shí)施例103a(4-氨基-2-氟-苯基)-乙腈在1.1巴H2下,將1.55g(8.6mmol)(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(實(shí)施例103b)和160mg 5%披鈀炭置于45mL MeOH中達(dá)4小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,在真空中蒸發(fā)濾液至干,得到標(biāo)題化合物,為棕色固體分析型HPLCtR=1.76分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例103b(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈將在10mL DMF中的1.59g(10mmol)3,4-二氟-1-硝基苯、1.9g(13.8mmol)微細(xì)粉碎的K2CO3、16.6mg(0.1mmol)KI和1.24g(11mmol)氰基乙酸乙酯在RT下攪拌4小時(shí),然后在50℃下攪拌1小時(shí),在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M檸檬酸水溶液猝滅,用EtOAc萃取。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中蒸發(fā)。在100℃下,將殘余物用1mL HCl(37%)在10mL H2O-乙酸(3∶1)中的溶液處理8小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用乙醚萃取。合并有機(jī)層,用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,用MgSO4干燥。在真空中蒸發(fā)有機(jī)相至干,得到標(biāo)題化合物,為淡黃色固體ES-MS179(M-H)-,分析型HPLCtR=3.69分鐘(Grad 2);通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實(shí)施例107a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32或?qū)嵤├?5所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表25)。
表25
實(shí)施例107a(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈在1.1巴H2下,在RT下,將3.8g(20mmol)2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(實(shí)施例10b)和1g阮內(nèi)鎳置于50mL THF-MeOH(1∶1)中達(dá)4小時(shí)。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,蒸發(fā)濾液至干。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 3∶1至1∶2),得到標(biāo)題化合物,為油狀物ES-MS161(M+H)+;分析型HPLCtret=2.13分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例107b2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈向在37.5mL CH2Cl2中的4.5g(27.8mmol)(4-硝基-苯基)-乙腈(Fluka,Buchs,瑞士)、500mg(1.55mmol)、四丁基溴化銨(Fluka,Buchs,瑞士)和13g(91.6mmol)碘甲烷中加入在37.5mL水中的3g(75mmol)NaOH。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌12小時(shí),然后分離有機(jī)層,用MgSO4干燥,蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙醚,用黑炭處理30分鐘,用硅藻土過濾,在真空中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,為淡黃色固體分析型HPLCtret=3.60分鐘(Grad2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(實(shí)施例109a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表26)。
表26
實(shí)施例110a2-(4-氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙腈從2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈(實(shí)施例110b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS251(M+H)+;分析型HPLCtret=2.87分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例110b2-(2-氟-4-硝基-苯基)-2-甲基-丙腈從(2-氟-4-硝基-苯基)-乙腈(實(shí)施例103a)開始,如實(shí)施例107b所述得到標(biāo)題化合物;分析型HPLCtret=3.64分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與3-(4-氨基-苯基)-丙腈(實(shí)施例113a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表27)。
表27
實(shí)施例113a3-(4-氨基-苯基)-丙腈將0.78g(4.4mmol)3-(4-硝基-苯基)-丙腈(實(shí)施例113b)溶于40mLMeOH∶THF(1∶1),于50mg Pd-C 10%的存在下、在RT下氫化。反應(yīng)完成后,濾出催化劑,用甲醇洗滌。蒸發(fā)有機(jī)溶劑至干,得到標(biāo)題化合物;ES-MS147.3(M+H)+。
實(shí)施例113b3-(4-硝基-苯基)-丙腈將3.45(15mmol)4-硝基苯乙基溴溶于50mL乙醇,加入0.81g(16.5mmol)氰化鈉。將溶液在RT下攪拌4小時(shí),然后蒸發(fā)至干。將粗化合物溶于100mL EtOAc,將該有機(jī)溶液用水、鹽水萃取,用MgSO4干燥,蒸發(fā)至干。將粗化合物通過中壓液相色譜純化,得到標(biāo)題化合物;ES-MS175.3(M-H)-。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(實(shí)施例117a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表28)。
表28
實(shí)施例117a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮從1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實(shí)施例177b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS195(M+H)+;分析型HPLCtret=1.91分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例177b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮向用冰浴冷卻的在10mL DMF中的468mg(5.5mmol)2-吡咯烷酮(Fluka,Buchs,瑞士)中加入在油中的240mg(5.5mmol)55%NaH。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘,在RT下攪拌30分鐘,然后加入795mg(5mmol)3,4-二氟硝基苯(Aldrich,Buchs,瑞士),將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M HCl水溶液猝滅,用EtOAc萃取(2×)。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液和鹽水(3×)洗滌,用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(己烷-EtOAc 5∶1至1∶3),得到標(biāo)題化合物;ES-MS225(M+H)+;分析型HPLCtret=2.99分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實(shí)施例121a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表29)。
表29
實(shí)施例121a1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮從1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(Acros,Basel,CH)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS177(M+H)+;分析型HPLCtret=2.71分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈(實(shí)施例125a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表30)。
