專利名稱：一類芳香酰胺化合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類芳香胺類酰胺化合物，這類化合物具有抗雄激素作用，可用于前列腺癌、前列腺增生、粉刺、脫發(fā)、多毛癥等雄激素有關(guān)的疾病的治療。
背景技術(shù)：
在老年男性中許多疾病和雄性激素水平有關(guān)。男性隨著年齡的增長，身體內(nèi)雄激素的水平會逐漸下降，伴隨著體內(nèi)肌肉減少，性功能下降等現(xiàn)象。相反，體內(nèi)雄激素水平過高也會帶來其他一些疾病，如前列腺增生和前列腺癌就是雄激素依賴性疾病。還有其他一些疾病和雄激素水平有關(guān)，人體皮膚毛囊中含有雄激素受體，有些人這些受體對雄激素較為敏感，造成脫發(fā)；青年人皮膚中雄激素受體較為敏感，造成粉刺的生長。
利用抗雄激素可以治療上述和雄激素相關(guān)的疾病。選擇性抗雄激素是這一領(lǐng)域的研究方向，對人體不同器官的雄激素受體具有選擇性的抗雄激素是這類藥物設(shè)計(jì)的目標(biāo)。對上述疾病采用抗雄激素治療往往是必須的。例如，一個(gè)世紀(jì)以來，手術(shù)一直是治療前列腺疾病的主要手段，雖然療效較好、死亡率不高，但仍給患者帶來不同程度的損害。在例如以往認(rèn)為前列腺分泌前列腺液參與精液的組成，而老年人生殖腺已經(jīng)萎縮，切除無妨。但近年來的研究表明前列腺除了分泌前列腺液參與精液的組成外，還能產(chǎn)生多種免疫球蛋白，合成含有抗菌作用的含鋅多肽，而且前列腺還具有保護(hù)生殖系統(tǒng)免遭細(xì)菌和病原微生物侵襲的免疫屏障功能。通常前列腺癌的治療以切除睪丸手術(shù)為主，但是臨床研究表明，單純切除睪丸，可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度地降低前列腺組織中雄激素的含量，這是因?yàn)榍傲邢俳M織存在可以利用腎上腺分泌的甾體為原料合成雄激素的酶系統(tǒng)。因此，即使采取了去勢療法，對于前列腺癌抗雄激素類藥物治療也是十分必須的。
很多藥物具有抗雄激素作用，其中包括甾體類抗雄激素藥物，非甾體類抗雄激素藥物和一些天然植物提取物，這方面的綜述極多，在此不再論述。
非甾體類抗雄激素藥物多為芳香酰胺類化合物。
目前臨床上常用的第一代非甾體抗雄激素類藥物主要為氟他胺等。氟他胺又名氟他米特，氟硝丁酰胺。是一種非類固醇類抗雄激素，主要影響依賴雄激素的男性副性腺-----精囊和前列腺。臨床上用于治療前列腺癌，具有抗雄激素活性，是一強(qiáng)力的非甾體抗雄激素藥。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，氟他胺對雄激素依賴的副性器官的作用是特異性的。但服用量較大，長期服用會造成男子乳房發(fā)育，伴有腫瘤和壓痛，并有惡心、嘔吐、腹瀉、偶可出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，變性血紅蛋白性貧血，白細(xì)胞及血小板減小。約有30％的病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的升高，少數(shù)病人有肝毒性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，大鼠長期大量口服后，可引發(fā)睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤。人服用本品后，精液中精子數(shù)目可見減少。
氟他米特比卡魯胺(bicalutamide)是第二代非甾體抗雄激素類藥物。此藥物為一個(gè)消旋異構(gòu)體，其活性成分為左旋異構(gòu)體。此藥1995年在英國首先上市，療效高于氟他胺，而副作用減少了70％。本品現(xiàn)在和LHRH和用應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。在治療方面，比卡魯胺同樣具有抗雄激素活性，以813位患有晚期前列腺癌的病人做的雙盲隨機(jī)臨床研究表明，50mg/天的本品加LHRH的類似物能被很好的耐受，且效果強(qiáng)與氟他胺(250mg 3次/天)加LHRH類似物，同時(shí)它能減少70％的副作用。此藥由Zeneca以注冊名Casodex在英國上市，與LHRH類似物聯(lián)用或與閹割手術(shù)聯(lián)用，治療晚期的前列腺癌，推薦劑量為50mg。最近，150mg劑量的比卡魯胺獲準(zhǔn)用于早期前列腺癌患者，其效果和睪丸切處術(shù)效果相同。顯示了極大的應(yīng)用前景。
比卡魯胺 R-比卡魯胺因此芳香酰胺化合物在抗雄激素藥物研究中具有重要地位。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是尋找一類具有高的和雄激素受體結(jié)合能力比現(xiàn)有藥物活性更高的含有胺基取代的芳香酰胺類化合物，可作為用于治療和雄激素相關(guān)的疾病，尤其是男性前列腺類疾病，如前列腺癌和前列腺增生。
本發(fā)明另一目的是公開該類化合物的合成方法。
本發(fā)明再一目的是提供該類化合物的醫(yī)學(xué)用途。
涉及具有以下結(jié)構(gòu)通式的化合物 其中R1，R2為CN，NO2，CF3等吸電子基團(tuán)。
其中R3，R4為氫原子，烷基，含有各種取代基的烷基，芳香基，以及含有多種取代基的芳香基。包括鹵素、NO2、CN、CF3、 在上述分子中，在酰胺羰基的2位上有一個(gè)手性原子，在本發(fā)明中其立體構(gòu)型可為消旋體，左旋(R構(gòu)型)和右旋(S構(gòu)型)。
本發(fā)明所涉及的化合物按以下路線合成 具有結(jié)構(gòu)式I的芳香胺化合物可按文獻(xiàn)方法(J.Med.Chem.，1988，31，954-959)和α-丙烯酸酰氯反應(yīng)生成酰胺化合物II，再使用間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、過氧化氫、過氧苯甲酸做氧化劑將其轉(zhuǎn)化為具有結(jié)構(gòu)式III的環(huán)氧化合物；環(huán)氧化合物III和適當(dāng)?shù)陌奉惢衔镌谝掖肌⒓状?、C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、THF、二氧六環(huán)等溶劑下進(jìn)行反應(yīng)可得到相應(yīng)的目標(biāo)化合物。其中R1，R2，R3，R4如上所述。
相應(yīng)的手性化合物可先制備光學(xué)純的環(huán)氧化合物4，再和相應(yīng)的胺化物反應(yīng)得到。
具有光學(xué)活性的化合物1可按文獻(xiàn)方法(J.Med.Chem.2000，43，581-590)制得，再與二氯亞砜反應(yīng)生成酰氯2，再與苯胺類化合物按照上述文獻(xiàn)方法方法制得具有結(jié)構(gòu)式3的化合物，在氫氧化鈉條件下生成具有光學(xué)結(jié)構(gòu)的環(huán)氧化物4，然后按上述方法和相應(yīng)的胺類化合物反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。其中R1，R2，R3，R4和上述相同。
化合物活性按下述方法得到，所得到的化合物溶于DMSO中，配制成一定濃度的化合物母液。以DMSO將其稀釋成6-8個(gè)濃度梯度，再用緩沖液將各濃度進(jìn)行稀釋，4℃保存直至使用。將雄激素受體和帶有放射性標(biāo)記的二氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)加入到緩沖液中，混勻，配制成反應(yīng)液。將各化合物濃度梯度稀釋液分別加入到反應(yīng)液中，混勻，4℃孵育過夜，使化合物及DHT與雄激素受體充分反應(yīng)。加入Hydroxylapitite(Bio-Rad)懸浮液，混勻，4℃孵育10分鐘，離心，棄去含有游離DHT的上清液。與雄激素受體結(jié)合的DHT通過吸附于Hydroxylapitite上而保留在沉淀顆粒中，從而達(dá)到分離結(jié)合與未結(jié)合的放射性配體的目的。向沉淀中加入閃爍液，混勻，WALLAC MicroBeta Trilux 1450-023液閃儀(PerKinElmer)進(jìn)行放射性強(qiáng)度檢測。根據(jù)檢測到的各濃度梯度的數(shù)值進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到IC50和Ki值。
