專利名稱：4－鏈烯基(和炔基)氧吲哚作為細胞周期蛋白－依賴性激酶尤其是cdk2的抑制劑的制作方法
不受控制的細胞增殖是癌變的標志。癌腫瘤細胞典型地具有若干形式的基因損傷，這些基因直接或間接地控制細胞分裂周期。
細胞周期蛋白-依賴激酶(CDK)是控制細胞周期的關(guān)鍵的酶。參閱如Coleman等“細胞周期蛋白-依賴激酶的化學抑制劑”，AnnualReports inMLdicinal Chemistry，32卷，1997年，171-179頁。這些酶調(diào)節(jié)細胞周期不同階段之間的過渡，如從G1階段行進到S階段(活性DNA合成周期)，或從G2階段行進到出現(xiàn)活躍的有絲分裂和細胞分裂的M階段。參閱如刊登在Science，274卷，1996年12月6日，1643-1677頁上有關(guān)這一主題的文章。
CDK是由一個催化CDK亞基和一個調(diào)節(jié)性細胞周期蛋白亞基組成。細胞周期蛋白亞基是調(diào)整CDK活性的關(guān)鍵，每個CDK與一個特定的細胞周期蛋白亞群相互作用如細胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/細胞周期蛋白對調(diào)節(jié)細胞周期行進經(jīng)過特定階段。參閱如Coleman同上。
癌細胞不受控制的生長涉及細胞周期控制系統(tǒng)失常。參閱如Kamb“細胞周期調(diào)節(jié)劑和癌”，Trends in Genetics，11卷，1995年，136-140頁；和Coleman同上。此外，在許多腫瘤中觀察到CDK表達或編碼基因中的變化、或在它們的調(diào)節(jié)劑中的變化。參閱如Webster“以細胞周期為目標的治療潛力”，Exp.Opin.Invest. Drugs，7卷，865-887頁(1998年)，和其中引用的參考資料。這樣有大量文獻確認使用抑制CDK的化合物作為抗增殖治療藥物。參閱如Xiong等的U.S.Patent No.5，621，082；EP 0 666 270A2；WO97/16447；和同上文Coleman的文章中引用的參考資料，特別是第10篇參考資料。這樣，需要確定抑制CDK激酶活性的化學抑制劑。
特別需要確定適合于治療一種或多種形式腫瘤的小分子化合物，它們應容易合成，能有效地抑制一種或多種CDK或CDK/細胞周期蛋白復合物。
在WO96/40116，WO98/07695，WO95/01349，WO96/32380，WO96/22976，WO96/16964(酪氨酸激酶抑制劑)，和WO98/50356(2-吲哚滿酮衍生物作為蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)劑)中公開了吲哚滿酮(也稱作氧吲哚)化合物，宣稱它們有益于通過抑制酪氨酸激酶來控制非正常的細胞增殖。還描述了用于各種治療用途的氧吲哚衍生物5，206，261(改善大腦功能)；WO92/07830(肽拮抗劑)；EP 580 502 A1(抗氧化劑)。
對尤其是通過控制CDK來治療一種或多種類型腫瘤、容易合成的小分子化合物存在著不斷的需求。這樣本發(fā)明的一個目標是提供這樣的化合物和含有這些化合物的組合物。
本發(fā)明涉及新型的4-鏈烯基-和4-炔基氧吲哚，它們抑制細胞周期蛋白-依賴激酶(CDK)，尤其抑制CDK2。這些化合物及它們的制藥可接受的鹽和所說化合物的藥物前體是抗增殖藥劑，可用于治療或控制細胞增殖紊亂，尤其是癌。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥用組合物，和這些化合物在制備用于治療和/或預防癌癥、尤其是治療和控制實體腫瘤的藥劑中的用途。本發(fā)明化合物尤其可用于治療和控制乳腺和結(jié)腸腫瘤。本發(fā)明也涉及可用于制備上述抗-增殖藥劑的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物是具有下列化學式的4-鏈烯基-和4-炔基氧吲哚(4-alkenyl-and4-alkynyloxindoles) 和化學式I化合物的藥物前體及藥物活性代謝產(chǎn)物，及上述化合物的制藥可接受的鹽，其中R1是氫、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、低級烷基(被-OR5、-NR6R7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、鹵代基、和-SO2NR6R7中的一種或多種任選取代)、環(huán)烷基(被-OR5、-NR6R7、低級烷基、雜環(huán)基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、鹵代基、和-SO2NR6R7中的一種或多種任選取代)、雜環(huán)基(被-OR5，-NR6R7，低級烷基，環(huán)烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種任選取代)；R2是氫、-OR4、-COOR4、-CONR6R7、-NR6R7、鹵代基、-NO2、-CN、-SO2R4、-SO2NR6R7、全氟代烷基、低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R3是氫、-OR4、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、鹵代基、-CN、-NR6R7、全氟代烷基、低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R4是氫、低級烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)、環(huán)烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低級烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)或雜環(huán)基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR6R7、低級烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)；R5是氫、-COR8、-CONR8R9、低級烷基或被-OR9、-NR9R10、-N(COR9)R10、-COR9、-CONR9R10和-COOR9中的一種或多種取代的低級烷基；R6和R7各自獨立地是氫、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、-SO2NR8R9、低級烷基(被-OR5、-NR8R9、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-CN、-NO2、-SO2R8、-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)、環(huán)烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)、雜環(huán)基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)、芳基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)或雜芳基(可被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NP8R9、低級烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R5和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)；或R6和R7各自獨立地是環(huán)烷基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、雜環(huán)基、-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)、雜環(huán)基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9任中的一種或多種任選代)，芳基(被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)，或雜芳基(可被-OR5、-COOR8、-COR8、-CONR8R9、-NR8R9、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種任選取代)；或者，-NR6R7形成有3～7個原子的環(huán)，所說的環(huán)任選地包括一種或多種其他雜原子并被低級烷基、-OR5、-COR8、-COOR8、CONR8R9和-NR5R9中的一種或多種任選取代；R8是氫，低級烷基(被環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-OR9、-NR9R10和-N(COR9)R10中的一種或多種任選取代)、芳基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R9和-SO2NR10R9中的一種或多種任選取代)，雜芳基(被-OR9、-COOR9、-COR9，-CONR10R9、-NR10R9、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2-SO2R9和-SO2NR10R9中的一種或多種任選取代)、環(huán)烷基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低級烷基、雜環(huán)基、-CN、-NO2、-SO2R9和-SO2NR10R9中的一種或多種任選取代)、或雜環(huán)基(被-OR9、-COOR9、-COR9、-CONR10R9、-NR10R9、低級烷基、環(huán)烷基、-CN、-NO2、-SO2R9、和-SO2NR10R9中的一種或多種任選取代)；R9和R10獨立地是氫或低級烷基；X是＝N-、＝C(R5)-，或＝C(COOR8)-；和a是一個可任選的化學鍵。
本發(fā)明還涉及化學式II的化合物
其中R2，R3和X具有與上述化學式I相同的含義，和其中b是環(huán)烷基(被-OR5、-NR6R7、低級烷基、雜環(huán)基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6R7和鹵代基中的一種或多種任選取代；或b是雜環(huán)基(被-OR5、-NR6R7、低級烷基、環(huán)烷基、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-CN、-NO2、-SO2R4、-SO2NR6P7和鹵代基中的一種或多種任選取代。
本發(fā)明進一步涉及藥用組合物，它包括藥學上有效量的任意一種或多種上述化合物和藥學上可接受的載體和賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種治療實體腫瘤特別是乳腺或結(jié)腸腫瘤的方法，給需要這樣治療的病人使用有效量的化學式I或II化合物、它們的鹽和/或藥物前體。
在本文中使用的下列術(shù)語將具有下列定義“芳基”指一種有5～10個原子和由1～2環(huán)組成的芳香基團。芳基的實例包括苯基和1-或2-萘基。
“環(huán)烷基”指一種非芳香族、部分或全部飽和的環(huán)狀脂肪族烴基，它包含3～8原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“有效量”指至少一種化學式I或化學式II化合物，或它們制藥可接受的鹽、藥物前體及代謝產(chǎn)物，能顯著地抑制增殖和/或預防人類腫瘤細胞包括人類腫瘤細胞系分化的量。
“鹵代基”指氟、氯、溴或碘。
“雜芳基”是有5～10個原子、一個或2個環(huán)的芳香基團，含有一種或多種雜原子。雜芳基的實例有2-，3-或4-吡啶基、四唑基、噁二唑基、吡嗪基、喹啉基、吡咯基和咪唑基。
“雜原子”指選自N、O和S的一種原子。
“雜環(huán)基”指一種3元～10元的非-芳香族、部分或全部飽和的烴基，含有一個或兩個環(huán)和至少一個雜原子，如四氫喹啉基。
“IC50”涉及一種特定的4-鏈烯基-或4-炔基氧吲哚抑制50％具體測量的活性所需的濃度。IC50可以通過如在下文實施例130中所述方法進行測定。
“低級烷基”表示一種直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基，它有1～6個、優(yōu)選1～4個碳原子。典型的低級烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。
“制藥可接受的鹽”涉及保留了化學式I或化學式II化合物的生物學有效性和性質(zhì)的常規(guī)酸加合鹽或堿加合鹽，它們是由適宜的無毒有機或無機酸或有機或無機堿形成的。酸加合鹽的例子包括由無機酸衍生的和有機酸衍生的鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等，及有機酸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、丁二酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸等；堿加合鹽的例子包括由氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉和季銨鹽氫氧化物例如氫氧化四甲銨衍生的鹽。
“制藥可接受的”如制藥可接受的載體、賦形劑、藥物前體等，是指藥理學上可接受的和對使用這種特殊化合物的患者基本上無毒的。
“藥物活性代謝產(chǎn)物”指一種化學式I或化學式II化合物的代謝產(chǎn)物，是制藥可接受的和有效的。
“藥物前體”指的是一種化合物，它可以在生理條件下或通過溶劑分解作用轉(zhuǎn)變?yōu)槿魏位瘜W式I或化學式II化合物，或制藥可接受的化學式I或化學式II化合物的鹽。一種藥物在給患者使用時可能沒有活性，但可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W式I或化學式II的活性化合物。
“取代”，如在取代烷基中，指取代可能出現(xiàn)在一個或多個位置，除非另外表明，在各取代位置上的取代基是獨立地選自指定的選項。
在化學式I化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1是-COR4、低級烷基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、環(huán)烷基和雜環(huán)基中的一種或多種任選取代)、環(huán)烷基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、低級烷基、雜環(huán)基中的一種或多種任選取代)、或雜環(huán)基(被-OR4、-NR6R7、-COR4、-COOR4、-CONR6R7、-NO2、低級烷基和環(huán)烷基中的一種或多種任選取代)。
尤其優(yōu)選的R1基團是低級烷基，它被羥基、羧基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、低級烷基氨基、二-低級烷基-氨基、苯基-低級烷基氨基、低級烷氧基羰基氨基、羥基-低級烷基氨基、低級烷?；被被柞Ｑ趸图壨榛被柞Ｑ趸?、脲基、嗎啉基、哌啶基、羥基吡咯烷基、低級烷基磺酰氨基和低級烷基-苯基磺酰氨基中的一種或多種取代。其他特別優(yōu)選的R1基團是羥基環(huán)烷基、羥基-四氫吡喃基、吡咯烷基、羥基吡咯烷基或羥基哌啶基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R2是氫、-OR4、-NO2、-NR6R7、鹵代基、全氟代烷基、低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R3是氫、-OR4、-NR6R7、低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4是氫、低級烷基或被-NR6R7、-OR5、-COOR8、-COR8和/或CONR8R9取代的低級烷基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R5是氫、-COR8、-CONR8R9或低級烷基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R6和R7各自獨立地是氫、-COR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2R8、低級烷基或被OR5和/或-NR8R9取代的低級烷基，或者，-NR6R7形成一個具有3～7個原子的環(huán)，所說環(huán)任選地包括一種或多種其他的雜原子并被由一個或多個-OR5和-NR5R9組成的基團任選地取代。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R8是氫、低級烷基或被芳基、雜芳基、-OR9、-NR9R10、和/或-N(COR9)R10取代的低級烷基。