表30
實(shí)施例125a5-氨基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈從5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈(實(shí)施例125b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS202(M+H)+;分析型HPLCtret=2.09分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例125b5-硝基-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈從2-氟-5-硝基-芐腈(Aldrich,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例117b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS232(M+H)+;分析型HPLCtret=2.80分鐘(Grad2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例129a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表31)。
表31
實(shí)施例129a3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮從3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例129b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS197(M+H)+;分析型HPLCtret=1.66分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例129b3-(2-氟-4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮從2-唑烷酮(Fluka,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例117b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS225(M-H)-;分析型HPLCtret=2.90分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例132a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32或?qū)嵤├?5所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表32)。
表32
實(shí)施例133a3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮從3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例133b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS179(M+H)+;分析型HPLCtret=1.46分鐘(Grad2)。
實(shí)施例133b3-(4-硝基-苯基)-唑烷-2-酮從2-唑烷酮(Fluka,Buchs,瑞士)和4-氟-硝基苯(Aldrich,Buchs,瑞士)開始,如實(shí)施例117b所述得到標(biāo)題化合物;分析型HPLCtret=2.98分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2,5-二酮(實(shí)施例136a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例32、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表33)。
表33
實(shí)施例136a1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2,5-二酮如實(shí)施例58a所述通過將1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2,5-二酮(實(shí)施例136b)進(jìn)行還原得到標(biāo)題化合物。ES-MS209.2(M+H)+;分析型HPLCtret=4.69分鐘(Grad 3)。
實(shí)施例136b1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2,5-二酮使用1,2-二氟-4-硝基-苯(Aldrich,Buchs,瑞士)和吡咯烷-2,5-二酮(Aldrich,Buchs,瑞士)在DMSO中于100℃下反應(yīng),如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物。ES-MS238.1(M-H)-;分析型HPLCtret=6.52分鐘(Grad3)。
通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例74a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g、實(shí)施例45或?qū)嵤├?4所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表34)。
表34
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮(實(shí)施例143a)反應(yīng)并且如實(shí)施例1g或?qū)嵤├?2所示進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)、隨后引入或不引入乙基(實(shí)施例145a)或甲基(實(shí)施例147a),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表35)。
表35
實(shí)施例143a4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-2-酮從4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮(實(shí)施例143b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS210(M+H)+;分析型HPLCtret=1.41分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例143b4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-2-酮從3,4-二氟-硝基苯(Fluka,Buchs,瑞士)和哌嗪-2-酮(Avocado,Heysham,UK)開始,如實(shí)施例50b所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS238(M-H)-。
實(shí)施例145a4-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-乙基-哌嗪-2-酮將200mg(0.454mmol)4-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-哌嗪-2-酮(實(shí)施例143的中間體;ES-MS440,442(M+H)+,Br模式)和2mLDMF在Ar下用在油中的22mg(0.5mmol)55%NaH處理。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí),然后加入85mg(0.545mmol)碘乙烷(Fluka,Buchs,CH)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌12小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液猝滅,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌(3×),用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干。使殘余物預(yù)吸附在硅膠上,通過硅膠快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至92∶8),得到標(biāo)題化合物ES-MS468,470(M+H)+;分析型HPLCtret=2.92分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例147a4-[4-(8-溴-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮使用碘甲烷(Fluka,Buchs,CH),如實(shí)施例145a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS454,456(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=2.76分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與5-氨基-2-氰基甲基-芐腈(實(shí)施例149a)反應(yīng)并且隨后引入或不引入兩個(gè)甲基(實(shí)施例150a),如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表36)。