具體的活性結(jié)果見下表AR配體放射性配體競爭結(jié)合結(jié)果
活性數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明所設(shè)計(jì)的化合物是一類活性極高的抗雄激素類化合物，此類化合物的活性均高于現(xiàn)有的臨床應(yīng)用的抗雄激素類藥物，甚至高于比卡魯胺的活性光學(xué)異構(gòu)體。這類化合物的可作為抗雄激素類藥物在臨床上應(yīng)用，用于和雄激素異常有關(guān)的疾病，如前列腺癌，前列腺增生，脫發(fā)，粉刺和多毛類疾病。
具體實(shí)施例方式
實(shí)驗(yàn)實(shí)例下述化合物制備，但不限制。
具有化合物III結(jié)構(gòu)通式的環(huán)氧化合物按文獻(xiàn)方法由相應(yīng)的胺類化合物和丙烯酸酰氯反應(yīng)，經(jīng)氧化得到(J.Med.Chem.1988，31，954-959)。具有光學(xué)活性的環(huán)氧化合物4按文獻(xiàn)方法制得。
在50ml的圓底燒瓶中加入芐胺0.40g，(1)1g，，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)時(shí)間大概1個(gè)小時(shí)左右。點(diǎn)板確定反應(yīng)終點(diǎn)。TLCPE∶EA＝2∶1，產(chǎn)物點(diǎn)比較單一，無原料點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)。加入乙醇少量，加熱溶解，加入濃鹽酸少量，攪拌，濃縮，即成固體物質(zhì)(鹽酸鹽)，即粗品，然后用丙酮重結(jié)晶，得到白色粉末物質(zhì)，烘干，稱重，為499mg，該粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp104-108℃，產(chǎn)率約為35.77％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.13(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.05(d，1H)，δ1.45(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入苯胺0.338ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。回流、攪拌，反應(yīng)2天(26個(gè)小時(shí))。點(diǎn)板確定反應(yīng)終點(diǎn)。展開劑的成分是PE∶EA＝2∶1。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，第一點(diǎn)較第二點(diǎn)濃，根據(jù)對甲氧基苯胺的經(jīng)驗(yàn)，可以確定第一點(diǎn)為所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，溶于丙酮，PE∶EA＝5∶1過柱。得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得409mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp114-116℃，產(chǎn)率約為30.44％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(t，2H)，δ6.62(d，2H)，δ6.45(t，1H)，δ3.42(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對氟苯胺0.355ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)1天(15個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，濃縮，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝6∶1過柱。過下所需點(diǎn)，濃縮，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得715mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp74-76℃，產(chǎn)率約為50.70％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.88(t，2H)，δ6.78(t，2H)，δ3.83(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對氯苯胺0.472g，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)2天(26個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，濃縮，得到油狀物質(zhì)，溶于丙酮，PE∶EA＝6∶1過柱。過下所需點(diǎn)，濃縮，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得253mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp113-115℃，產(chǎn)率約為17.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.19(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.62(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對溴苯胺0.637g，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。攪拌回流，反應(yīng)3天(40個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)為所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，用鹽酸鹽的方法無法得到結(jié)晶。PE∶EA＝2∶1過柱。過下所需點(diǎn)，濃縮，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得209mg，該固體(鹽酸鹽)微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp179-182℃，產(chǎn)率約為12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.20(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.10(d，2H)，δ6.60(d，2H)，δ3.40(被DMSO溶劑峰覆蓋)，δ3.15(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對甲氧基苯胺0.456ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)大概2個(gè)小時(shí)左右。TLC PE∶EA＝2∶1反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)為所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，濃縮，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝3∶1過柱。得到油狀物質(zhì)。