專利名稱：含吡啶環(huán)的噁唑烷酮類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、化學(xué)治療學(xué)領(lǐng)域，具體涉及噁唑烷酮類化合物的合成及作為治療感染性疾病、特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物。
背景技術(shù)：
30年發(fā)現(xiàn)磺胺藥物，40年代初使用青霉素，隨即發(fā)現(xiàn)氨基糖苷、氯霉素、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯，繼而又有半合成青霉素、頭孢菌素、新型β-內(nèi)酰胺、全合成喹諾酮等一大批抗菌藥廣泛應(yīng)用，使人類幾乎可以輕松治療各種細(xì)菌感染性疾病，甚至在20世紀(jì)70-80年代人們普遍認(rèn)為人類已徹底戰(zhàn)勝了細(xì)菌。然而隨著抗生素的廣泛使用和濫用，耐多種抗生素的多藥耐藥菌已對(duì)人類健康構(gòu)成了新的威脅。(Swartz，M.N.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，2420.)。尤其近十年來(lái)革蘭氏陽(yáng)性菌耐藥性快速增加，世界范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、特別是耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)已成為當(dāng)前臨床抗感染治療十分棘手的問題。尤其是耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)的出現(xiàn)，突破了嚴(yán)重感染患者治療的“最后手段”。開發(fā)新型抗菌藥已迫在眉睫，目前世界許多制藥公司都在積極尋找能對(duì)付多藥耐藥菌的新型藥物。鏈陽(yáng)性菌素，達(dá)托霉素和噁唑烷酮類是最有希望的正在研究中的藥物。(Woodford N，Novel agents for the treatment of resistant gram-positiveinfections.Exp Opin Invest Drugs，2003，12(2)，117-137)。
噁唑烷酮代表了一類極有發(fā)展前景的新型全合成抗菌劑，其抑制細(xì)菌早期蛋白質(zhì)合成的作用機(jī)制不同于目前已知的所有抗生素，意味著交叉耐藥性出現(xiàn)的可能性較小。2000年在美國(guó)上市的利奈唑烷成為第一個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用的噁唑烷酮藥物。利奈唑烷在臨床上能有效控制多藥耐藥菌引起的感染，為臨床醫(yī)治耐藥菌感染性疾病增加一條新十分有效的途徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型噁唑烷酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述新型噁唑烷酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是公開該類化合物及其鹽具有抗菌活性特別是抗多藥耐藥菌活性可作治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物。
本發(fā)明提供具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物及其鹽 (I)式中X代表CH或N原子R1代表H原子或F原子R2＝可被取代的烷基磺?；杀蝗〈姆蓟酋；杀蝗〈姆枷汶s環(huán)磺?；杀蝗〈耐榛被峒柞?，可被取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的鹽。
本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物及其鹽按如下反應(yīng)式進(jìn)行制備。
例示a.乙腈，室溫；b.10％Pd/C/H2，THF；c.CBZ-Cl，丙酮/水，碳酸鈉；d.丁基鋰，THF，-80℃；e.(R)-縮水丁酸甘油酯；f.MsCl，三乙胺，二氯甲烷；g.NaN3/DMF；h.硫代乙酸，室溫；i.10％Pd/C/H2；k.RSO2Cl，三乙胺，0℃；1. 2-乙酰氧苯甲酸，一羥基苯并三唑(HOBt)，二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)；m.ROCOCl，三乙胺/THF；n.10％Pd/C/H2；o.Ac2O，Py，0℃。
下面結(jié)合反應(yīng)式作進(jìn)一步的說(shuō)明。
1、無(wú)水哌嗪和2-氯-5-硝基吡啶在有機(jī)溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時(shí)得2-哌嗪基-5-硝基吡啶；適合的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇等。最佳反應(yīng)條件為在乙腈中室溫2-4小時(shí)。
2、2-哌嗪基-5-硝基吡啶在極性溶劑中用金屬催化劑進(jìn)行催化氫化得到2-哌嗪基-5-氨基吡啶；適合的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等，金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑。最佳條件是以四氫呋喃為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化。
3、2-哌嗪基-5-氨基吡啶和氯甲酸芐酯于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時(shí)得2-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶。反應(yīng)溶劑為水、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶劑等。反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等。最佳條件是以丙酮/水(2∶1)為溶劑，碳酸鈉為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)。
