專利名稱：治療血液癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及用于治療癌癥的藥物成分和方法，特別地涉及三(8-羥基喹啉)鎵(III)，及其用于治療血液癌癥的使用方法。發(fā)明背景 血液惡性腫瘤或血癌是起源于骨髓或淋巴組織的多樣化的但又相互關(guān)聯(lián)影響血液功能的癌癥，。每年，新增的白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和骨髓瘤的病例占美國(guó)所有新診斷癌癥病例的近10%。雖然已開(kāi)發(fā)出利用抗體和激酶抑制劑(如伊馬替尼-BCR-ABL抑制劑)的靶向治療，但治療血液癌癥仍然在很大程度上依賴于化療和放療，它們通常表現(xiàn)出低效且有明顯的副作用。目前仍需要不同作用機(jī)制的新型藥物治療血液癌癥。美國(guó)專利公開(kāi)第2009/0137620號(hào)中披露三(8-羥基喹啉)鎵(III)能夠有效地導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡。然而，一直不知道這化合物在治療血液癌癥上是否有用，特別是那些對(duì)其它抗癌藥物成呈抵抗性的血液腫瘤。發(fā)明概述本發(fā)明提供治療各種血液癌癥的方法。一方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)于血液癌癥的治療、預(yù)防或延緩發(fā)病的方法，尤其是導(dǎo)致病人的血液腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡，其中包括給血液癌癥患者攝入有效治療或預(yù)防劑量的符合下述通式(I)的化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽(例如，三(8-羥基喹啉)鎵(III))。另一方面，提供了一種對(duì)于抵抗性血液癌癥的治療、預(yù)防或延緩發(fā)病方法，包括給患者攝入有效治療或預(yù)防劑量的符合下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，三(8-羥基喹啉)鎵(III))，其中所述患者對(duì)選自包括長(zhǎng)春花生物堿類、蒽環(huán)類(例如，多柔比星)、蒽二酮、表鬼白毒素、喜樹堿、來(lái)那度胺、沙利度胺、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素、潑尼松、阿糖胞苷(cytarabine)、Ara-C和氟達(dá)拉濱中的一種或多種藥物有抵抗性。還提供了根據(jù)下面通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，三(8-羥基喹啉)鎵(III))在制備用于本發(fā)明的方法的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明的以上所述及其它優(yōu)點(diǎn)和特征以及實(shí)現(xiàn)這些特征和優(yōu)勢(shì)的方式，在考慮下面有關(guān)本發(fā)明的詳細(xì)描述以及所附的表現(xiàn)優(yōu)選范例性實(shí)施方案的例子之后將會(huì)更加明了。附圖概述

圖1顯示的三(8-羥基喹啉)合鎵(III)抑制BJAB淋巴瘤細(xì)胞的細(xì)胞活力和增殖，其能劑量依賴性低抑制增殖達(dá)100% (給藥時(shí)間為24小時(shí))；圖2顯示用不同濃度的三(8-羥基喹啉)鎵(III)處理BJAB細(xì)胞48小時(shí)并用與陽(yáng)離子染料JC-1 (5，5’，6，6’-四氯-1，1，3，3’-四乙基苯并咪唑基羰花青碘化物染色細(xì)胞之后，用流式細(xì)胞儀所測(cè)得的線粒體膜電位損傷。細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換值以低ΟΨιτι土SD (η=3)細(xì)胞的百分比來(lái)表示；圖3顯示用三(8-羥基喹啉)鎵(III)處理72小時(shí)后，通過(guò)流式細(xì)胞儀測(cè)定BJAB細(xì)胞的亞二倍體DNA測(cè)得的細(xì)胞凋亡的圖標(biāo)。數(shù)據(jù)以亞二倍體百分比(subGl) 土ESD(η =3)的形式給出，與凋亡細(xì)胞數(shù)量一致。
圖4A和圖4B顯示三(8-羥基喹啉)鎵(III)分別誘導(dǎo)耐長(zhǎng)春新堿(圖4A)和耐柔紅霉素(圖4B)NALM-6細(xì)胞凋亡。用不同濃度藥劑處理72小時(shí)后，通過(guò)流式細(xì)胞儀掃描分析測(cè)定DNA片段化程度。結(jié)果清楚地顯示了三(8-羥基喹啉)鎵(III)能夠克服相對(duì)于長(zhǎng)春新堿和柔紅霉素的抗性。用具亞二倍體DNA的細(xì)胞土s. d. (η = 3)的百分比形式給出DNA片段化的值。圖5顯示了用不同濃度的三(8-羥基喹啉)鎵(III)處理載體轉(zhuǎn)染(模擬BJAB)或FADD-dn-轉(zhuǎn)染的BJAB細(xì)胞(BJAB FADDdn) 72小時(shí)后通過(guò)流式細(xì)胞儀測(cè)得的DNA片段化。DNA片段化用具亞二倍體DNA的細(xì)胞的百分比+s. d. (η = 3)表示圖6是色譜圖，顯示了對(duì)經(jīng)過(guò)三(8-羥基喹啉)鎵(III)處理過(guò)的BJAB細(xì)胞的免疫印跡分析。表柔比星是作為陽(yáng)性對(duì)照使用。經(jīng)過(guò)24小時(shí)處理后，蛋白提取物在變性的4-20%聚丙烯酰胺凝膠電泳中分餾，轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜上，用抗細(xì)胞凋亡蛋白酶_3/-9和抗β -肌動(dòng)蛋白抗體檢測(cè)。A :細(xì)胞凋亡蛋白酶-9 (procaspase 47kDa ;裂解產(chǎn)品37kDa), B :細(xì)胞凋亡蛋白酶-3 (procaspase :32kDa ;裂解產(chǎn)品18 和 17kDa)，C β - Ul動(dòng)蛋白(42kDa)；圖7是一個(gè)曲線圖，顯示了三(8-羥基喹啉)鎵(III) (MTT法)在DoHH2細(xì)胞中劑量依賴性地抑制生長(zhǎng)。X軸三(8-羥基喹啉)鎵(III)的濃度(μΜ)，Υ軸對(duì)照％ ；圖8是一個(gè)曲線圖，顯示了三(8-羥基喹啉)鎵(III) (MTT法)在Granta 519細(xì)胞中劑量依賴性地抑制生長(zhǎng)。X軸:三(8-羥基喹啉)鎵(III)濃度(μΜ)，Υ軸對(duì)照％ ；圖9是一個(gè)曲線圖，顯示三(8-羥基喹啉)鎵(III) (MTT法)在WSU-DLCL2細(xì)胞中劑量依賴性地抑制生長(zhǎng)。X軸:三(8-羥基喹啉)鎵(III)濃度(μΜ)，Υ軸對(duì)照％。發(fā)明詳述本發(fā)明至少部分基于化合物三(8-羥基喹啉)鎵(III)在治療各種血液系統(tǒng)癌癥包括白血病和淋巴瘤特別有效這一發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供治療血液癌癥的方法。該方法包括用有效治療劑量的通式(I)所示的鎵絡(luò)合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)需要治療的患者進(jìn)行治療