在化學式I化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，X是＝CR5-或＝N-，及“a”是一個化學鍵。
優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下(Z)-1，3-二氫-4-(6-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-1，3-二氫-4-(5-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，
(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3，5-二甲基-3-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)，(R)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-34(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，(S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(U)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y)，和(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)。
其它優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酸甲酯(E)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酸甲酯(F)，(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酸(G)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酸鈉鹽(I)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-4-戊炔酰胺(J)，(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-5-己炔酰胺(K)，(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V)，和(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W)。
其它優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z)，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-4-(3-羥基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC)，和(Z)-N-[2，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)。
其它優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE)，(Z)-S-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG)，和(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH)。
其它優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下
(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(II)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(JJ)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL)，(Z)-3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基氨基甲酸酯(MM)，和(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN)。
其它優(yōu)選的化學式I化合物的實例如下rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(QQ)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(TT)，(Z)-1，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(4-甲基-1-H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX)，(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[-4-甲基-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY)，(Z)-[3-[5-氟-2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲(ZZ)，rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA)，(Z)-4-[3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基)-2H-吲哚-2-酮(BBB)，(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD)，N-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基-亞甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)，和(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
本發(fā)明的其它優(yōu)選的化合物的實例如下3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG)，3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)，1，3-二氫-4-(3-羥基-丙烯基)-3-[(3甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(III)，1，3-二氫-4-(4-羥基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(JJJ)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，
rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(QQQ)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吲哚-2-酮(SSS)，(Z)-5-[2，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(1-羥基-環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，(Z)-1，3-二氫-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA)，
(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCC)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(JJJJ)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK)，rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(LLLL)，rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)-乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(MMMM)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOO)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPP)，
(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[4-羥基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS)，(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT)，(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(VVVV)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(WWWW)，(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX)，(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(YYYY)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(AAAA)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-((3-乙基氨基)-1-丙炔基)-5-氟-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(BBBBB)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCCC)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羥基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD)，(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯鹽酸鹽(EEEEE)，
(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(GGGGG)(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII)，(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ)，(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(KKKKK)，(Z)-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)，(R)-(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)，(Z)-1，3-二氫-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOOO)，rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPPP)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QQQQQ)，(R)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS)，和(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(TTTTT)。
在此公開的和上述化學式包括的化合物可顯示互變異構(gòu)和結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括這些化合物的全部互變異構(gòu)體或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體，或這些形式的混合物，而不限于上文繪制的化學式所使用的任何一種互變異構(gòu)和結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式。
本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物可通過本領(lǐng)域己知的方法合成。在實施例中提供了這些化合物的合適的合成方法。通常，這些化合物可根據(jù)下列合成流程制備通用步驟1 其中A＝Br或I，X＝N或C通用步驟2 其中A＝Br或I，X＝N或C通用步驟3 通用步驟4 其中A＝Br或I，X＝N或C，Z＝H、B(OR9)2、或SnBu3通用步驟4b 其中A＝Br或I，X＝N或C，Z＝H、B(OR9)2、或SnBu3化合物1，2，4，5和6或采用商業(yè)供應，或使用本領(lǐng)域已知的方法合成。
組合物/配方在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它含有至少一種化學式I或化學式II化合物或它們的藥物前體，或化學式I或化學式II化合物或這些化合物藥物前體的制藥可接受的鹽。
這些藥用組合物可口服給藥，例如以片劑、涂層片劑、糖錠劑、硬的或軟的膠囊、溶液、乳劑或懸浮劑的形式。它們也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或例如以注射液的形式非腸道給藥。
本發(fā)明藥用組合物含有化學式I或化學式II化合物、這些化合物的藥物前體、或它們的鹽，該藥用組合物可通過本領(lǐng)域已知的方式制造，如通過傳統(tǒng)的混合、制成膠囊、溶解、造粒、乳化、捕獲、糖錠劑-制造、或凍干方法等。這些藥物的制備還可與治療上惰性的有機或無機載體組配。乳糖、玉米淀粉或它們的衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作如此的片劑、涂層片劑、糖錠劑和硬膠囊的載體。適合于軟膠囊的載體包括植物油、蠟和脂肪。取決于這種活性物質(zhì)的的本質(zhì)，軟膠囊一般不需要載體。制備溶液和漿液適合的載體是水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、和葡萄糖。適合注射用的載體是水、醇類、多元醇、甘油、植物油、磷脂和表面活性劑。適合于栓劑的載體是天然油或硬油、蠟、脂肪和半液體的多元醇。
這些藥物制劑還可含有保護劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、色素、調(diào)味品、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂劑或抗氧化劑。它們還可含有其他制藥有用物質(zhì)，包括除了化學式I或II以外的其他活性成分。
劑量如上所述，本發(fā)明化合物可用于控制細胞增殖紊亂、特別是腫瘤性紊亂。這些化合物和含有所說化合物配方可特別用于治療和控制實體腫瘤，例如乳腺和結(jié)腸腫瘤。
本發(fā)明化合物的藥物有效量是指在預防、減輕或改善疾病的癥狀或延長接受治療的患者的生存期方面有效的化合物量。決定藥物有效量屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范圍。
本發(fā)明化合物的藥物有效量或劑量可在廣的范圍內(nèi)變化，將根據(jù)各具體情況的個體需要來調(diào)整。一般說來，對一個體重大約70Kg的成年人口服或注射給藥，大約10mg～大約10,000mg，優(yōu)選大約200mg～大約1,000mg的日劑量是適宜的，雖然有時可超過這一上限。日劑量可一劑或分多劑給藥，或者如連續(xù)輸液注射給藥。
實施例本發(fā)明的化合物可根據(jù)己知的技術(shù)進行合成，例如按照上文提供的通用流程圖。下列實施例說明合成本發(fā)明化合物和配方的優(yōu)選方法。
實施例1一般合成步聚和起始原料方法A通過對醛的Grignard加成制備1-烷基-2-丙炔-1-醇 適當?shù)娜?4.0mmol)在30mL無水四氫呋喃在氬氣下用冰浴冷卻到0℃，滴加乙炔基氯化鎂(5mmol，0.5M的THF溶液)，溶液在0℃或室溫攪拌1～3小時。加入飽和氯化銨水溶液(15mL)使反應結(jié)束，真空蒸出四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機萃取物用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到所需丙炔醇，它不經(jīng)過進一步純化被用于偶聯(lián)反應。