4、2-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶和(R)-丁酸縮水甘油酯在強(qiáng)堿、無(wú)水、-80～室溫條件下反應(yīng)0.1-48小時(shí)得(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；適合的堿為正丁基鋰、二異丙胺基鋰、叔丁基鋰等。溶劑為無(wú)水的非極性溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)等。反應(yīng)溫度為-80℃～室溫。最佳條件是以絕對(duì)無(wú)水的四氫呋喃為溶劑，正丁基鋰為堿在-80℃～室溫反應(yīng)24小時(shí)。
5、(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇經(jīng)過(guò)磺酰化反應(yīng)、Gabriel反應(yīng)和乙?；椒磻?yīng)得到化合物7。7還可經(jīng)過(guò)另一條更好的路線獲得，即甲磺?；B氮取代和乙?；?；化合物7還可經(jīng)過(guò)另一條更好的路線獲得，即磺酰化、疊氮化反應(yīng)和乙酰化。適合的磺?；噭榧谆酋Ｂ然蜾?、苯磺酰氯或溴、對(duì)甲苯磺酰氯或溴。乙?；噭┛蛇x用乙酰氯或溴、乙酸酐。疊氮化試劑可選用疊氮化鈉或鉀。
6、化合物7在混合溶劑中用金屬催化劑，-10～80℃，常壓或小于10公斤壓力下催化氫化得到化合物8；適合的混合有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等任意比例的雙組分或多組分混合溶劑。金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑。最佳條件是甲醇/二氯甲烷(3.5/1)以為溶劑，10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化。
7、化合物8與對(duì)硝基苯磺酰氯在有機(jī)溶劑中于-20～80℃下反應(yīng)0.1-48小時(shí)，得到化合物9，適合的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶劑等。反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等。最佳條件是以二氯甲烷為溶劑，三乙胺為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)。該化合物在混合溶劑中用金屬催化劑，-10～100℃，常壓或小于10公斤壓力下催化氫化得到化合物10；適合的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃等，金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑。最佳條件是以甲醇為溶劑，10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化；化合物10與乙酰化試劑在有機(jī)溶劑中于-20～80℃下反應(yīng)0.1～48小時(shí)得到化合物11；乙?；噭┛蛇x用乙酰氯或溴、乙酸酐。
8、化合物8與2-乙酰氧苯甲酸在一羥基苯并三唑(HOBt)和二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)作用下，得到化合物12?；衔?與氯甲酸酯在四氫呋喃中于-20～80℃下反應(yīng)0.1-48小時(shí)，得到化合物13、14、15；適合的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶劑等。反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等。最佳條件是以四氫呋喃為溶劑，三乙胺為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)。
9、根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明所述噁唑烷酮類化合物及其鹽在制備治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌引起的感染性疾病的藥物上的應(yīng)用。下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
除非特別注明，本發(fā)明所用的術(shù)語(yǔ)具有如下定義“烷基”表示飽和或不飽和的、取代或非取代的直鏈、支鏈烷烴鏈，具體地可列舉如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些基團(tuán)中，以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等碳原子數(shù)為1-4個(gè)的烷基為佳，以甲基、乙基和丙基為更佳，以甲基、乙基為最佳。
“芳基”表示芳香族烴基，以6-14個(gè)碳原子的芳基為佳，具體地為苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基，更佳的為苯基或萘基，最佳的為苯基。
“芳香雜環(huán)基”表示含有1-4個(gè)選自氧原子、氮原子或硫原子的雜原子的五元或六元雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三唑基、四唑基等。這些基團(tuán)中，以噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基和噻唑基為佳，更佳的為噻吩基、噁唑基和異噁唑基。