表36
實(shí)施例149a5-氨基-2-氰基甲基-芐腈從氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸芐酯(實(shí)施例149b)開始,如實(shí)施例48a所述得到標(biāo)題化合物;ES-MS157(M-H)-,Br模式;分析型HPLCtret=2.10分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例149b氰基-(2-氰基-4-硝基-苯基)-乙酸芐酯在Ar下,將在6mL DMF中的1.0g(6.02mmol)2-氟-5-硝基-芐腈(Aldrich,Buchs,CH)、1.15g(8.31mmol)微細(xì)粉碎的K2CO3、10mg(0.06mmol)KI和1.16g(6.62mmol)氰基乙酸芐酯在50℃下攪拌5小時(shí),在100℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O猝滅,用EtOAc萃取(2×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌(3×),用MgSO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物ES-MS320(M-H)-;分析型HPLCtret=3.92分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例150a5-(8-溴-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(氰基-二甲基-甲基)-芐腈將在20mL DMF中的830mg(2.06mmol)5-(8-溴-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氰基甲基-芐腈(實(shí)施例的149中間體;ES-MS402,404(M+H)+,Br模式)在Ar下用在油中的198mg(2.27mmol)55%NaH處理。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí),然后用冰浴冷卻,加入142μL(2.27mmol)碘甲烷(Fluka,Buchs,CH)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí),然后加入在油中的198mg(2.27mmol)55%NaH。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí),然后用冰浴冷卻,加入142μL(2.27mmol)碘甲烷,將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用鹽水猝滅,用EtOAc萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,過濾,在真空中濃縮。將殘余物通過中壓液相色譜純化,得到標(biāo)題化合物ES-MS430,432(M+H)+;分析型HPLCtret=3.09分鐘(Grad 2)。
通過如實(shí)施例1e所示使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實(shí)施例1c)與適當(dāng)?shù)谋桨贩磻?yīng)并且如實(shí)施例151a所述進(jìn)行環(huán)化、隨后如實(shí)施例151b所述進(jìn)行甲基化,如實(shí)施例1所述制備了下列化合物(參見表37)。
實(shí)施例151 4-氟-苯胺(Fluka,Buchs,CH);實(shí)施例152 4-乙基-苯胺(Fluka,Buchs,CH);實(shí)施例153 3-甲氧基-苯胺(Fluka,Buchs,CH);
實(shí)施例154 4-甲氧基-苯胺(Fluka,Buchs,CH);實(shí)施例155 3,4,5-三甲氧基-苯胺(Fluka,Buchs,CH);實(shí)施例156 (2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實(shí)施例107b);實(shí)施例157 3-(4-氨基-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例133a);實(shí)施例158 3-(4-氨基-2-氟-苯基)-唑烷-2-酮(實(shí)施例129a);實(shí)施例159 4-(4-氨基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例73a);實(shí)施例160 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例74a);實(shí)施例161 (4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Fluka,Buchs,CH)。
表37
實(shí)施例151a8-溴-1-(4-氟-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮在氬下,向用冰浴冷卻的1.63g(4.19mmol)6-溴-N*4*-(4-氟-苯基)-喹啉-3,4-二胺(ES-MS332,334(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.10分鐘(Grad 2))與596mg(5.89mmol)三乙胺在50mL CH2Cl2中的溶液中歷經(jīng)10分鐘加入在50mL CH2Cl2中的1.07g(5.4mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka,Buchs,CH)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。此后,將反應(yīng)混合物用鹽水猝滅,用CH2Cl2萃取(3×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌(3×),用Na2SO4干燥,過濾,蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物ES-MS358,360(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=2.92分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例151b8-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮將在100mL CH2Cl2中的1.51g(4.22mmol)8-溴-1-(4-氟-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(實(shí)施例151a)、136mg(0.422mmol)四丁基溴化銨、898mg(6.32mmol)碘甲烷(Fluka,Buchs,CH)用253mg(6.32mmol)NaOH在50mL H2O中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌13小時(shí)。此后,將反應(yīng)混合物用CH2Cl2萃取(2×)。合并有機(jī)層,用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過濾,在真空中濃縮。使殘余物預(yù)吸附在硅膠上,通過快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7),得到標(biāo)題化合物ES-MS372,374(M+H)+,Br模式;分析型HPLCtret=3.01分鐘(Grad 2)。
實(shí)施例162N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙酰胺將在2mL CH2Cl2中的110mg(0.214mmol)3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮·3HCl(實(shí)施例161HCl鹽)和108mg(1.07mmol)三乙胺攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物用25.4mg(0.324mmol)乙酰氯(Fluka,Buchs,CH)處理。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)。此后,加入16.6mg(0.211mmol)乙酰氯,將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時(shí),然后將反應(yīng)混合物用鹽水猝滅,用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層,用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過濾,在真空中濃縮。使殘余物預(yù)吸附在硅膠上,通過快速色譜純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7),得到標(biāo)題化合物ES-MS448(M+H)+;分析型HPLCtret=2.48分鐘(Grad2)。
實(shí)施例163本發(fā)明的化合物對(duì)PDK1激酶的抑制作用利用上述測試方法測定前述實(shí)施例中的化合物的活性,下列受試的式(I)化合物表現(xiàn)出以下PDK1抑制IC50值字母 IC50范圍種類A≤0.5μMB大于0.5μM不超過1μM
