專利名稱：含吲噠帕胺和血管緊張素ii受體拮抗劑的復方降壓制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型的復方降壓制劑，具體涉及一種含吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑的復方降壓制劑。
背景技術：
近年來，多數(shù)大型國際權威高血壓臨床試驗以及根據(jù)循證醫(yī)學制訂的高血壓治療指南表明，加大降壓力度，積極、持久地使高血壓患者的血壓降至130/85毫米汞柱以下(最佳應降至120/80毫米汞柱以下)，可以有效地減輕高血壓引起的心腦腎等靶器官損害，減少或推遲腦卒中、冠心病、心絞痛、心肌梗死、腎功能衰竭、動脈粥樣硬化、動脈瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，降低心腦血管事件率、死亡率和病殘率，改善患者生活質量，延長患者壽命。
研究表明，為了達到積極、強化降壓的目的，70-100％的患者需要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物[參考文獻高血壓最佳治療研究(HOT Study)Lancet1998；3511755-1762；抗高血壓和降脂預防心肌梗死研究(ALLHAT Study)2002，JAMA 288，2981-97，英國糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)，N EngJ Med，329，977-86]。聯(lián)合用藥，不僅由于藥物的相加或協(xié)同作用，可以明顯提高降壓效果，而且還因為藥物用量減少以后，減少了藥物的副作用，提高了安全性和患者的順應性。多數(shù)文獻證明，兩種抗高血壓藥物的合理聯(lián)合還可以互相抵消兩種聯(lián)合成分各自存在的不利作用。因此當前國內外一致推薦采用包括復方制劑在內的聯(lián)合用藥方案治療高血壓患者。
目前我國生產的劑量固定配比的復方降壓制劑包括復方降壓片(氫氯噻嗪+利血平+雙肼苯噠嗪等)，珍菊降壓片(氫氯噻嗪+可樂定等)，復方羅布麻片(氫氯噻嗪+胍乙啶+雙肼酞嗪等)和北京降壓0號(氫氯噻嗪+利血平+雙肼屈嗪等)等。
這些制劑都是60年代初期前后的產品，其后40多年來基本上未再生產新的復方降壓制劑。
多年來，大量的臨床實踐證明，與單劑用藥相比，采用固定配比型復方降壓制劑療效相對提高、副作用減少、服用方便、價格相對便宜，具有良好的實用性，被廣大醫(yī)師，尤其是基層醫(yī)師和廣大高血壓患者樂于推廣應用。
值得注意的是以美國為例，近年來生產了Lotrel(氨氯地平+貝那普利)，Lexxel(非洛地平+依那普利)，Tarka(曲倫道普利+異博定)，Lotensin HCT(貝那普利+氫氯噻嗪)，Capozide(卡托普利+氫氯噻嗪)，Vaseretic(依那普利+氫氯噻嗪)，Prinzide(來諾普利+氫氯噻嗪)，Uniretic(莫西普利+氫氯噻嗪)，Accuretic(奎那普利+氫氯噻嗪)，Atacand HCT(坎地沙坦+氫氯噻嗪)，TevetenHCT(依普沙坦+氫氯噻嗪)，Avalid(厄貝沙坦+氫氯噻嗪)，Hyzaar(氯沙坦+氫氯噻嗪)，Miicardis HCT(替米沙坦+氫氯噻嗪)，Diovan HCT(頡沙坦+氫氯噻嗪)，Tenoretic(阿替洛爾+氯噻酮)，Ziac(比索洛爾+氫氯噻嗪)，Inderid(普萘洛爾+氫氯噻嗪)，Lopressor HCT(美托心安+氫氯噻嗪)，Corzide(納多洛爾+芐氟噻嗪)，Timolidedoril(甲基多巴+氫氯噻嗪)，Diupes(利血平+氯噻嗪)，Hydripres(利血平+氫氯噻嗪)，Moduretic(阿米洛利+氫氯噻嗪)，Aldactone(螺內酯+氫氯噻嗪)，二嗪農(Diazide)，Maxzide(氨苯喋定+氫氯噻嗪)等27種劑量固定配比的復方降壓制劑上市，并已廣泛被應用于臨床。近來，復方制劑海捷亞(氯沙坦50mg+氫氯噻嗪12.5mg/片)(杭州默沙東制藥有限公司生產)已進入我國市場。我國市場上還有福洛必(呋塞米20mg+阿米洛利2.5mg)(民生藥業(yè)生產)和武都力(氫氯噻嗪25mg+阿米洛利2.5mg)(江蘇天禾制藥生產)兩種制劑。
由于復方降壓制劑實際上是聯(lián)合用藥原則和個體化用藥原則的一種重要補充和延伸。因此，我國在本領域迫切需要開發(fā)療好、成本低、副作用小的新的多種復方降壓制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種新的復方降壓制劑，它具有療效好、副作用少、并且性價比高的優(yōu)點。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種復方降壓制劑，每個制劑內含0.15-2.5mg利尿劑吲噠帕胺(Indapamide)、2-800mg血管緊張素II受體拮抗劑以及藥學上可接受的載體，所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦(Losartan)、頡沙坦(Valsartan)、厄貝沙坦(Irbesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普沙坦(Eprosartan)、噢米沙坦(Olmesartan)、或其混合物在另一優(yōu)選例中，所述血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦、頡沙坦、或厄貝沙坦。更佳地，所述血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦。