“可被取代的烷基”、“可被取代的芳基”和“可被取代的芳香雜環(huán)基”分別表示上述“烷基”、“芳基”和“芳香雜環(huán)基”可任選地被選自鹵原子、烷基、烷氧基、酰氧基、-OH、-NH2、NO2、-NHAc的基團(tuán)取代。
“生理上可接受的鹽”具體地可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽，與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有機(jī)酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽等，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽。
“磺?；瘎边x自可被烷基或芳基取代的磺酰氯、可被烷基或芳基取代的磺酰溴、可被烷基或芳基取代的磺酸酐。
本發(fā)明的式(I)所示噁唑烷酮類化合物中，具有代表性的化合物如下1. 2-哌嗪基-5-硝基吡啶的合成(1)；2. 2-哌嗪基-5-氨基吡啶的合成(2)；3. 2-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶(3)；4.(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4)；5.(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷]甲基甲磺酸酯(5)；6.(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮(6)；7.(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(7)；8.(R)-N-3-[6-(1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(8)；9.(S)-[N-3-[6-(4-(4-硝基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(9)；10.(S)-[N-3-[6-(4-(4-氨基苯磺?；?-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(10)；11.(S)-[N-3-[6-(4-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(11)；12.(S)-[N-3-[6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰(12)；13.(S)-[N-3-[6-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰(13)；14.(S)-[N-3-[6-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(14)；15.(S)-[N-3-[6-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(15)；代表性化合物的結(jié)構(gòu)式見表1
表1代表性化合物Compd. R7 COOCH2Ph8 H9 4-NO2-PhSO210 4-NH2-PhSO211 4-NHAc-PhSO212 Ac13 COOCH314 COOCH2CH315 COOC(CH3)3本發(fā)明所述噁唑烷酮類化合物及其鹽的抗菌活性測(cè)定如下體外抗菌活性測(cè)定1.試驗(yàn)方法采用瓊脂二倍稀釋法測(cè)定化合物對(duì)受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。即分別吸取受試化合物1ml加入滅菌平皿內(nèi)，再于平皿內(nèi)加入19ml M-H瓊脂培養(yǎng)基(融化至50℃)，使各平皿內(nèi)所含化合物的終濃度為128，64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25μg/ml，再分別用多點(diǎn)接種儀(Denley A400)于各平皿表面接種細(xì)菌，菌液終濃度為105CFU/ml。置入37℃中培養(yǎng)20小時(shí)，觀察結(jié)果，以無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)平皿內(nèi)藥物的最低濃度為該菌的最低抑菌濃度(MIC)。
2.試驗(yàn)菌株所用試驗(yàn)菌株均為2001年于四川地區(qū)收集的臨床分離致病菌，經(jīng)常規(guī)方法重新鑒定后使用。受試化合物用CH3OH或DMSO助溶后，用滅菌蒸餾水配置成2560μg/ml的母液備用。各化合物的MIC值見表2。陽(yáng)性對(duì)照藥為利奈唑烷。
表2部分化合物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的體外抗菌活性比較

LZ＝利奈唑烷linezolid由表2可知，YC43、YC44、YC45、YC46對(duì)所試革蘭氏陽(yáng)性菌均具有較好抗菌活性，其中YC44的抗菌活性最好，YC44、Linezolid對(duì)所試60株革蘭氏陽(yáng)性菌的MIC值范圍分別為＜0.008-＞128μg/mL和0.015-＞128μg/mL，YC44的抗菌活性明顯強(qiáng)于Linezolid。其余化合物的抗菌活性均不及Linezolid。
本發(fā)明所涉及的噁唑烷酮衍生物及其鹽可作為治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌導(dǎo)致的感染性疾病的藥物。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例絕不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。所有實(shí)施例中熔點(diǎn)用MEL-TEMP熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度計(jì)未校正。1H-NMR用Bruke AM-400型核磁共振儀記錄，化學(xué)位移以δ(ppm)表示。質(zhì)譜用MAT-711型質(zhì)譜儀測(cè)定。元素分析用Elementar Vario 1106型元素分析儀測(cè)定。比旋光用PERKIN-ELMER 241型自動(dòng)旋光儀測(cè)定。所用試劑均為分析純或化學(xué)純，按照常規(guī)方法進(jìn)行純化。柱層析用硅膠均為200-300目(青島海洋化工廠生產(chǎn))。薄層層析用硅膠均為GF254(煙臺(tái)化工研究所生產(chǎn))。