實(shí)施例164包含式(I)化合物的片劑1利用常規(guī)方法用以下組合物制備片劑,該片劑包含50mg任意一種在前述實(shí)施例1-162中所提及的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分50mg小麥淀粉60mg乳糖50mg膠態(tài)二氧化硅5mg滑石粉 9mg硬脂酸鎂1mg175mg
制備將活性成分與一部分的小麥淀粉、乳糖和膠態(tài)二氧化硅合并,將混合物施壓過篩。在水浴上混合另一部分小麥淀粉與5倍量的水,形成糊,將先前制備的混合物用這種糊進(jìn)行捏制,直至形成弱塑性團(tuán)塊。
將干顆粒施壓通過篩目為3mm的篩,與預(yù)先過篩(1mm篩)的剩余玉米淀粉、硬脂酸鎂和滑石粉的混合物相混合,壓制成略呈雙凸形的片劑。
實(shí)施例165包含式(I)化合物的片劑2按照標(biāo)準(zhǔn)工藝用以下組合物制備片劑,該片劑包含100mg任意一種在前述實(shí)施例1-162中所提及的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分 100mg結(jié)晶乳糖 240mgAvicel 80mgPVPPXL 20mgAerosil2mg硬脂酸鎂 5mg447mg制備將活性成分與載體物質(zhì)混合,用壓片機(jī)(Korsch EKO,Stempeldurchmesser 10mm)進(jìn)行壓制。
實(shí)施例166膠囊劑按照標(biāo)準(zhǔn)工藝用以下組合物制備膠囊劑,該膠囊劑包含100mg任意一種在實(shí)施例1-162中給出的式(I)化合物作為活性成分組合物活性成分100mgAvicel 200mgPVPPXL 15mgAerosil 2mg
硬脂酸鎂 1.5mg318.5mg制備混合各組分,將其填充在1號(hào)硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是能與氮鍵合的有機(jī)部分;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或者有機(jī)或無機(jī)部分,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基;并且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、有機(jī)部分或無機(jī)部分;或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是取代的或未取代的芳基或雜芳基,尤其是苯基,其被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基或氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0,或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基);R2是氫;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺?;?苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或者雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代;吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素(例如F或Cl);R5是氫;并且R6是氫;氨基;氨基-低級(jí)烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3);或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物,其中X和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是取代的或未取代的苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;N-低級(jí)烷基氨基烷基(例如甲基氨基乙基、環(huán)丙基氨基乙基);N,N-二低級(jí)烷基氨基烷基;甲氧基氨基;甲氧基N-甲基氨基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氮雜環(huán)丁烷基低級(jí)烷基;吡咯烷基;N-低級(jí)烷基磺酰胺烷基(例如CH3-NH2-S(O)2-烷基);氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;低級(jí)烷基哌嗪基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);取代的雜環(huán)基如吡咯烷-2-酮、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、哌嗪-2-酮和氧代-噁唑烷基;其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基);條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0,或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基(例如亞乙烯基)、未取代的或取代的亞炔基(例如亞乙炔基);R2是氫;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺?;?苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或者雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-4個(gè)取代基取代,所述取代基獨(dú)立地選自由上文“取代的”項(xiàng)下所定義的取代基組成的組;尤其是吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素(例如F或Cl);R5是氫;并且R6是氫;氨基;氨基-低級(jí)烷基或烷基酰氨基(例如甲基酰氨基-NHC(O)-CH3);或其藥學(xué)上可接受的鹽本身,或者尤其是用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人的診斷性或治療性處置的上述化合物。
4.式(Ia)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺?;?苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或者雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代;吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素,尤其是氟;并且R7是氫或有機(jī)部分,如C1-C7低級(jí)烷基;氨基或氨基低級(jí)烷基;其中所述的烷基可以是未取代的或者被鹵素取代(例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基);或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.式(Ib)化合物 其中R1是取代的或未取代的苯基,其中苯基被至多4個(gè)、優(yōu)選至多2個(gè)取代基取代,其中所述的取代基是相同或不同的,獨(dú)立地選自鹵素(例如Cl或F);氰基;氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基);低級(jí)烷基;低級(jí)烷氧基;氨基;氨基-低級(jí)烷基;氨基-低級(jí)烷氧基;氨基-低級(jí)烷硫基或巰基-低級(jí)烷基;其中所述的氨基可以是單-或二-取代的[例如-(C1-C7)NR8R9或-O-(C1-C7)NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基)];氨基-羰基-低級(jí)烷基(例如R8R9-N-C(O)-CH2-,其中R8和R9如上文所定義);雜環(huán)基;雜環(huán)基-低級(jí)烷基;雜環(huán)基-低級(jí)烷氧基或雜環(huán)基-低級(jí)烷硫基,其中所述的雜環(huán)基是含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如咪唑基、咪唑啉基、吡咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);其中所述的烷基可以是直鏈的或環(huán)狀的(例如環(huán)丙基),以上任何取代基中的烷基均可以任選地被-NR8R9取代,其中R8和R9如上文所定義;R3是氫;低級(jí)烷基;鹵素(例如氟、氯或溴);低級(jí)烷氧基(例如甲氧基);或者未取代的或取代的C5-C14芳基(例如苯基、羥基苯基、甲氧基苯基或氨基磺?;?