方法B通過對醛的Grignard加成制備1-烷基-2-丙炔-1-醇 適當?shù)娜?4.0mmol)在30mL無水四氫呋喃在氬氣下用冰浴冷卻到0℃，滴加乙炔基氯化鎂(10mmol，0.5M的THF溶液)，溶液在0℃或室溫攪拌1～3小時。加入飽和氯化銨水溶液(15mL)使反應結(jié)束，真空蒸出四氫呋喃，殘余物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有機萃取物用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到所需丙炔醇，它不經(jīng)過進一步純化被用于偶聯(lián)反應。
方法C通過鈀(O)-引發(fā)偶聯(lián)制備4-炔基氧吲哚 (其中X＝I)適當?shù)?-碘代氧吲哚(4mmol)溶液，和適當?shù)脑?mL二甲基甲酰胺中的炔(4.4mmol)和3mL三乙胺通過在溶液中通入氬氣發(fā)泡來脫氣15分鐘。這時加入碘化銅(I)(16mg，0.1mmol)和鈀催化劑(0.04mmol)，使反應在氬氣下在60～90℃之間加熱6～96小時。冷卻后，加入水(20mL)，將沉淀物過濾和干燥。產(chǎn)物或者通過快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)、或者用反相HPLC(含醚乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。
方法D通過鈀(O)-引發(fā)偶聯(lián)制備4-炔基氧吲哚 (其中X＝Br)適當?shù)?-溴代氧吲哚(4mmol)溶液，和適當?shù)脑?mL二甲基甲酰胺中的炔(4.4mmol)和3mL三乙胺通過在溶液中通入氬氣發(fā)泡來脫氣15分鐘。這時加入碘化銅(I)(16mg，0.1mmol)和鈀催化劑(0.04mmol)，使反應在氬氣下在60～90℃之間加熱6～96小時。冷卻后，加入水(20mL)，將沉淀物過濾和干燥。產(chǎn)物或者通過快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)、或者用反相HPLC(含醚乙腈/水或乙腈/水/三氟乙酸作溶劑)純化。
方法E由羧酸制備甲基酯向適當?shù)聂人?15.3mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入重氮甲烷溶液(20mmol，0.47M的乙醚溶液)。反應在室溫攪拌1小時，在此期間加入幾滴乙酸。該溶液用飽和的碳酸氫鈉(3×25mL)洗滌，蒸發(fā)溶劑得到所需的甲酯，它未經(jīng)進一步純化直接使用。
方法F由甲基酯制備羧酸 將適當?shù)募谆?0.14mmol)溶解在2mL四氫呋喃和2mL水的混合物中。加入氫氧化鋰(2.8mmol，20倍當量)。反應在室溫攪拌1～24小時。蒸發(fā)四氫呋喃，加入10mL水。水層用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，然后水層用1 N鹽酸酸化到pH＝2。水層用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有機萃取物用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯，產(chǎn)物從乙醇重結(jié)晶。
方法G由羧酸制備酰胺 在氬氣下將羧酸(5.1mmol)溶于20mL無水THF中，這時加入N-甲基嗎啉(7.6mmol，0.84mL)，接著加入氯甲酸異丁酯(7.6mmol，0.99mL)。反應在室溫攪拌30分鐘，然后往反應混合物中通氨氣鼓泡5分鐘或加入適當?shù)陌贰７磻谑覝財嚢?0分鐘～24小時，加入水(10mL)使反應結(jié)束。蒸發(fā)四氫呋喃，水層用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，生成的酰胺是白色結(jié)晶固體，不用進一步純化而用于偶聯(lián)。
方法I制備(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮和(Z)-1，3-二氫-4-(5-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 n＝2或3在氬氣下往適當炔醇(0.57mmol)的N，N′-二甲基甲酰胺(20mL)和三乙胺(10mL)溶液中加入三甲基氯硅烷(1.0mmol)。反應在室溫攪拌1小時，然后加入溴代氧吲哚(0.38mmol)，往溶液中通入氬氣使反應混合物鼓泡脫氣15分鐘，加入碘化銅(I)(0.038mmol)和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.019mmol)，反應在70℃加熱12小時，加入鹽酸(1N，5mL)，反應攪拌15分鐘，再加入15mL水，過濾沉淀和干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(SlO2，230-400目)用乙酸乙酯/己烷純化，生成黃色粉末，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。
方法K；三甲基甲硅烷基炔水解為炔 將適當?shù)娜谆坠柰榛?4mmol)溶于EtOH(80mL)，如果需要加入THF直至完全溶解，往其中滴加AgNO3(1.46g，8.59mmol)的EtOH(5mL)和水(15mL)的溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?h，然后用KCN(2.71g41.6mmol)的水(10mL)溶液處理，再攪拌20分鐘后，反應混合物用水(100mL)稀釋，用EtOAc(3×100mL)萃取，將合并的EtOAc層干燥(MgSO4)，并減壓濃縮至干給出所需產(chǎn)物。
方法L 將硝基化合物溶于10％水的甲醇溶液中，加入Zn粉和NH4Cl。將混合物加熱回流6小時，然后通過Celite過濾。濾液在真空下濃縮。產(chǎn)物或者通過快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)，或者用反相HPLC(用含乙醚的乙腈/水或乙腈/水三氟乙酸作溶劑)純化。
方法M 往氨基化合物的THF溶液和飽和NaHCO3水溶液的混合物中滴加酰氯的THF溶液。混合物在室溫攪拌1～10天，然后用乙酸乙酯稀釋，分相，有機溶液用水洗滌后干燥(MgSO4)。產(chǎn)物或者通過快速柱層析(SiO2，230-400目，用乙酸乙酯/己烷作溶劑)，或者用反相HPLC(用含乙醚的乙腈/水或乙腈/水三氟乙酸作溶劑)純化。
方法N通過與醛偶聯(lián)制備3-芳基亞甲基-取代的氧吲哚 一種適當?shù)难踹胚?1mmol)溶液或懸浮液和在2mL1％哌啶的丙醇溶液中過量的醛(1～2mmol)在60～90℃加熱1～24小時。加入熱水(2mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的或沉淀的產(chǎn)物，用帶水的丙醇洗滌和干燥。
方法X將醛轉(zhuǎn)化為炔的操作步驟 在-78℃在氬氣下往叔丁醇鉀在60mLTHF的漿液中加入重氮甲基瞵酸-二乙酯或重氮甲基膦酸-二甲酯。將待炔化的醛與小量THF的溶液加到該混合物中。所生成的溶液攪拌7小時，及然后傾入Et2O和H2O的混合物中。該水層用Et2O萃取，合并有機層，在Na2SO4上干燥和濃縮，硅膠柱層析后得到所需的炔產(chǎn)物(J.C.Gilbert等J.Org.Chem.1979，44，4997-4998的操作步驟)重氮甲基膦酸-二乙酯根據(jù)M.Regitz等Liebigs Ann.Chem.1971，748，207-210的操作步驟制備。
重氮甲基膦酸-二甲酯根據(jù)S.OhiraSyn.Com.1989，19，561中的操作步驟制備。
方法YN-Boc-炔N-烷基化的一般操作步驟 在0℃～室溫的溫度下往N-Boc-炔的THF或DMF溶液中加入NaH，然后在激烈攪拌2～60分鐘后，加入適當?shù)耐榛饣?。混合物攪?小時～過夜，然后濃縮。接著加入CH2Cl2，過濾所生成的漿液，并濃縮濾液；或者將反應混合物傾倒入氯化銨水溶液中，用CH2Cl2萃取。有機相在Na2SO4上干燥并濃縮。所需產(chǎn)物硅膠柱層析后分離。
起始原料起始原料1(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.47mmol)(參閱Kosuge等Chem.Pharm.Bull.33(4)1414-1418(1985))和在1％哌啶的2-丙醇(1mL)溶液中過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(70.8mg，0.57mmol)(參閱Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)和Chem.Research(M)0101-0116(1979))的混合物在85℃加熱2小時。加入熱水(1mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥(產(chǎn)率0.13g，83％)。
起始原料2(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基l)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.51g，1.97mmol)(根據(jù)T.Fukuyama等J.Am.Chem.Soc.1187426-7427(1996))和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.30g，2.36mmol)(根據(jù)上文F.Bellamy等制備)的混合物在85℃加熱4小時。加入熱水(10mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥(產(chǎn)率0.46g，64％)。
起始原料3(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.48g，1.7mmot)(參閱下文實施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中過量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.40g，3.6mmol)(Aldrich)的混合物在90℃加熱4小時。加入熱水(10mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥。殘余物用反相色譜用三氟乙酸-乙腈-水作溶劑純化，給出產(chǎn)物是三氟乙酸鹽。(產(chǎn)率0.64g，100％)起始原料4(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.41g，1.35mmol)(參閱下文實施例2B)和在1％哌啶的2-丙醇(10mL)溶液中過量的4-甲基-5-咪唑甲醛(0.18g，1.62mmol)(Aldrich)的混合物在80℃加熱4小時。加入熱水(10mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥。殘余物在反相色譜上用三氟乙酸-乙腈-水作溶劑純化，給出產(chǎn)物是三氟乙酸鹽(產(chǎn)率0.31g，58％)。
起始原料5(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(1.40g，5.05mmol)(參閱下文實施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(20mL)溶液中過量的2-吡咯甲醛(0.60g，6.3mmol)(Aldrich)的混合物在85℃加熱2.25小時。加入熱水(20mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥(產(chǎn)率1.50g，84％)。
起始原料6(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.96g，3.47mmol)(參閱下文實施例2A)和在1％哌啶的2-丙醇(15mL)溶液中過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(0.52g，4.16mmol)(參閱Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加熱3小時。加入熱水(15mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥(產(chǎn)率1.24g，93％)。
起始原料7(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮 4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.113g，0.44mmol)(參閱下文實施例2C)和在1％哌啶的2-丙醇(2mL)溶液中過量的3-甲氧基-2-吡咯甲醛(66.3mg，0.53mmol)(參閱Bellamy等J.Chem.Research(S)，18-19(1979)；J.Chem.Research(M)，0101-0116(1979))的混合物在85℃加熱3小時。加入熱水(2mL)，冷卻，過濾結(jié)晶的產(chǎn)物，用帶水的2-丙醇洗滌和干燥(產(chǎn)率0.136g，85％)。
實施例2A.合成1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-1-羥基-4-碘-2H-吲哚-2-酮(2.43g，9mmol)(參閱下文)在無水二氯甲烷(500mL)中的懸浮液用磁力攪拌在氬氣氛圍下冷卻到-25℃，滴加(二乙氨基)三氟化硫(DAST，1.35mL)(Aldrich)在無水二氯甲烷(40mL)中的溶液，滴加的速度控制在不使反應溫度上升超過-25℃(大約15分鐘)。在-25℃攪拌另外的30分鐘后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(180mL)使反應結(jié)束，讓反應物升到室溫。將該混合物通過Celite(Fisher Scientific)過濾及分層，水層用二氯甲烷(2×300mL)萃取，二氯甲烷層用飽和的氯化鈉水溶液(200mL)洗滌、合并、干燥(硫酸鎂)和濃縮。殘余物在硅膠上使用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶7，V/V)作溶劑快速層析純化，給出1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率1.08g，43％)。
1，3-二氫-1-羥基-4-碘-2H-吲哚-2-酮是根據(jù)A.S.Kende等“1-羥基氧吲哚的合成”，Synth.Commun.，20(14)2133-2138(1990)的操作步驟制備的。
B. 1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮的合成 在-5℃攪拌下將濃硫酸(0.73mL)和濃硝酸(0.14mL)的混合物緩慢地加入到1，3-二氫-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.93mmol)(參閱上文T.Fukuyama和上文Kende)的濃硫酸(6mL)溶液中，混合物再在-5℃攪拌15分鐘，然后傾倒入冰中。放置1小時后，過濾收集固體并用水洗滌，在真空烘箱干燥給出1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率0.46g，78％)。
C. 4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮的合成 在-5℃攪拌下將濃硫酸(3.6mL)和濃硝酸(0.7mL)的混合物緩慢地加入到4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮(2g，9.48mmol)(參閱下文)的濃硫酸(20mL)溶液中，混合物再在-5℃攪拌1小時，然后傾倒入冰中。放置1小時后，過濾收集所形成的沉淀并用水洗滌，在真空烘箱干燥給出4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率2.33g，96％)。
4-溴-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮根據(jù)T.Kosuge等“6-溴氧吲哚的合成和一些反應”，Chem.Pharm.Bull，33(4)1414-1418(1985)中的操作步驟制備。