用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得1114mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp112-114℃，產(chǎn)率約為76.58％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.88(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ6.78(m，4H)，δ3.80(d，1H)，δ3.71(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對硝基苯胺0.511g，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)時(shí)間大概4天(50個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)仍然有大量的原料沒有反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，用鹽酸鹽的方法無法得到結(jié)晶，PE∶EA＝2∶1過柱，過下所需點(diǎn)，濃縮，得到黃色物質(zhì)，烘干，得500mg，該固體溶于乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，mp147-149℃，產(chǎn)率約為33.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.21(d，1H)，δ8.05(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.35(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入間三氟甲基苯胺0.47ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)時(shí)間大概10-12個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，濃縮，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下主產(chǎn)物點(diǎn)，濃縮，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得354mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp60-62℃，產(chǎn)率約為22.20％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，δ7.89(d，1H)，δ7.79(d，1H)，δ6.99(d，1H)，δ6.90(s，1H)，δ6.84(d，1H)，δ3.82(d，1H)，δ3.32(d，1H)，δ 在50ml的圓底燒瓶中加入正丁胺0.37ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)時(shí)間大概45分鐘左右。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。產(chǎn)物點(diǎn)比較單一，無原料點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)。加入乙醇2少量，加熱溶解，加入濃鹽酸微量，攪拌，抽干，即成固體物質(zhì)(鹽酸鹽)，即粗品，然后用丙酮來重結(jié)晶，得到白色粉末物質(zhì)，烘干，稱重，為447mg，該粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp175-178℃，產(chǎn)率約為35.21％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ3.40(與DMSO溶劑峰重疊)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.30(q，2H)，δ0.88(t，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入二乙胺0.384ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)2-3個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。得到白色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得902mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp54-56℃，產(chǎn)率約為71.05％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.78(d，1H)，δ3.26(d，1H)，δ2.60(w，4H)，δ2.48(d，1H)，δ1.40(s，3H)，δ1.00(m，6H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入嗎啡啉0.322ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。回流、攪拌，反應(yīng)1-2個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，即有大量的白色晶體析出，抽濾，烘干，得1314mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp.177-179℃，產(chǎn)率約為99.34％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.92(d，1H)，δ7.80(d，1H)，δ3.70(m，4H)，δ3.35(d，1H)，δ2.61(m，4H)，δ2.50(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入N-甲基哌嗪0.410ml，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干成為油狀，用PE/EA結(jié)晶，反復(fù)操作，最后得到白色的結(jié)晶，抽濾，烘干，得567mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp93-96℃，產(chǎn)率約為41.40％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(寬峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(寬峰，2H)，δ2.20(寬峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對氰基苯胺0.444g，(1)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢瑁磻?yīng)時(shí)間大概2天半左右(約30小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，第二點(diǎn)濃，所以要得到點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下第二點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。分別用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。結(jié)晶。