實(shí)施例1 2-哌嗪基-5-硝基吡啶的合成(1)2-氯-5-硝基吡啶1.614g(10.0mmol)溶于20mL，乙氰室溫?cái)嚢柘录尤霟o(wú)水哌嗪2.164g(25.2mmol)，很快有固體析出。反應(yīng)2.5小時(shí)后薄層層析檢測(cè)，原料點(diǎn)消失。過(guò)濾，濾液濃縮，所得固體用水洗，再用乙酸乙酯溶解，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液濃縮，得黃色固體1.76g，收率84.6％。熔點(diǎn)124-127℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝2.57Hz，1H)，8.20(dd，J＝9.5Hz，J′＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝9.5Hz，1H)，3.75(m，4H)，3.95(m，4H)。
實(shí)施例22-哌嗪基-5-氨基吡啶的合成(2)化合物1 1.76g(8.46mmol)溶于420mL四氫呋喃，加入5％鈀碳(166.0mg)，在常溫常壓下催化氫化過(guò)夜。過(guò)濾掉催化劑，減壓濃縮溶劑，得到褐色漿狀物1.73g。產(chǎn)物不經(jīng)純化繼續(xù)下步反應(yīng)。
實(shí)施例32-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶(3)化合物2 1.73g(9.7mmol)溶于60mL丙酮和30mL水的混合液，再加入2.12g(20.0mmol)碳酸鈉，在攪拌及冰水冷卻下，滴加3mL氯甲酸芐酯(90％W/W，19.0mmol)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜，有固體析出。過(guò)濾，得棕色固體，柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，再用N，N-二甲基甲酰胺-水重結(jié)晶，得到粉紅色固體3.226g，收率86.7％。熔點(diǎn)157-158℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.82(brs，1H)，7.30-7.40(m，8H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.16(s，2H)，3.62(m，4H)，3.50(m，4H)EI-MS(m/z)446(M+)。元素分析C25H26N4O4，計(jì)算值(％)C 67.26 H 5.83 N 12.56實(shí)測(cè)值(％)C 67.29 H 5.78 N 12.40實(shí)施例4(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(4)化合物3 2.04g(4.57mmol)溶于70mL新蒸干燥的四氫呋喃，攪拌，干冰-丙酮冷卻至-78℃，在氬氣氣氛下滴加1.6M正丁基鋰-正己烷2.9mL(4.64mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3.5小時(shí)后，滴加(R)-丁酸縮水甘油酯0.7mL(93％，4.57mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)后，撤除干冰-丙酮浴，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物由澄清變?yōu)闇啙?，加?0mL乙酸乙酯，50mL水，有機(jī)相依次用水和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得淺白色固體1.3g，收率69.1％。[α]D20-30.53°(C 0.83，DMSO)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.8Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.75-4.80(m，1H)，3.95-4.02(m，3H)，3.75(dd，J＝12.8Hz，J′＝3.9Hz，1H)，3.60-3.65(m，4H)，3.50-3.58(m，4H)。EI-MS(m/z)412(M+)。元素分析C21H24N4O5.H2O，計(jì)算值(％)C 58.60 H 6.04 N 13.02 實(shí)測(cè)值(％)C 58.99 H 6.17 N 13.09實(shí)施例5(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷]甲基甲磺酸酯(5)化合物4 0.16g(0.39mmol)溶于10mL二氯甲烷，再加入三乙胺0.16mL(1mmol)，在攪拌及冰水冷卻下，滴加甲磺酰氯0.1mL(1.28mmol)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物水洗，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，得淺粉色固體0.146g，收率76％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.6Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.70-4.85(m，1H)，4.50(dd，J＝11.5Hz，J′＝3.5Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.7Hz，J′＝4.0Hz，1H)，4.12(t，J＝9.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.60-3.65(m，4H)，3.50-3.60(m，4H)，3.10(s，3H)。