實施例3(Z)-1，3-二氫-4-(6-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(A) 使用上述一般方法D，以(Ph3P)2PdCl2(13mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，將5-己炔-1-醇(56mg，0.57mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)在70℃偶聯(lián)14小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-(6-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。
實施例4(Z)-1，3-二氫-4-(5-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(B) 使用上述方法I，在氬氣下4-戊炔-1-醇(40mg，0.57mmol)(Aldrich)溶于3mL DMF和2mL三乙胺中，往該溶液中加入三甲基氯硅烷(0.13mL，1minol)(Aldrich)。反在室溫應攪拌1小時，這時加入(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)，將氬氣通入該溶液鼓泡使溶液脫氣15分鐘。加入(Ph3P)2PdCl2(15mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)，反應在70℃加熱14小時。然后反應混合物傾倒入25mL 1N HCl中，過濾黃色沉淀。產(chǎn)物通過快速柱層析純化得到(Z)-1，3-二氫-4-(5-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，是黃色粉末(產(chǎn)率55mg，45％)。
實施例5(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(C) 使用上述方法I，在氬氣下3-丁炔-1-醇(40mg，0.57mmol)(Aldrich)溶于3mL DMF和2mL三乙胺中，往該溶液中加入三甲基氯硅烷(0.13mL，1mmol)。反應在室溫攪拌1小時，這時加入(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.38mmol)(上文起始原料1)，將氬氣通入該溶液鼓泡使溶液脫氣15分鐘。加入(Ph3P)2PdCl2(13mg)(Aldrich)和CuI(7mg)(Aldrich)，反應在70℃加熱14小時。然后反應混合物傾倒入25mL 1N HCl中，過濾黃色沉淀。產(chǎn)物通過快速柱層析純化得到(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，是黃色粉末(產(chǎn)率35mg，30％)。
實施例6 rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(D) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(25mg)和CuI(12mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-戊炔-3-醇(75mg，0.75mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(200mg，0.63mmol)在70℃偶聯(lián)17小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率66mg，31％)。
實施例7(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(E) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(15mg)作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，5-己炔酸甲酯(109mg，0.87mmol)(參閱下文)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(179mg，0.62mmol)(上文起始原料1)在70℃偶聯(lián)15小時，生成(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(產(chǎn)率78mg，35％)。
起始原料5-己炔酸甲酯是根據(jù)上述方法E由5-己炔酸和重氮甲烷反應來制備的。
實施例8(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(F) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(15mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4-戊炔酸甲酯(163mg，1.45mmol)(參閱下文)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(300mg，1.03mmol)(上文起始原料1)在70℃偶聯(lián)14小時，生成(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1-H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(產(chǎn)率120mg，33％)。
起始原料4-戊炔酸甲酯是根據(jù)上述方法E由4-戊炔酸和重氮甲烷反應來制備的。
實施例9(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(G)
使用上述方法F，(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸甲酯(40mg，0.11mmol)(由上述實施例7)使用LiOH·H2O(92mg，2.19mmol)在THF(3mL)和水(3mL)中水解22小時，生成(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(產(chǎn)率31mg，81％)。
實施例10(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H) 使用上述方法F，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(50mg，0.14mmol)(由上述實施例8)使用LiOH·H2O(118mg，2.8mmol)在THF(3mL)和水(3ml)中水解22小時(產(chǎn)率40mg，85％)。
實施例11(Z)-5-[2，3-二氫-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸鈉鹽(I)
(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(100mg，3mmol)(由上述實施例10)溶解在四氫呋喃(1mL)中，加入1N氫氧化鈉(3mL)，所生成的產(chǎn)物(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸鈉鹽通過反相HPLC(乙腈-水，超過15分鐘)純化。
Example 12(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(J) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(12mg)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(1mL)和Et3N(1mL)中，4-戊炔酰胺(49mg，0.5mmol)(由4-戊炔酸根據(jù)上述方法G制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(120mg，0.32mmol)在70℃偶聯(lián)22小時，生成(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(產(chǎn)率45mg，42％)。
實施例13(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(K) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(12mg)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(1mL)和Et3N(1mL)中，5-己炔酰胺(46mg，0.4mmol)(由5-己炔酸通過上述方法G制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(113mg，0.31mmol)在70℃偶聯(lián)22小時，生成(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(產(chǎn)率52mg，48％)。
實施例14(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(L) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(30mg)和CuI(16mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-1-丁炔-3-醇(150mg，1.78mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(101mg，0.32mmol)(上文起始原料1)在70℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率43mg，38％)。
實施例15(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，1-乙炔基-1-環(huán)己醇(60mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)15小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率94mg，65％)。
實施例16rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(46mg)和CuI(22mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-甲基-1-己炔-3-醇(98mg，0.87mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(127mg，0.4mmol)在70℃偶聯(lián)22小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率92mg，66％)。
實施例17rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3，5-二甲基-3-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(O) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3，5-二甲基-1-己炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(146mg，0.4mmol)在70℃偶聯(lián)15小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3，5-二甲基-3-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率87mg，60％)。
實施例18(R)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(P) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，(R)-(+)-1-辛炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)15小時，生成(R)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率91mg，62％)。
實施例19rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，rac-1-辛炔-3-醇(61mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)15小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率88mg，60％)。
實施例20rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)
使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，1-戊炔-3-醇(40mg，0.48mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(146mg，0.4mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)15小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率78mg，60％)。
實施例213-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔在4小時期間將金屬鈉(2.3g，0.1mol)加入60mL乙二醇中，然后在2.5小時期間滴加炔丙基溴(80％甲苯溶液，11.1mL，0.1mol)(Aldrich)，同時維持反應溫度在30～40℃。滴加完畢反應混合物在70～80℃加熱1.5小時。然后冷卻反應混合物，加入50mL水和40mL乙醚分相，水層用乙醚萃取(4×15mL)，合并有機萃取物用硫酸鎂干燥，在真空下濃縮生成3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔。
實施例22(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(S) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔(53mg，0.53mmoL)(由上文實施例21)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率68mg，49％)。
實施例23rac-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-1-丙炔將氫化鈉(1.32g，55mmol)加入2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇(Aldrich)的THF(60mL)溶液中，所生成的混合物加熱回流90分鐘，然后冷卻到0℃。相繼加入四丁基碘化銨(370mg)和炔丙基溴(80％甲苯溶液，6.22mL，50mmol)(Aldrich)。在室溫攪拌150分鐘后加入20mL水，真空蒸發(fā)THF，水層用乙醚萃取(4×50mL)，合并發(fā)有機相用硫酸鎂干燥和真空濃縮生成rac-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-1-丙炔。
實施例24rac-(Z)-4-[3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(T) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-1-丙炔(90mg，0.53mmol)(由上文實施例23)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料2)(150mg，0.41mmol)在70℃偶聯(lián)18小時，生成rac(Z)-4-[3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基]-1-丙炔基]-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率97mg，58％)。