在另一優(yōu)選例中，在復方降壓制劑中，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，更佳地為0.75-1.5mg。
在另一優(yōu)選例中，在復方降壓制劑中，所述血管緊張素II受體拮抗劑的含量為5-400mg，更佳地為10-200mg。
在另一優(yōu)選例中，所述吲噠帕胺與血管緊張素II受體拮抗劑的含量比值可隨選用的血管緊張素II受體拮抗劑而不同，具體為1∶1-1∶800，較佳為1∶1-1∶400，更佳為1∶1-1∶200，最佳為1∶1-1∶20。
在另一優(yōu)選例中，所述的復方降壓制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
具體實施例方式
本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過近年來臨床實驗和實踐發(fā)現(xiàn)，利尿劑吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑聯(lián)用具有明顯的協(xié)同作用，可提高降壓療效、減少副作用的發(fā)生?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了一種新的復方降壓制劑，它含有有效協(xié)同劑量(如0.15-2.5mg)的利尿劑吲噠帕胺和有效協(xié)同劑量(如2-800mg)的血管緊張素II受體拮抗劑。
在本發(fā)明中，所用的利尿劑為吲噠帕胺。利尿劑是高血壓治療的最基礎藥物。吲噠帕胺既是利尿劑又具有一定的鈣拮抗劑作用，通過減輕血管壁對于鈉離子的反應，抑制血管壁細胞的鈣離子通道以及輕微抑制腎遠端小管對鈉的再吸收起到松弛平滑肌、擴張血管，利尿排鈉等降壓作用。吲噠帕胺還具有促進前列腺素I2和E2的合成，從而起到擴張冠狀動脈和外周血管的作用。
臨床實踐證明，利尿劑吲噠帕胺對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活作用可以被血管緊張素II受體拮抗劑(如氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等)所具有的抑制血管緊張素生成的作用所抵消。血管緊張素II受體拮抗劑的滯鉀作用還可以抵消小劑量利尿劑吲噠帕胺可能引起的低鉀血癥，從而有利于減少副作用，增加安全性。
本發(fā)明的眾多臨床試驗證明，利尿劑吲噠帕胺適用于低腎素型高血壓，血管緊張素II受體拮抗劑對于低腎素和高腎素型高血壓患者均可適用，兩者聯(lián)合，可以起到協(xié)同作用，提高降壓療效。
可用于本發(fā)明的血管緊張素II受體拮抗劑沒有特別的限制。代表性的血管緊張素II受體拮抗劑的例子包括(但不限于)氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。更佳地，所述血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦、頡沙坦、或厄貝沙坦。更佳地，選自氯沙坦。
本發(fā)明復方新型降壓制劑中的血管緊張素II受體拮抗劑，通過抑制循環(huán)和組織內血管緊張素II的生成，擴張小動脈，減輕心臟后負荷，起到有效抗高血壓作用。與血管緊張素轉換酶抑制劑相比，血管緊張素II受體拮抗劑具有阻滯血管緊張素較完全，干咳副作用明顯減少等優(yōu)點。
所述氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等血管緊張素II受體拮抗劑還具有良好的神經(jīng)內分泌效應，諸如減輕心肌病理性纖維化和血管平滑肌增生，改善心臟和血管的病理性重構，逆轉心室肥厚，改善胰島素敏感性，抗心肌缺血、改善血管內皮細胞功能、阻止血管動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展、防止粥樣硬化斑塊破裂、保護心腎功能以及保護靶器官和血管等有利作用。
所述利尿劑吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑如氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦等都是符合中國高血壓防治指南、世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會(WHO/ISH)和美國國立衛(wèi)生院心肺血液研究所高血壓聯(lián)合委員會于2003年5月14日發(fā)表的最新高血壓治療指南(JNC 7)推薦的首選最佳降壓藥物之一。