實(shí)施例6(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基疊氮(6)化合物5 1.67g(3.4mmol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺，再加入疊氮鈉0.88g(13.5mmol)，攪拌加熱，溫度保持在70-80℃。反應(yīng)5小時(shí)后薄層層析檢測(cè)，原料點(diǎn)消失。反應(yīng)混合物冷卻，將其投入水中，析出白色固體。過(guò)濾，在空氣中晾干，得灰白固體1.09g，收率73％。熔點(diǎn)117-119℃。[α]D20-100.43°(C 0.42，DMSO)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝2.8Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.5Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.80(m，1H)，4.05(t，J＝8.8Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.7Hz，J′＝4.0Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.50-3.85(m，10H)。EI-MS(m/z)437(M+)。元素分析C21H23N7O4，計(jì)算值(％)C 57.66 H 5.26 N 22.42 實(shí)測(cè)值(％)C 57.99 H 5.36 N 22.04實(shí)施例7(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(7)化合物6 1.09g(2.5mmol)溶于5mL硫代乙酸，室溫下攪拌。反應(yīng)36小時(shí)后薄層層析檢測(cè)，原料點(diǎn)消失。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀釋后，依次用飽和碳酸氫鈉溶液，水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得灰白色固體，再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.7g，收率57％。熔點(diǎn)151-153℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.70(d，J＝9.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.80(m，1H)，4.02(t，J＝8.7Hz，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.50-3.70(m，10H)，2.03(s，3H)。EI-MS(m/z)453(M+)。元素分析C23H27N5O5，計(jì)算值(％)C 60.93 H 5.96 N 15.45實(shí)測(cè)值(％)C61.30H6.08N15.52實(shí)施例8(R)-N-3-[6-(1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(8)化合物7(0.7g 1.43mmol)溶于甲醇(35.0mL)和二氯甲烷(10mL)的混合液，加入10％鈀碳(90.0mg)，在常溫常壓下催化氫化過(guò)夜。過(guò)濾掉催化劑，減壓濃縮溶劑得白色固體0.55g，再經(jīng)柱層析分離(洗脫劑甲醇)得白色固體0.425g，收率93.2％。熔點(diǎn)194-198℃(分解)。[α]D20-18.17°(C 0.125，DMSO)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(brs，1H)，8.22(d，J＝2.9Hz，2H)，7.82(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.7Hz，1H)，6.99(d，J＝9.2Hz，1H)，4.70(m，1H)，4.05(m，1H)，3.60-3.70(m，5H)，3.15-3.20(m，5H)，1.82(s，3H)。EI-MS(m/z)319(M+)。元素分析C15H21N5O3.2HCl，計(jì)算值(％)C 45.92 H5.87 N 17.86實(shí)測(cè)值(％)C 46.27 H 6.74 N 17.60實(shí)施例9(S)-[N-3-[6-(4-(4-硝基苯磺?；?-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(9)化合物8(100mg，0.313mmol)溶于35ml二氯甲烷，再加入三乙胺2mL(12.5mmol)，在攪拌及冰水冷卻下，加入4-硝基苯磺酰氯(136mg，0.614mmol)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物依次用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得桔黃色固體150mg，收率95.5％。熔點(diǎn)＞230℃。[α]D20-13.29°(C 0.15，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)δ8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，6.65(d，J＝9.1Hz，1H)，5.96(m，1H)，4.78(m，1H)，4.00(t，J＝8.9Hz，1H)，3.55-3.75(m，7H)，3.19(m，4H)，2.00(s，3H)。EI-MS(m/z)504(M+)。