實施例25(S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(U) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，(S)-(-)-1-辛炔-3-醇(61mg，0.53mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)18小時，生成(S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率101mg，68％)。
實施例26(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，炔丙基丙二酸二甲酯(83mg，0.49mmol)(Fluka)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(產(chǎn)率82mg，49％)。
實施例27(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W) 使用上述方法F，(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(68mg，0.16mmol)(由上述實施例26)在室溫由LiOH·H2O(140mg，3.32mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中水解20小時，生成(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸(產(chǎn)率49mg，82％)。
實施例28(Z)-1，3-二氫-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(X) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(20mg)和CuI(10mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(2mL)中，甲基炔丙基醚(34mg，0.49mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.41mmol)(上文起始原料2)在70℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率69mg，55％)。
實施例29(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(12.8mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(43.9mg，0.78mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.31mmol)(上文起始原料1)在85℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率42mg，46％)。
實施例30(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(27.4mg)和CuI(7.4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(0.11g，1.95mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(0.32g，0.78mmol)(上述起始原料2)在85℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率0.12g，46％)。
實施例31(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA) 使用上述方法D，以DPPFPdCl2(12.6mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-乙炔基-環(huán)戊醇(86.3mg，0.78mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(上述起始原料1)在85℃偶聯(lián)2天，生成(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率43mg，40％)。
實施例32(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)
使用上述方法L，(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(63mg，0.19mmol)(由上述實施例30)被鋅(0.11g，1.67mmol)和氯化銨(22.4mg，0.42mmol)還原，在10％水的甲醇(10mL)液中加熱回流2小時，給出(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率18mg，40％)。
實施例33(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-4-(3-羥基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC) 使用上述方法M，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.065mmol)(由上述實施例32)由2-噻吩乙酰氯(21mg，0.13mmol)(Aldrich)在THF(2mL)中室溫?；?小時，給出(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-4-(3-羥基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(產(chǎn)率18.2mg，65％)。
實施例34(Z)-N-[2，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)
使用上述方法M，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.065mmol)(由上述實施例32)由異煙酰氯(23mg，0.13mmol)(Aldrich)在THF(2mL)中在室溫?；?0天，給出(Z)-N-[2，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(產(chǎn)率10mg，37％)。
實施例35(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(28.8mg)和CuI(7.8mg)作催化劑，在溶劑DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，4-戊炔酸甲酯與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(0.3g，0.82mmol)在85℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(產(chǎn)率0.23g，72％)。
實施例36(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF) 使用上述方法L，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(0.22g，0.57mmol)(由上述實施例35)用鋅(0.33g，5.1mmol)和氯化銨(67.1mg，1.25mmol)還原，在含10％水的甲醇(20mL)中加熱回流4小時，給出(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(產(chǎn)率0.1g，48％)。
實施例37(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG) 使用上述方法M，(Z)-5-[5-氨基-2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(82.7mg，0.23mmol)(由上述實施例36)由2-噻吩乙酰氯(72.7mg，0.45mmol)(Aldrich)在THF(8mL)中室溫?；?8小時，給出(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙酰基)氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(產(chǎn)率90mg，65％)。
實施例38(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH) 使用上述方法F，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(由實施例37)(70mg，0.14mmol)用LiOH·H2O(21mg，0.50mmol)在THF-水混合物(5mL，V/V2∶1)中室溫水解3天，給出(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(產(chǎn)率56mg，82％)。
實施例39(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氫-3-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(II) 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(2mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基胺(34.5mg，0.63mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.31mmol)(上文起始原料1)在80℃偶聯(lián)20小時，在反相層析純化后給出(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氫-3-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(產(chǎn)率14mg，15％)。
實施例40(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(JJ) 使用上述方法D，以(Ph3P)4Pd(18mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基炔丙基胺(43.5mg，0.63mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料1)(0.1g，0.31mmol)在80℃偶聯(lián)3天，在反相層析純化后給出(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(產(chǎn)率15mg，15％)實施例41(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)
使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-芐基-3-炔丙基胺(45mg，0.3mmol)(根據(jù)B.Henke等J.Org.Chem.577056-7066(1992)制備)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.119，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率78mg，68％)。
實施例42(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基氨基甲酸甲酯(71.3mg，0.63mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(產(chǎn)率25mg，23％)。
2-丙炔基氨基甲酸甲酯是通過炔丙基胺和氯甲酸甲酯在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中反應來制備的。
實施例43(Z)-3-(2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基氨基甲酸酯(MM) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，氨基甲酸炔丙基酯(62.4mg，0.63mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-3-(2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-2-丙炔基氨基甲酸酯(產(chǎn)率43mg，43％)。
起始原料氨基甲酸炔丙基酯是通過炔丙基醇和氰酸鈉室溫在三氟乙酸和乙醚中反應18小時來制備的。
實施例44(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(11mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基氨基甲酸炔丙基酯(71.3mg，0.63 20mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(110mg，0.3mmol)(上文起始原料2)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(產(chǎn)率32mg，29％)。
起始原料N-甲基氨基甲酸炔丙基酯是通過炔丙基醇和異氰酸甲酯室溫在三氟乙酸和乙醚中反應18小時來制備的。
實施例45rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(9.5mg)和CuI(2.6mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-3-醇(28.5mg，0.34mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)6小時，給出rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮。(產(chǎn)率17mg，39％)。
實施例46rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(17.5mg)和CuI(4.8mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-3-醇(52.6mg，0.63mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(上文起始原料4)在80℃偶聯(lián)6小時，給出rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率12mg，14％)。
實施例47(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(QQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(19mg)和CuI(5.2mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，炔丙基醇(38mg，0.68mmol)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)1天，在反相層析純化后給出(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，三氟乙酸鹽(產(chǎn)率37mg，46％)。
實施例48(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15.6mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-甲基炔丙基胺(23.3mg，0.34mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.135mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)8小時，給出(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率17mg，41％)。
實施例49(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS)步驟1(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮 使用上述方法D，以(Ph3P)2PdCl2(0.23g)和CuI(61mg)作催化劑，在溶劑DMF(15mL)和Et3N(15mL)中，三甲基甲硅烷基乙炔(0.94g，9.63mmol)(Aldrich)與(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(2.05g，6.42mmol)(上文起始原料1)在80℃偶聯(lián)2天，給出(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率1.3g，60％)。