苯基或苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基);或者雜芳基,其是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)、尤其是1-3個(gè)取代基取代;吡啶基(或吡啶基的N-氧化物),其是未取代的或者被1至2個(gè)殘基取代,所述殘基選自低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基)、鹵素(例如氟)或-NR8R9,其中R8和R9可以相同或不同,獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基或丙基)、低級(jí)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基),或者R8和R9可以與N原子構(gòu)成含有1-4個(gè)氮、氧或硫原子的3-至8-元雜環(huán)的環(huán)(例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉基、咪唑啉基、哌嗪基或低級(jí)烷基-哌嗪基);R4是氫或鹵素,尤其是氟;并且R是氫或者取代的或未取代的C1-C7低級(jí)烷基;氨基;單或二取代的氨基;低級(jí)烷氧基(例如OCH3)或環(huán)烷基(例如環(huán)丙基);或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療蛋白激酶依賴性疾病的用途, 其中x和y彼此獨(dú)立地是0或1;R1是能與氮鍵合的有機(jī)部分;X是C=O或C=S,條件是鍵合X與N的虛線不存在,以便X經(jīng)由單鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是1且R是氫或能與氮鍵合的有機(jī)部分;或者X是(CR7),其中R7是氫或者有機(jī)或無機(jī)部分,條件是鍵合X與N的虛線是一個(gè)鍵,以便X經(jīng)由雙鍵與相鄰的N鍵合,條件是y是0或者y是1且-R是→O;G是未取代的或取代的亞鏈烯基、未取代的或取代的亞炔基;并且R2、R3、R4、R5和R6彼此獨(dú)立地是氫、有機(jī)部分或無機(jī)部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途,其中所治療的疾病是增殖性疾病,選自良性或惡性腫瘤,腦、腎、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃、胃腫瘤、卵巢、結(jié)腸、直腸、前列腺、胰腺、肺、陰道或甲狀腺的癌癥,肉瘤,成膠質(zhì)細(xì)胞瘤,多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌,尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤,或者頭頸腫瘤,表皮過度增殖,銀屑病,前列腺增生,瘤形成,上皮性質(zhì)的瘤形成,乳腺癌,白血病,考登綜合征,Lhermitte-Dudos病或Bannayan-Zonana綜合征。
8.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備藥物組合物中的用途。
9.包含權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
10.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)的藥物組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其選自2-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-[4-(8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺;3-[4-(8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;3-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺;3-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺;3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;3-[4-(8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺;2-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(7-氯-8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺;3-[4-(7-氯-8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;3-{4-[7-氯-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺;3-{4-[7-氯-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙基胺;3-[4-(7-氯-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;3-[4-(7-氯-8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;4-{1-[4-(3-氨基-丙基)-苯基]-7-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺;2-[4-(7-氟-8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-{4-[7-氟-8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-{4-[7-氟-8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-[4-(7-氟-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(7-氟-8-苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;4-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-苯磺酰胺;2-[4-(2-甲基-8-苯基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-{4-[8-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-{4-[8-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-2-甲基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(3-丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;3-[4-(8-反式-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;2-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;3-[4-(7-氯-8-苯乙烯基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙基胺;2-{4-[8-(6-氟-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;2-{4-[8-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙基胺;(5-{1-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基乙炔基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺;2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(2-環(huán)丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;2-[4-(2-異丙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;環(huán)丙基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺;甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺;1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基胺;C-{1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌啶-4-基}-甲基胺;2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基胺;N-甲基-C-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺;1-[4-(2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;8-吡啶-3-基乙炔基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;[3-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[2-氯-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[3-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[2-甲基-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;二甲基-{2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺;二甲基-{2