元素分析C21H24N6O7S.0.5H2O，計(jì)算值(％)C 49.12 H 4.87 N 16.37 實(shí)測(cè)值(％)C 49.34 H 5.02 N16.07實(shí)施例10(S)-[N-3-[6-(4-(4-氨基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(10)化合物9(150mg，0.3mmol)溶于甲醇(30.0mL)和二氯甲烷(20mL)的混合液，加入10％鈀碳(88.0mg)，在常溫常壓下催化氫化過(guò)夜。過(guò)濾掉催化劑，減壓濃縮溶劑，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得白色固體100.0mg，收率70.3％。熔點(diǎn)＞230℃。[α]D20-13.83°(C 0.125，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.9Hz，1H)，6.70(dd，J＝6.7Hz，J′＝1.9Hz，1H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，5.98(m，1H)，4.78(m，1H)，4.13(brs，2H)，4.00(t，J＝9.1Hz，1H)，3.65-3.75(m，2H)，3.55-3.62(m，5H)，3.05(m，4H)，2.00(s，3H)。EI-MS(m/z)474(M+)。元素分析C21H26N6O5S.1.5H2O，計(jì)算值(％)C 50.30 H 5.79 N 16.77 實(shí)測(cè)值(％)C 50.43 H 5.67N 16.46。
實(shí)施例11(S)-[N-3-[6-(4-(4-乙酰氨基苯磺?；?-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(11)化合物10(100mg 0.21mmol)溶于吡啶(7.0mL)中，在冰水冷卻及攪拌下，滴加入乙酸酐(1.0mL)，攪拌過(guò)夜。有白色固體析出。過(guò)濾，濾液濃縮，甲醇重結(jié)晶得白色固體75mg，收率69.4％。熔點(diǎn)＞230℃。1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ10.36(s，1H)，8.20(t，J＝5.9Hz，1H)，8.15(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70-7.80(m，3H)，7.60-7.70(m，2H)，6.85(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60-4.70(m，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.50-3.60(m，4H)，2.95(m，4H)，2.06(s，3H)，1.80(s，3H)。EI-MS(m/z)516(M+)。元素分析C23H28N6O6S，計(jì)算值(％)C 53.49 H 5.43 N 16.28 實(shí)測(cè)值(％)C 53.58 H 5.53 N 15.88。
實(shí)施例12(S)-[N-3-[6-(4-乙?；?1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(12)化合物8(50.0mg，0.16mmol)和2-乙?；郊姿?200.0mg，1.1mmol)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，冰水冷卻及攪拌下，加入HOBt(160mg)，15分鐘后加入DCC(200.0mg)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜。乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得黃色粘稠固體，再用乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體20.0mg，收率34.5％。1H-NMR(CDCl3，400Hz)δ8.15(d，J＝2.9Hz，1H)，7.88(m，1H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.00(t，J＝8.8Hz，1H)，3.82-3.85(m，1H)，.70-3.80(m，4H)，3.60(m，4H)，3.45(m，2H)，2.14(s，3H)，2.02(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，100Hz，BB+DEPT-135)δ171.3，169.3，156.2，155.0，138.7，129.7，126.1，107.2，72.3，47.7，45.8，45.4，45.3，42.0，40.9，23.0，21.4。EI-MS(m/z)361(M+)。HRMSC17H23N5O4，計(jì)算值361.1750 實(shí)測(cè)值(％)361.1751實(shí)施例13(S)-[N-3-[6-(4-乙氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(13)化合物8(58.0mg，0.18mmol)懸浮于5ml四氫呋喃中，再加入三乙胺0.5mL，在攪拌及冰水冷卻下，滴加氯甲酸乙酯(0.4ml，5.18mmol)，反應(yīng)溫度緩慢升至室溫并反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20.0mL)稀釋后，依次用水和飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得白色固體53.0mg，收率78.1％。熔點(diǎn)130-132℃。[α]D20-30.86°(C 0.20，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝9.4Hz，1H)，6.17(t，J＝6.0Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.03(t，J＝9.0Hz，1H)，3.65-3.78(m，5H)，3.45-3.62(m，9H)，2.02(s，3H)。EI-MS(m/z)377(M+)。元素分析C17H23N5O5.CH3OH，計(jì)算值(％)C 52.81 H 6.60 N 17.11 實(shí)測(cè)值(％) C 53.01 H 6.06 N17.01。