在50ml的圓底燒瓶中加入芐胺0.37g，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。回流、攪拌，反應(yīng)時(shí)間3-4小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)。加入乙醇少量，加熱溶解，加入濃鹽酸微量，振搖，抽干，即成固體物質(zhì)(鹽酸鹽)，即粗品，然后用丙酮來重結(jié)晶，得到白色粉末物質(zhì)，烘干，稱重，為402mg，該粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp195-198℃，產(chǎn)率約為29.35％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ7.58(t，2H)，δ7.40(m，3H)，δ4.20(m，2H)，δ3.28(d，1H)，δ3.00(d，1H)，δ1.42(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入苯胺0.321ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)過夜(10-12個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下所需點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到桔黃色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得758mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp71-73℃，產(chǎn)率約為57.35％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，δ7.97(s，2H)，δ7.20(m，2H)，δ6.78(m，3H)，δ3.85(d，1H)，δ3.30(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對氟苯胺0.331ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)1天(15個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下所需點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到灰色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得1176mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp140-142℃，產(chǎn)率約為84.98％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ6.85(t，2H)，δ6.62(t，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.10(d，1H)，δ1.58(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對氯苯胺0.440g，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。回流、攪拌，反應(yīng)過夜(10-12個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下所需點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到黃色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得622mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp114-116℃，產(chǎn)率約為43.18％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，δ8.24(d，1H)，δ8.17(d，1H)，δ7.00(d，2H)，δ6.65(d，2H)，δ3.45(d，1H)，δ3.14(d，1H)，δ1.40(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對溴苯胺0.594g，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)過夜(10個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)主要的產(chǎn)物點(diǎn)，可以確定第一點(diǎn)位所需的點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝4∶1過柱。過下所需點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA反復(fù)結(jié)晶。冰箱冷卻。得到黃色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得899mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp78-80℃，產(chǎn)率約為56.40％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.26(d，1H)，δ7.24(d，1H)，δ6.63(d，2H)，δ3.80(d，1H)，δ3.25(d，1H)，δ1.60(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入對甲氧基苯胺0.425g，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)6小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)有2點(diǎn)產(chǎn)物點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝3∶1過柱。分別過下2點(diǎn)，分別抽干，得到油狀物質(zhì)。分別用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。第一點(diǎn)得到褐色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得676mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp84-86℃，產(chǎn)率約為47.43％。經(jīng)過確定結(jié)構(gòu)后，可以肯定第一點(diǎn)是所需的物質(zhì)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.95(t，2H)，δ6.78(m，4H)，δ3.85(d，1H)，δ3.75(s，3H)，δ3.20(d，1H)，δ1.58(s，3H)。