在本發(fā)明所述的復方降壓制劑中，利尿劑吲噠帕胺的含量為0.15-2.5mg，血管緊張素II受體拮抗劑的含量為2-800mg。較佳地，吲噠帕胺的含量為0.5-2mg，血管緊張素II受體拮抗劑的含量為5-400mg。更佳地，吲噠帕胺的含量為0.75-1.5mg，血管緊張素II受體拮抗劑的含量為10-200mg。
在本發(fā)明中，所述利尿劑吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑的含量比隨選用的血管緊張素II受體拮抗劑而不同，具體為1∶1-1∶800，較佳為1∶1-1∶400，更佳為1∶1-1∶200，最佳為1∶1-1∶20。
本發(fā)明的復方降壓制劑的劑型和制備方法沒有特別限制，可用本領域常規(guī)通用的制法制成片劑、膠囊、顆粒劑、緩釋劑、注射劑等各種劑型。
本發(fā)明的制劑適用于各種高血壓，尤其適用于老年高血壓、收縮期高血壓以及合并水腫、肥胖、糖尿病、糖耐量異常、血胰島素抵抗、微量蛋白尿、輕度腎功能損害、左心室肥厚或肥厚型心肌病、舒張期或/和收縮期心功能不全(急慢性心力衰竭)、動脈粥樣硬化、動脈瘤、或其他器質性心臟病等高血壓患者。
本發(fā)明的復方制劑適用于有應用血管緊張素轉換酶抑制劑適應癥，而不能耐受血管緊張素轉換酶抑制劑的患者。
本發(fā)明的復方制劑也適用于治療血壓正常的急性或慢性心功能不全和充血性心力衰竭的各型器質性心臟病患者和伴有心功能不全的心肌梗死患者。
此外，本發(fā)明制劑可以每天服用一次或兩次，或者以緩釋方式隔日服用一次。優(yōu)選的方式是每天服藥一次，因為這樣便于病人堅持，從而顯著提高病人服藥的順應性。每日服用兩次時，一般，極大多數(shù)病例每天應用的總劑量應低于(或極少數(shù)病例等于或稍高于)各個單藥的每天的一般常用劑量(即吲噠帕胺每天少于(或等于或稍大于)2.5mg、血管緊張素II受體拮抗劑每天少于(或等于或稍高于)2-800mg。
本發(fā)明的制劑也可以以減少劑量方式適用于經(jīng)積極改變不良生活方式等非藥物措施6個月以上仍未能滿意地控制血壓至理想值的高血壓前期患者，即收縮壓持續(xù)在120-139毫米汞柱或/及舒張壓持續(xù)在80-89毫米汞柱的患者。
高血壓是一種多因素疾病，往往需要一種以上降壓藥物才能降壓達標，而且一般都需要終生監(jiān)測，長期服藥。本發(fā)明新型復方降壓制劑利用了藥物之間的協(xié)同作用，在使用較少藥劑的情況下提高了降壓效果，減少了副作用，具有優(yōu)良的價格性能比，提高了患者的順應性，便于在大量人群中普及推廣使用。
下面結合實施例詳細說明本發(fā)明，這些實施例只是用于舉例說明的目的，并沒有限制本發(fā)明的范圍。
實施例1-6復方降壓制劑的制備使用的吲噠帕胺為壽比山，天津利生制藥廠生產；所用的氯沙坦為科素亞，杭州默沙東制藥生產。
使用制藥工業(yè)中的常規(guī)方法按下表1的配方制備成膠囊。
表1

實施例7-12復方降壓制劑的制備使用的吲噠帕胺為壽比山，天津利生制藥廠生產；所用的頡沙坦為代文，北京諾華制藥生產。
使用制藥工業(yè)中的常規(guī)方法按下表2的配方制備成膠囊。
表2

實施例13-18復方降壓制劑的制備使用的吲噠帕胺為壽比山，天津利生制藥廠生產；所用的厄貝沙坦為杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥公司生產。
使用制藥工業(yè)中的常規(guī)方法按下表3的配方制備成膠囊。
表3

實施例19吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑-氯沙坦的聯(lián)合給藥對一組111例原發(fā)性高血壓患者，隨機分為吲噠帕胺組、氯沙坦組和吲噠帕胺聯(lián)合氯沙坦復方制劑組，進行為期平均8周的觀察，結果見下表4。
表4吲噠帕胺和氯沙坦復方制劑組和對照組吲噠帕胺組和氯沙坦組的抗高血壓治療比較

注(1)吲噠帕胺組治療劑量每次2.5～5毫克，每日一次；氯沙坦組治療劑量每次25～100毫克每日1-2次復方制劑組治療劑量每個膠囊內含吲噠帕胺1.25mg±氯沙坦37.5mg，每日1-2次，每次1個膠囊。
(2)血壓達標指治療后血壓降低至≤135/85mmHg。
(3)降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓降低≥10mmHg；或收縮壓降低≥10mmHg同時舒張壓降低≥5mmHg。
(4)P值指兩組之間t檢驗值。
結果證明單藥組吲噠帕胺組和氯沙坦組的血壓分別自治療前的160.3±17.8/91.2±5.8mmHg160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至140.7±14.8/82.3±4.3mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
較低劑量的吲噠帕胺聯(lián)合較低劑量的氯沙坦復方制劑組血壓自治療前的161.4±18.3/90.2±6.8mmHg降至130.6±16.1/82.1±6.3mmHg(P值＜0.0001)。