權(quán)利要求
1.通式⑴表示的化合物
2.權(quán)利要求1之應(yīng)用，其中所述化合物是三(8-羥基喹啉)鎵(III)。
3.權(quán)利要求1或2之應(yīng)用，其中所述血液癌癥是來(lái)源于骨髓的。
4.權(quán)利要求1-3中任一應(yīng)用，其中所述血液癌癥是骨髓性白血病。
5.權(quán)利要求1-4中任一應(yīng)用，其中所述血液癌癥不是急性早幼粒細(xì)胞白血病。
6.權(quán)利要求1-4中任一應(yīng)用，其中所述血液癌癥是急性髓細(xì)胞白血病、急性巨核細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、急性單核細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征(MDS)或者骨髓增生性疾病。
7.權(quán)利要求1或2中任一應(yīng)用，其中所述血液癌癥是起源于淋巴系統(tǒng)。
8.權(quán)利要求7中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是B細(xì)胞白血病或T細(xì)胞白血病。
9.權(quán)利要求7中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是淋巴母細(xì)胞或淋巴細(xì)胞性白血病。
10.權(quán)利要求7中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)或T細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病(T-PLL)。
11.權(quán)利要求7中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是多發(fā)性骨髓瘤。
12.權(quán)利要求7中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是霍奇金淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤。
13.權(quán)利要求1-12中任何一應(yīng)用，其中所述血液癌癥是一種抵抗性血液癌癥。
14.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述抵抗性血液癌癥對(duì)于包含選自長(zhǎng)春花生物堿類、蒽環(huán)類、蒽二酮、表鬼白毒素、喜樹堿、來(lái)那度胺、沙利度胺、阿糖胞苷和氟達(dá)拉濱中的一種或多種藥物的治療有抵抗性。
15.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是經(jīng)長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿或長(zhǎng)春瑞濱治療過(guò)的非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或急性淋巴細(xì)胞白血病。
16.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是以前用阿霉素，柔紅霉素，表柔比星治療過(guò)的白血病、霍奇金淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。
17.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是以前用蒽醌(如，米托蒽醌或匹衫瓊)治療過(guò)的非霍奇金淋巴瘤。
18.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥以前用喜樹堿藥物(如，托泊替康)治療過(guò)。
19.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是用TOGF-Rii抑制劑(如伊馬替尼)治療過(guò)的慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)。
20.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是經(jīng)過(guò)來(lái)那度胺或沙利度胺治療的多發(fā)性骨髓瘤。
21.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是急性髓細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)或淋巴瘤，以前用阿糖胞苷治療的。
22.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液腫瘤是經(jīng)氟達(dá)拉濱治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤或急性髓系白血病(AML)。
23.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液癌癥是經(jīng)過(guò)選自環(huán)磷酰胺，阿霉素，長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松中的一種或多種治療過(guò)的惡性淋巴瘤。
24.權(quán)利要求13中的應(yīng)用，其中所述血液腫瘤是經(jīng)來(lái)那度胺治療過(guò)的MDS。
全文摘要
公開(kāi)了治療血液系統(tǒng)癌癥(包括復(fù)發(fā)性或抵抗性的血液癌癥)的化合物和方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK103002895SQ201180018949
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者H·舍巴拉德蘭, K·普羅考普, S-Y·李, R·巴爾干, J·古博, S·M·韋里亞迪, B·開(kāi)普勒 申請(qǐng)人:尼基制藥公司