步驟2(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SS) 使用上述方法K，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮(1.3g，3.86mmol)(由上述步驟1)的EtOH(80mL)溶液在室溫用溶在乙醇(5mL)和水(15mL)中的AgNO3(1.46g，8.59mmol)處理1小時，接著由溶在水(10mL)中的KCN(2.71g，41.6mmol)處理，給出(Z)-1，3-二氫-4-乙炔基-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率1.02g，100％)。
實施例50rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(TT) 使用上述方法C，以(Ph3P)2PdCl2(9.5mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-戊炔-4-醇(28.5mg，0.34mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)8小時，在反相層析純化后給出(產(chǎn)率26mg，59％)。
實施例51(Z)-1，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N，N-二甲基炔丙基胺(42.2mg，0.51mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(75mg，0.203mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-1，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率40mg，61％)。
實施例52(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-氨基-3-甲基-1-丁炔(42.2mg，0.51mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率44mg，67％)。
實施例53(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，氨基甲酸炔丙基酯(50.3mg，0.51mmol)(參閱上文實施例43)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)1天，給出(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(產(chǎn)率10mg，15％)。
實施例54(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-(4-嗎啉基)-1-丙炔(63.6mg，0.51mmol)(根據(jù)H.Kano等J.Med.Chem.10411-418(1967)制備)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率40mg，54％)。
實施例55(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)(Aldrich)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基氨基甲酸甲酯(57.5mg，0.51mmol)(參閱上文實施例42)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(產(chǎn)率15mg，21％)。
實施例56(Z)-(3-[5-氟-2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基)脲(ZZ)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-丙炔基脲(50mg，0.51mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-(3-[5-氟-2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基)脲(產(chǎn)率11mg，16％)。
起始原料2-丙炔基脲是通過炔丙基胺(Aldrich)與氰酸鈉在濃鹽酸-水混合物(3∶2)中室溫反應30分鐘來制備的。
實施例57rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.5mg)和CuI(4mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，2-(乙酰基氨基)-4-戊炔酸乙酯(92.6mg，0.51mmol)(Bachem)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(75mg，0.203mmol)在80℃偶聯(lián)5小時，給出rac-(Z)-2-(乙酰氨基)-5-[5-氟-2，3，二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(產(chǎn)率70mg，81％)。
實施例58(Z)-4-[3-(N，N-二乙氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N，N-二乙基炔丙基胺(38mg，0.34mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-4-[3-(N，N-2乙氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率20mg，42％)。
實施例59(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，3-氨基-3-乙基-1-戊炔(37.6mg，0.34mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)6小時，給出(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率45mg，95％)。
實施例60(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，(1，1-二甲基-2-丙炔基)-氨基甲酸甲酯(47.7mg，0.34mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)5小時，給出(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(產(chǎn)率40mg，77％)。
上述起始物(1，1-二甲基-2-丙炔基)-氨基甲酸甲酯是通過3-氨基-3-甲基-1-丁炔(Aldrich)和氯甲酸甲酯(Aldrich)在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液反應來制備的。
實施例61N-[3-(2，3-二氫-5-氟-3-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，N-炔丙基乙酰胺(32.8mg，0.34mmol)(通過炔丙基胺(Aldrich)與乙酰氯和三乙胺0℃在二氯甲烷中反應3小時來制備)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)5小時，給出N-[3-(2，3-二氫-5-氟-3-[(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-丙-2-炔基]-乙酰胺(產(chǎn)率35mg，77％)。
實施例62(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(FFF) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)中，1-(2-丙炔基)-哌啶(41.3mg，0.34mmol)(根據(jù)上文Kano等人的方法制備)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(上文起始原料3)(50mg，0.135mmol)在80℃偶聯(lián)5小時，給出(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率15mg，31％)。
實施例63(Z)-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮
1，3-二氫-4-碘-2H-吲哚-2-酮(404.1mg，1.56mmol)(根據(jù)上文T.Fukuyama等人的方法制備)和吡咯-2-甲醛(163.2mg，1.72mmol)(Aldrich)的混合物在丙醇(6.2mL)中用2滴哌啶處理，反應混合物加熱回流24小時，然后被冷卻到23℃。這時，過濾反應混合物，固體用冷的蒸餾水洗滌數(shù)次，然后空氣干燥提供純凈的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(產(chǎn)率341.8mg，65％)，是黃色固體，未經(jīng)進一步純化直接使用。
實施例643-[2，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG) 往攪拌的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(由實施例63)(500mg，1.49mmol)的DMF(8mL)和TEA(3mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.26mL，2.98mmol)(Aldrich)、三-鄰甲苯基膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。將反應混合物在壓力管中85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯，是黃色固體(產(chǎn)率363mg，83％)。
實施例653-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)
往攪拌的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(545mg，1.49mmol)(上文起始原料2)的DMF(8mL)和TEA(3mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.26mL，2.98mmol)(Aldrich)、三-鄰甲苯基膦(361mg，1.19mmol)(Aldrich)和Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)(Aldrich)。將反應混合物在壓力管中85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯，是黃色固體(產(chǎn)率371mg，77％)。
實施例663-羥基-1-丙烯基-硼酸室溫往攪拌的炔丙基醇(0.584mL，10mmoL)(Aldrich)的THF(3mL)溶液中滴加兒茶酚硼烷(20mL，1.0M的THF溶液，20mmol)(Aldrich)。在氣體逸出停止后，混合物加熱回流5小時并冷卻到室溫。往冷卻的反應混合物中加水(10mL)，然后該混合物在20℃攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑，水層用乙醚(3×15mL)洗。將水凍干，所生成的3-羥基-1-丙烯基-硼酸未經(jīng)進一步純化直接使用。
實施例671，3-二氫-4-(3-羥基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(III) 往攪拌的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料2)的二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入3-羥基-1-丙烯基-硼酸(由上述實施例66)(42mg，0.418mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(39mg，0.034mmol)(Aldrich)和2M Na2CO3水溶液(0.34mL)。將反應混合物在壓力管中85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供1，3-二氫-4-(3-羥基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮，是黃色固體(產(chǎn)率22mg，53％)。
實施例684-羥基-1-丁烯基-硼酸室溫往攪拌的3-丁炔-1-醇(0.748mL，10mmol)(Aldrich)的THF(3mL)溶液中滴加兒茶酚硼烷(20mL，1.0M的THF溶液，20mmol)(Aldrich)。在氣體停止逸出后，混合物加熱回流5小時并冷卻到室溫。往冷卻的反應混合物中加水(10mL)，然后該混合物在20℃攪拌2小時，蒸發(fā)溶劑，水層用乙醚(3×15mL)洗。將水凍干，所生成的4-羥基-1-丁烯基-硼酸未經(jīng)進一步純化直接使用。
實施例691，3-二氫-4-(4-羥基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(JJJ) 往攪拌的(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料2)的二甲氧基乙烷(5mL)溶液中加入4-羥基-1-丁烯基-硼酸(48mg，0.418mmol)(由上述實施例68)、四(三苯基膦)鈀(O)(39mg，0.034mmol)(Aldrich)和2M Na2CO3水溶液(0.34mL)。將反應混合物在壓力管中85℃攪拌過夜。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化(Hex∶EtOAc＝5∶1)提供1，3-二氫-4-(4-羥基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮，是黃色固體(產(chǎn)率21mg，50％)。
實施例70(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg，0.03mmol)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-戊-4-炔-2-醇(68mg，0.82mmol)(參閱下文實施例78)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)4小時。完成后濃縮反應混合物，殘余物在硅膠柱上層析，用純CH3CN、然后用THF及最后用MeOH作淋洗溶劑，生成的(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮用Et2O研磨，然后從過熱的EtOH中重結(jié)晶(產(chǎn)率18mg，20％)。
實施例71(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg，0.03mmol)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物中，(S)-戊-4-炔-2-醇(68mg，0.82mmol)(參閱下文實施例81)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)4小時。完成后濃縮反應混合物，殘余物在硅膠柱上層析，用純CH3CN、然后THF及最后MeOH作淋洗溶劑，生成的(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮用Et2O研磨，然后從過熱的EtOH中重結(jié)晶(產(chǎn)率57mg，65％)實施例72rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)和CuI(5mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，1-戊炔-3-醇(54.5mg，0.65mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在85℃偶聯(lián)18小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率56mg，64％)。