實(shí)施例14(S)-[N-3-[6-(4-甲氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(14)操作步驟類似于化合物13的合成，得白色固體57mg，收率75％。熔點(diǎn)154-157℃。[α]D20-17.72°(C 0.345，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)δ8.13(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.1Hz，J′＝2.8Hz，1H)，6.68(d，J＝9.2Hz，1H)，6.13(t，J＝5.9Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.02(t，J＝9.0Hz，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.45-3.62(m，9H)，2.02(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。EI-MS(m/z)391(M+)。元素分析C18H25N5O5，計(jì)算值(％)C 55.24 H 6.39 N 17.90 實(shí)測(cè)值(％) C 55.19 H 6.40 N 17.10。
實(shí)施例15(S)-[N-3-[6-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(15)操作步驟類似于化合物13的合成，得白色固體71mg，收率67.6％。熔點(diǎn)184-186℃。[α]D20-17.63°(C 0.525，DMSO)。1H-NMR(CDCl3)δ8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.2Hz，J′＝2.9Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，6.36(t，J＝6.2Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.02(t，J＝8.9Hz，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.45-3.55(m，9H)，2.02(s，3H)，1.47(s，9H)。EI-MS(m/z)419(M+)。元素分析C20H29N5O5，計(jì)算值(％)C 57.28 H 6.92 N 16.71 實(shí)測(cè)值(％)C 57.16H 6.84 N 16.43。
權(quán)利要求
1.一類結(jié)構(gòu)式如下的噁唑烷酮類化合物 式中X代表CH或N原子；R1代表H原子或F原子；R2為取代的烷基磺酰基，取代的芳基磺?；?，取代的芳香雜環(huán)磺?；?，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類化合物及其生理可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)X為CH時(shí)；R1代表H原子或F原子；R2為取代的烷基磺?；?，取代的芳基磺?；?，取代的芳香雜環(huán)磺?；?，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類化合物及其生理可接受的鹽，其特征在于，當(dāng)X為N時(shí)；R1代表H原子或F原子；R2為取代的烷基磺?；〈姆蓟酋；?，取代的芳香雜環(huán)磺酰基，取代的烷基氨基酸甲酯，取代的芳基氨基酸甲酯及其生理可接受的鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類化合物及其生理可接受的鹽的制備方法，由下列步驟組成反應(yīng)式為 a、無(wú)水哌嗪和2-氯-5-硝基吡啶在有機(jī)溶劑中于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時(shí)得2-哌嗪基-5-硝基吡啶；有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈、甲醇、乙醇；最佳反應(yīng)條件為在乙腈中室溫2-4小時(shí)；b、2-哌嗪基-5-硝基吡啶在極性溶劑中用金屬催化劑進(jìn)行催化氫化得到2-哌嗪基-5-氨基吡啶；有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿，金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑；最佳條件是以四氫呋喃為溶劑，5％或10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化；c、2-哌嗪基-5-氨基吡啶和氯甲酸芐酯于-10～80℃反應(yīng)0.1-48小時(shí)得2-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶。反應(yīng)溶劑為水、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶劑；反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶；最佳條件是以丙酮/水(2∶1)為溶劑，碳酸鈉為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)；d、2-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)-5-芐氧羰基氨基吡啶和(R)-丁酸縮水甘油酯在強(qiáng)堿、無(wú)水、-80～室溫條件下反應(yīng)0.1-48小時(shí)得(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇；適合的堿為正丁基鋰、二異丙胺基鋰、叔丁基鋰；溶劑為無(wú)水的非極性溶劑如四氫呋喃、乙醚、二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度為-80℃～室溫；最佳條件是以絕對(duì)無(wú)水的四氫呋喃為溶劑，正丁基鋰為堿在-80℃～室溫反應(yīng)24小時(shí)；e、(R)-N-3-[6-(4-芐氧羰基-1-哌嗪基)吡啶基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇經(jīng)過(guò)磺?