在50ml的圓底燒瓶中加入對硝基苯胺0.477g，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)時(shí)間大概5天(60個(gè)小時(shí))。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)仍然有大量的原料沒有反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝1.5∶1過柱。過下所需點(diǎn)，抽干，得到黃色油狀物質(zhì)，用EA/PE反復(fù)結(jié)晶得到結(jié)晶，將物質(zhì)抽濾烘干，得180mg，該固體溶于乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，mp107-110℃，產(chǎn)率約為12.78％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，δ8.23(d，1H)，δ8.15(d，1H)，δ7.90(d，2H)，δ6.78(d，2H)，δ3.60(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.43(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入間三氟甲基苯胺0.431ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑。回流、攪拌，反應(yīng)時(shí)間大概10-12個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，PE∶EA＝5∶1過柱。過下主產(chǎn)物點(diǎn)，抽干，得到油狀物質(zhì)。用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。得到黃色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得735mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp85-87℃，產(chǎn)率約為47.24％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，δ7.98(s，2H)，δ7.30(d，1H)，δ7.05(d，1H)，δ7.00(s，1H)，δ7.95(d，1H)，δ3.92(d，1H)，δ3.38(d，1H)，δ1.61(s，3H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入正丁胺0.34ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)2-3小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)。加入乙醇少量，加熱溶解，加入濃鹽酸少量，振搖，抽干，即成固體物質(zhì)(鹽酸鹽)，即粗品，然后用丙酮重結(jié)晶，得到白色粉末物質(zhì)，烘干，稱重，為502mg，該粉末微溶于乙酸乙酯，不溶氯仿，mp156-159℃，產(chǎn)率約為40.07％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，δ8.28(d，1H)，δ8.20(d，1H)，δ3.40(與DMSO溶劑峰重疊)，δ3.15(d，1H)，δ2.90(t，2H)，δ1.63(m，2H)，δ1.50(s，3H)，δ1.28(q，2H)，δ0.85(t，3H)。
在0ml的圓底燒瓶中加入二乙胺0.358ml，(2)g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)1-2個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。很快得到橘黃色結(jié)晶物質(zhì)，抽濾，烘干，得1110mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp84-86℃，產(chǎn)率約為88.60％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ8.00(s，2H)，δ3.38(d，2H)，δ2.65(m，4H)，δ2.56(d，1H)，δ1.45(s，3H)，δ1.05(t，6H)。
在50ml的圓底燒瓶中加入嗎啡啉0.301ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓鳌嚢?，反應(yīng)1-2個(gè)小時(shí)。TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干，得到油狀物質(zhì)，用PE/EA結(jié)晶。冰箱冷卻。得到淡黃色的固體結(jié)晶，抽濾，烘干，得305mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp162-165℃，產(chǎn)率約為23.44％。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，δ7.98(t，2H)，δ3.65(寬峰，4H)，δ3.30(d，1H)，δ2.60(寬峰，4H)，δ2.45(d，1H)，δ1.40(s，3H)。

在50ml的圓底燒瓶中加入N-甲基哌嗪0.383ml，(2)1g，無水乙醇5ml作為溶劑?；亓?、攪拌，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)。點(diǎn)TLC PE∶EA＝2∶1確定反應(yīng)終點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物點(diǎn)比較明顯，原料點(diǎn)反應(yīng)的比較完全。
反應(yīng)完成后，冷卻，抽干成為油狀，用PE/EA結(jié)晶，反復(fù)操作，最后得到綠色的結(jié)晶，抽濾，烘干，得688mg，該固體溶于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等有機(jī)溶劑，mp131-134℃，產(chǎn)率約為51.11％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，δ8.25(d，1H)，δ8.08(d，1H)，δ2.71(d，1H)，δ2.58(寬峰，2H)，δ2.45(d，1H)，δ2.40(寬峰，2H)，δ2.20(寬峰，4H)，δ2.08(s，3H)，δ1.30(s，3H)，。
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)通式的酰胺化合物 其中R1，R2為CN，NO2，CF3吸電子基團(tuán)，R3，R4為氫原子，烷基，含有各種取代基的烷基，芳香基，以及含有多種取代基的芳香基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于當(dāng)R1，R2為CN，NO2，CF3吸電子基團(tuán)，R3為H，R4為芳香基、含有一個(gè)或多個(gè)取代的芳香基包括鹵素，NO2、CN、CF3、
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰胺化合物，其特征在于它的光學(xué)異構(gòu)為消旋、左旋、異構(gòu)體。
4.如權(quán)利要求1所述的酰胺化合物的制備方法由下列步驟組成 化合物II經(jīng)氧化試劑氧化得環(huán)氧化合物III再與胺類化合物在合適溶劑存在下反應(yīng)得目標(biāo)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酰胺化合物的制備方法，其特征在于氧化試劑為間氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、三氟過氧乙酸、過氧化氫、過氧苯甲酸氧化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述酰胺化合物的制備方法，其特征在于溶劑為乙醇、甲醇和C3-C6的醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酰胺化合物的用途，其特征在于作為治療前列腺增生、脫發(fā)、粉刺、多毛的抗雄激素藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類胺基取代的芳香酰胺類化合物，包括它們的制備方法。這類化合物具有很好的和雄激素受體結(jié)合活性，具有抗雄激素活性，可用于治療和雄激素相關(guān)的疾病如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脫發(fā)等疾病的治療。
文檔編號A61P13/08GK1597662SQ03150960
公開日2005年3月23日 申請日期2003年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日
發(fā)明者呂偉, 李倩, 李佳 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所