單藥組吲噠帕胺組和吲噠帕胺組和復方制劑組降壓幅度之間差別顯著(P均＜0.01)，復方制劑組治療組的血壓達標率、有效率為64.8％和79.4％，明顯優(yōu)于單藥治療組吲噠帕胺組和氯沙坦組(P均＜0.05-0.01)；副作用發(fā)生率3.5％，也明顯少于單藥治療組(P均＜0.05)(表5)
表5吲達帕胺組、氯沙坦組以及吲達帕胺聯(lián)合氯沙坦復方制劑組抗高血壓治療副作用比較

實施例20吲噠帕胺和血管緊張素II受體拮抗劑-頡沙坦的聯(lián)合給藥對一組91例原發(fā)性高血壓患者隨機分為吲噠帕胺組、頡沙坦組和吲噠帕胺聯(lián)合頡沙坦復方制劑組進行為期平均12周的觀察，結果見下表6。
表6吲噠帕胺和頡沙坦復方制劑組與對照組吲噠帕胺組+頡沙坦復方制劑組抗高血壓治療比較

注(1)吲噠帕胺組治療劑量每次2.5～5毫克，每日一次；頡沙坦組治療劑量每次80～320毫克每日1次復方制劑組治療劑量每個膠囊內含吲噠帕胺1.25mg+頡沙坦120mg，每次1-2個膠囊，每日1次，。
(2)血壓達標指治療后血壓降低至≤135/85mmHg。
(3)降壓有效指治療后收縮壓比治療前降低≥20mmHg或/及舒張壓降低≥10mmHg；或收縮壓降低≥10mmHg同時舒張壓降低≥5mmHg。
(4)P值指兩組之間t檢驗值。
結果表明單藥組吲噠帕胺組和頡沙坦組的血壓分別自治療前的161.2±15.7/90.7±4.9mmHg、160.8±16.3/91.9±5.7mmHg降至141.9±13.6/83.2±5.1mmHg，142.4±15.6/83.2±7.4mmHg(P值＜0.001)。
較低劑量的吲噠帕胺聯(lián)合較低劑量的頡沙坦復方制劑組血壓自治療前的162.1±19.3/91.2±5.9mmHg降至128.4±17.2/84.1±7.2mmHg(P值＜0.0001)。
單藥組吲噠帕胺組和吲噠帕胺組和復方制劑組降壓幅度之間差別顯著(P均＜0.01)，復方制劑組治療組的血壓達標率、有效率為60.6％和84.2％，明顯優(yōu)于單藥治療組吲噠帕胺組和氯沙坦組(P均＜0.01)；副作用發(fā)生率4％，也明顯少于單藥治療組(P均＜0.05)。
在本發(fā)明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發(fā)明的以上描述的內容之后，本領域的技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
權利要求
1.一種復方降壓制劑，其特征在于，每個制劑內含0.15-2.5mg利尿劑吲噠帕胺、2-800mg血管緊張素II受體拮抗劑以及藥學上可接受的載體，所述的血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。
2.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦、頡沙坦、或厄貝沙坦。
3.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑為氯沙坦。
4.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.5-2mg。
5.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺的含量為0.75-1.5mg。
6.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑的含量為5-400mg。
7.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述血管緊張素II受體拮抗劑的含量為10-200mg。
8.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺與血管緊張素II受體拮抗劑的含量比為1∶1-1∶800。
9.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述吲噠帕胺與血管緊張素II受體拮抗劑的含量比為1∶1-1∶400，較佳為1∶1-1∶20。
10.如權利要求1所述的復方降壓制劑，其特征在于，所述制劑的劑型為片劑或膠囊，緩釋型或非緩釋型。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種復方降壓制劑，它包含0.15－2.5mg利尿劑吲噠帕胺、2－800mg血管緊張素II受體拮抗劑以及藥學上可接受的載體，所述血管緊張素II受體拮抗劑選自氯沙坦、頡沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、噢米沙坦、或其混合物。本發(fā)明新型復方降壓制劑利用了利尿劑和血管緊張素II受體拮抗劑之間的協(xié)同作用，提高降壓效果，減少了副作用，改善了患者的順應性和藥物的價格性能比。
文檔編號A61P9/12GK1493284SQ0315088
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權日2003年9月10日
發(fā)明者徐南圖 申請人:啟東蓋天力藥業(yè)有限公司