實施例73rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，1-戊炔-3-醇(58.9mg，0.7mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(上文起始原料5)在85℃偶聯(lián)10小時，生成rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率64mg，70％)。
實施例74(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(48.4mg，0.7mmol)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)(上文起始原料5)在85℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率10mg，12％)。
實施例75(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(32mg)和CuI(5.3mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(44.9mg，0.65mmol)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在85℃偶聯(lián)18小時，生成(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率10mg，12％)。
實施例76(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(QQQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.1mg)和CuI(6.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-甲基炔丙基胺(45mg，0.66mmol)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上文起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時，生成(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(產(chǎn)率30mg，32％)。向該游離堿的乙醇(2mL)液加入在二噁烷(Aldrich)中的4N HCl(0.02mL)，混合物蒸發(fā)至干給出鹽酸鹽。
實施例77(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-{3-羥基-1-丁炔基}-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg，0.03mmol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-丁-3-炔-2-醇(189mg，2.71mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.27mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)4小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，在用0-10％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析，以及用Et2O研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率40mg，47％)。
實施例78(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物中，(R)-戊-4-炔-2-醇(44mg，0.52mmol)(參閱below)與(Z)-1，3-二氫-5-氟4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)7小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度進行硅膠柱層析，以及用Et2O研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率20mg，45％)。
有光學活性的(R)-戊-4-炔-2-醇是根據(jù)C.DimitriadisTetrahedronAsymmetry，1997，8，2153的操作步驟來制備的。
實施例79(Z)-5-[2，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31.2mg)和CuI(5.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-戊炔酸甲酯(75.7mg，0.68mmol)(參閱上文實施例8)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.26mmol)(上述起始原料6)在80℃偶聯(lián)7小時，生成(Z)-5-[2，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(產(chǎn)率86mg，90％)。
實施例80(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(1-羥基-環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(2.5mg)作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，1-乙炔基-1-環(huán)戊醇(35.8mg，0.33mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時，生成(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(1-羥基-環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率32mg，67％)。
實施例81(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，(S)-戊-4-炔-2-醇(44mg，0.52mmol)(參閱下文)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)7小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度進行硅膠柱層析，以及用Et2O研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率30mg，65％)。
有光學活性的(S)-戊-4-炔-2-醇是根據(jù)C.DimitriadisTetrahedronAsymmetry，1997，8，2153的操作步驟來制備的。
實施例82(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(R)-丁-3-炔-2-醇(37mg，0.53mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度進行硅膠柱層析，以及用石油醚研磨后得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率21mg，48％)。
實施例83(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(S)-丁-3-炔-2-醇(36mg，0.53mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度進行硅膠柱層析，以及用石油醚研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率32mg，75％)。
實施例84(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg，0.01mmol)和CuI(2mg)作催化劑，在溶劑DMF(3mL)和Et3N(3mL)的混合物中，(S)-丁-3-炔-2-醇(38mg，0.54mmol)(Aldrich)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(上文起始原料3)在80℃偶聯(lián)5小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，在用0-10％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析，以及用Et2O研磨后得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率21mg，50％)。
實施例85A4-乙炔基-四氧-吡喃-4-醇 在冰-水浴冷卻下，在15分鐘期間將乙炔基氯化鎂的THF溶液(0.5M，120mL，60mmol)滴加到四氫-4H-吡喃-4-酮(4.96g，50mmol)(Aldrich)的乙醚(300mL)溶液中。混合物冷卻下攪拌3小時。然后加入氯化銨水溶液(100mL，15％W/V)，混合物用乙醚(2×200mL)萃取，乙醚層用飽和的氯化鈉水溶液(200mL)洗，然后合并、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮給出4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇，是無色的油狀物，放置后固化(產(chǎn)率6.01g，96.2％)。
實施例85B(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(2.5mg)作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇(41.1mg，0.33mmol)(實施例85A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmoL)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)7小時生成(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率36mg，75％)。
實施例86(Z)-1，3-二氫-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(16mg)和CuI(3.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇(43.3mg，0.34mmol)(實施例85A)與(Z)-1，3-二氫-4-溴-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.14mmol)(起始原料7)在85℃偶聯(lián)18小時，給出(Z)-1，3-氫-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率30mg，53％)。
實施例87A(S)-N-Boc-2-甲?；?吡咯烷 (S)-N-Boc-2-甲?；?吡咯烷是按照M.G.B.Drew等J.Chem.Soc.Perkin 1，1998，1627中所述的氧化CBZ-脯氨醇的條件通過Swern氧化(S)-N-Boc-脯氨醇(Fluka)來制備的。
實施例87B(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷
(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷是根據(jù)上述方法X用叔丁醇鉀(340mg，3.07mmol)和重氮甲基膦-酸-二乙酯(550mg，3.07mmol)(也根據(jù)方法X制備)處理(S)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷(470mg，2.36mmol)(上述實施例87A)來制備的。用10％Et2O的己烷溶液進行硅膠柱層析后得到產(chǎn)物(產(chǎn)率200mg，43％)。
實施例87C(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和催化量的CuI作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(100mg，0.52mmol)(實施例87B)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)4小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用在己烷中40-70％EtOAc的梯度進行硅膠柱層析。從這一操作中所得到的中間體直接在0℃溶于含有0.2mL水的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并攪拌2.5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用0-90％MeOH在H2O中的梯度進行反相柱層析、純THF進行硅膠柱層析及用過量的己烷從THF中析出得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率8mg，18％)。
實施例88(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCC) 激烈攪拌下用含水的HCl處理(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.06mmol)(Compound BBBB)在二噁烷(2mL)中的溶液，凍干后得到鹽酸鹽(產(chǎn)率20mg，86％)。
實施例89A(R)-N-Boc-2-甲酰基-吡咯烷 (R)-N-Boc-2-甲?；?吡咯烷是使用上文M.G.B.Drew等所述的氧化CBZ-脯氨醇的操作步驟通過Swern氧化(R)-N-Boc脯氨醇(Fluka)來制備的。
實施例89B(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷 (R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷是根據(jù)上述方法X用叔丁醇鉀(510mg，4.56mmol)和重氮甲基膦-酸-二乙酯(820mg，4.56mmol)(也根據(jù)方法X制備)處理(R)-N-Boc-2-甲?；?吡咯烷(700mg，3.51mmol)(實施例89A)來制備的。用10％Et2O的己烷溶液進行硅膠柱層析后得到(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(產(chǎn)率150mg，25％)。
實施例89C(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg，0.01mmol)和催化量的CuI作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)中，(R)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(100mg，0.52mmol)(實施例89B)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用40-70％EtOAc在己烷溶液中的梯度進行層析。從這一操作中所得到的中間體直接在0℃溶于含有0.3mL水的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用0-90％MeOH在H2O中的梯度進行反相柱層析、純THF進行硅膠柱層析及用過量的己烷從THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率14mg，31％)實施例90A4-乙?；?2-甲?；量?4-乙?；?2-甲酰基吡咯是根據(jù)D.O.Cheng等“取代卟啉的合成”，Tetrhedron Letters，1977，1469-1472中的操作步驟來制備的。