；磻?yīng)、Gabriel反應(yīng)和乙?；椒磻?yīng)得到化合物7；7還可經(jīng)過(guò)另一條更好的路線獲得，即甲磺?；B氮取代和乙?；?；化合物7還可經(jīng)過(guò)另一條更好的路線獲得，即磺?；?、疊氮化反應(yīng)和乙?；?。適合的磺?；噭榧谆酋Ｂ然蜾濉⒈交酋Ｂ然蜾?、對(duì)甲苯磺酰氯或溴；乙?；噭┛蛇x用乙酰氯或溴、乙酸酐。疊氮化試劑可選用疊氮化鈉或鉀；f、化合物7在混合溶劑中用金屬催化劑，-10～80℃，常壓或小于10公斤壓力下催化氫化得到化合物8；混合有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿任意比例的雙組分或多組分混合溶劑；金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑；最佳條件是甲醇/二氯甲烷(3.5/1)以為溶劑，10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化；g、化合物8與對(duì)硝基苯磺酰氯在有機(jī)溶劑中于-20～80℃下反應(yīng)0.1-48小時(shí)，得到化合物9，有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶劑；反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶；最佳條件是以二氯甲烷為溶劑，三乙胺為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)；該化合物在混合溶劑中用金屬催化劑，-10～100℃，常壓或小于10公斤壓力下催化氫化得到化合物10；適合的有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇、醋酸、四氫呋喃，金屬催化劑指鈀/碳或其它含鈀或含鎳的催化劑；最佳條件是以甲醇為溶劑，10％的鈀/碳為催化劑，常溫常壓下催化氫化；化合物10與乙?；噭┰谟袡C(jī)溶劑中于-20～80℃下反應(yīng)0.1-48小時(shí)得到化合物11；乙酰化試劑可選用乙酰氯或溴、乙酸酐；h、化合物8與2-乙酰氧苯甲酸在一羥基苯并三唑(HOBt)和二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)作用下，得到化合物12；化合物8與氯甲酸酯在四氫呋喃中于-20～80℃下反應(yīng)0.1- 48小時(shí)，得到化合物13、14、15；適合的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、苯、甲苯、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、乙腈或以上溶劑任意比例的雙組分或多組分混合溶 劑；反應(yīng)采用的堿為無(wú)機(jī)堿如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機(jī)堿如三乙胺、吡啶；最佳條件是以四氫呋喃為溶劑，三乙胺為堿在0℃反應(yīng)24小時(shí)；i、根據(jù)需要，制備成相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的噁唑烷酮類化合物及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于生理可接受的鹽為無(wú)機(jī)酸的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；有機(jī)酸的鹽為甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苦味酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽；以及天冬氨酸、谷氨酸、酸性氨基酸的酸加成鹽，或與堿形成的鹽，如鈉、鉀、鈣、鋁無(wú)機(jī)堿的鹽，銨鹽，甲胺鹽，乙胺鹽，乙醇胺鹽，或與賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸堿性氨基酸形成的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的噁唑烷酮類化合物及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于磺酰化試劑為被烷基或芳基取代的磺酰氯、被烷基或芳基取代的磺酰溴、被烷基或芳基取代磺酸酐。
7.如根據(jù)權(quán)利要求1所述的噁唑烷酮類化合物的用途作為治療感染性疾病特別是多藥耐藥菌導(dǎo)致的感染性疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供具有如下式(I)結(jié)構(gòu)的噁唑烷酮類化合物及其鹽式中X代表CH或N原子，R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1594298SQ0315096
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2003年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者楊玉社, 崔英杰, 嵇汝運(yùn), 陳凱先 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所