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-胺;{2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺;{1-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-二甲基-胺;1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;2-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;二甲基-{1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-基}-胺;1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;1-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;2-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉;2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐腈;5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐腈;2-哌嗪-1-基-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-芐腈;5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-芐腈;5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-哌嗪-1-基-芐腈;3-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;3-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;3-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;3-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(2-乙基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;{4-[2-(3-二甲基氨基-丙基)-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈;{4-[8-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈;{4-[8-(1-氧基-吡啶-3-基乙炔基)-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]-苯基}-乙腈;[4-(4-氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(4-甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙腈;[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-乙腈;2-甲基-2-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;2-甲基-2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;2-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈;2-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈;2-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈;2-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-2-甲基-丙腈;3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮;2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈;5-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈;5-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐腈;3-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;3-[4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-噁唑烷-2-酮;1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[4-(2-二甲基氨基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-氟-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;1-[2-氟-4-(2-甲氧基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-吡咯烷-2,5-二酮;4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮;1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮;1-乙基-4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮;1-乙基-4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-哌嗪-2-酮;4-[2-氟-4-(8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮;4-[2-氟-4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-1-甲基-哌嗪-2-酮;2-氰基甲基-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;2-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-芐腈;1-(4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;1-(4-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;1-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;1-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈;3-甲基-1-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;1-[3-氟-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;3-甲基-1-(4-甲基氨基-苯基)-8-吡啶-3-基乙炔基-1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮;N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基乙炔基-2,3-二氫-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-苯基]-乙酰胺;和其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.制備權(quán)利要求1的化合物的方法,其包括使式(IIa)化合物 與亞鏈烯基或亞炔基衍生物反應(yīng);x、y、X、R1、R2、R4、R5、R6和R如權(quán)利要求1中所定義;和,如果需要,將可獲得的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為不同的式(I)化合物,將可獲得的式(I)化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或不同的鹽,或者將可獲得的游離的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為鹽;和/或?qū)⒖色@得的式(I)化合物的異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)的異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及咪唑并喹啉類化合物和其鹽在治療蛋白激酶疾病中和在制備治療所述疾病的藥物制劑中的用途;用于治療蛋白激酶依賴性疾病的咪唑并喹啉類化合物;治療所述疾病的方法,其包括對(duì)溫血?jiǎng)游?、尤其是人施用咪唑并喹啉類化合物;藥物制劑,其包含咪唑并喹啉類化合物,尤其用于治療蛋白激酶依賴性疾??;新的咪唑并喹啉類化合物;和制備新的咪唑并喹啉類化合物的方法?br>
文檔編號(hào)C07D221/00GK1882586SQ200480034333
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者H-G·卡普拉羅, P·菲雷, C·加西亞-埃切維里亞, F·施陶費(fèi)爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司