實施例90B(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮 1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.77g，2.8mmol)(參閱上文實施例2A，)和4-乙?；?2-甲酰基吡咯(0.42g，3.06mmol)(上文實施例90A)懸浮在1％哌啶的丙醇(12mL)液和THF(5mL)中，在85℃加熱2小時，形成黃色沉淀。冷卻到室溫后，過濾收集產(chǎn)物并用含水的2-丙醇洗，在真空烘箱中干燥生成(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率0.89g，80.8％)。
實施例90C(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(58.4mg)和CuI(9.6mg)作催化劑，在溶劑DMF(15mL)和Et3N(15mL)中，4-乙炔基-四氫-吡喃-4-醇(0.16g，1.26mmoL)(實施例85A)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.2g，0.50mmol)(上述實施例90B)在85℃偶聯(lián)18小時(產(chǎn)率102mg，52％)。
實施例91A(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷 (R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷是根據(jù)上述方法X使用叔丁醇鉀(730mg，6.54mmol)和重氮甲基-膦-酸-二乙酯(1.20g，6.54mmol)(參閱上文方法X)處理叔丁基-(S)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-噁唑烷-羧酸酯(1.00g，4.36mmol)(Aldrich)來制備的。讓反應緩慢升到室溫及總計攪拌12小時。用20％Et2O的己烷液進行硅膠柱層析后得到產(chǎn)物(產(chǎn)率600mg，61％)。
實施例91B(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化劑，在溶劑DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合物中，(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(141mg，0.62mmol)(上述實施例91A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)8.5小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用0-50％THF在己烷溶液中的梯度進行層析。從這一操作中所得到的中間體直接在0℃溶于含有0.6mL水的6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析及用過量的戊烷從THF中析出得到(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率10mg，14％)。
實施例92A(R)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷 在0℃往(R)-3-羥基-吡咯烷(2.00g，22.95mmol)(Aldrich)和Et3N(9.00g，88.93mmol)在45mLCH2Cl2的溶液中滴加炔丙基溴(3.00g，25.21mmol)。滴加完畢，過濾反應混合物，濾液用鹽水洗、用Na2SO4干燥和濃縮。Krugerhor蒸餾得到(R)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(產(chǎn)率700mg，24％)。
實施例92B(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化劑，在DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合溶劑中，(R)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(60mg，0.48mmol)(實施例92A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析及用過量的戊烷從THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率45mg，76％)。
實施例93A(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷
(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷是根據(jù)上述方法X使用叔丁醇鉀(730mg，6.54mmol)和重氮甲基-膦-酸-二乙酯(1.20g，6.54mmoL)(參閱上文方法X)處理叔-丁基-(R)-4-甲?；?2，2-二甲基-3-噁唑烷-羧酸酯(1.00g，4.36mmoL)(Aldrich)來制備的。讓反應緩慢升到室溫及總計攪拌12小時。用20％Et2O的己烷液進行硅膠柱層析后得到(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(產(chǎn)率420mg，43％)。
實施例93B(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化劑，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶劑中，(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(140mg，0.62mmol)(上述實施例93A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用0-50％THF在己烷溶液中的梯度進行層析。從這一操作中所得到的中間體直接在0℃溶于含有0.5mL H2O的5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析及用過量的戊烷從THF中析出得到(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率22mg，31％)。
實施例94(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.1mg)和CuI(6.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，N-甲基炔丙基胺(43.6mg，0.66mmol)與(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(實施例90B)在89℃偶聯(lián)5小時生成(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率10mg，12％)。
實施例95AN-Boc-N-甲基炔丙基胺 在室溫攪拌下將二氯甲烷(10mL)中的重碳酸二叔丁酯(2.27g，10.4mmol)滴加到N-甲基炔丙基胺(0.72g，10.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。1小時后，反應混合物用二氯甲烷稀釋并用1N鹽酸水溶液(30mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗，水層用二氯甲烷(50mL)洗，合并二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物用快速層析(Biotage40S，EtOAc-己烷作溶劑，V/V 1∶9)純化給出N-Boc-N-甲基炔丙基胺(產(chǎn)率1.54g，87.4％)。
實施例95B(Z)-3-[(4-乙?；?1H-pyrrot-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基)-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(JJJJ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40mg)和CuI(8.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，N-Boc-N-甲基炔丙基胺(0.12g，0.70mmol)(上述實施例95A)與(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時。所生成的化合物溶在CH2Cl2(5mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2C12混合物(5mL)和3滴水，混合物在0℃攪拌2小時，然后該混合物用濃NH4OH(5mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化。所得游離堿溶在甲醇(2mL)中，加入在二噁烷(0.02mL)中的4N HCl液。蒸發(fā)溶劑至干給出鹽酸鹽(產(chǎn)率30mg，32％)。
實施例96A(S)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷 在0℃往(R)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(200mg，1.59mmol)(參閱實施例92A)、苯甲酸(230mg，1.91mmol)(Aldrich)和三苯基膦(628mg，2.39mmol)(Aldrich)的25mL THF溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(485mg，2.39mmot)(Aldrich)。混合物攪拌1.25小時，然后在EtOAc和飽和的Na2CO3水溶液中分配，有機層在Na2SO4上干燥、濃縮，及殘余物用0-50％EtOAc的己烷溶液梯度淋洗通過硅膠柱。迅速將所生成的中間物苯甲酸酯溶于15mLMeOH中，并加入K2CO3(439mg，3.18mmol)。攪拌36小時后，反應混合物過濾和濃縮。用純THF進行硅膠柱層析和用戊烷研磨后得到(S)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(產(chǎn)率102mg，51％)。
實施例96B(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化劑，在DMF(4mL)和Et3N(4mL)的混合溶劑中，(S)-3-羥基-1-丙-2-炔基-吡咯烷(60mg，20 0.48mmol)(實施例96A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用0-20％MeOH在CH2Cl2梯度進行硅膠柱層析并用過量的戊烷從THF析出得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率42mg，71％)。
實施例97AN-Boc-3-吡咯烷酮 N-Boc-3-吡咯烷酮是根據(jù)Y.Narukawa等“總的和有效的2-烷基carbapenems的合成通過鈀-催化的交叉-偶聯(lián)反應合成臨床有用的Carbapenems的Dethiacarba類似物”，Tetrahedron，1997，53，539-556中的操作步驟來制備的。
實施例97Brac-N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷 乙炔基氯化鎂(0.5M的THF溶液，210mL，105mmol)用THF(100mL)稀釋并在冰-水浴中冷卻，在冷卻下滴加N-Boc-3-吡咯烷酮(9.21g，50mmol)(上述實施例97A)的THF(100mL)溶液?；旌衔飻嚢?小時，然后加入氯化銨水溶液(100mL，15％W/V)。然后混合物用乙醚(2×400mL)萃取。乙醚層用飽和的氯化鈉水溶液(200mL)洗、合并、干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物層析(快速Biotage405，用EtOAc-己烷作溶劑)給出rac-N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷，是淺黃色油狀物，在放置中結(jié)晶(產(chǎn)率10.13g，96.4％)。
實施例97Crac-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷
rac-N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷(2.02g，9.56mmol)(實施例97B上述)溶于CH3CN(20mL)中，加入對-甲苯磺酸一水合物(3.64g，19.12mmol)，混合物在室溫攪拌。通過TLC跟蹤反應直至不再觀察到起始原料。加入過量的固體碳酸鉀除去酸及中和鹽。過濾懸浮液，及殘余物用10％乙醇在二氯甲烷中的溶液洗滌。合并濾液和殘余物洗出液，濃縮生成粗產(chǎn)物。然后該粗產(chǎn)物通過硅膠管塞過濾并用三乙胺-甲醇-二氯甲烷混合物(1∶3∶16，V/V/V)淋洗。濃縮合并的淋洗液，從甲醇-二氯甲烷-己烷中結(jié)晶給出純凈的如棱柱的rac-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷(0.24g，產(chǎn)率22.6％)。
實施例97Drac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(LLLL) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(3.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(6mL)和Et3N(6mL)中，rac-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷(35.1mg，0.32mmol)(實施例97C)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.25mmol)(實施例90B)在89℃偶聯(lián)5小時(產(chǎn)率10mg，21％)。
實施例98rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(MMMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60mg)和CuI(13.5mg)作催化劑，在溶劑DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷(0.2g，0.95mmoL)(實施例97B)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.15g，0.38mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)8小時。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃攪拌3小時，然后該混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化。所得游離堿溶在甲醇(2mL)中，加入在二噁烷(0.04mL)中的4N HCl液。蒸發(fā)溶劑至干給出鹽酸鹽(產(chǎn)率65.6mg，41％)。
實施例99A(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羥基亞甲基-吡咯烷 反式-L-羥基-脯氨酸(2.00g，15.24mmol)(Aldrich)和咪唑(2.20g，32.01mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(60mL)中的溶液用叔-丁基二甲基氯硅烷(4.60g，30.48mmol)(Aldrich)處理。攪拌過夜后混合物傾倒入鹽水并用CH2Cl2萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮。然后殘余物直接溶于50mL MeOH中，所生成的溶液加熱回流4.5小時，并在室溫再攪拌17小時，然后真空蒸出溶劑。所生成的中間體被稀釋在60mL的THF中，冷卻到0℃，加入BF3·Et2O(15.30mmol，1.92mL)(Aldrich)和BH3·DMS(22.90mmol，2.30mL)(Aldrich)。所生成的混合物加熱回流1.5小時，冷卻到室溫，用MeOH停止反應并濃縮。殘余物在CH2Cl2和氫氧化銨之間分配。在4小時激烈攪拌后將兩層分離，水層用CH2Cl2萃取兩次以上。及合并的有機層用Na2SO4干燥和濃縮。殘余物直接溶于35mL CH2Cl2中，然后在0℃加入Et3N(3.08g，30.60mmol)，催化量的DMAP(Fluka)和重碳酸二-叔-丁酯(3.30g，15.30mmol)(Fluka)。讓反應緩慢地升到室溫，攪拌2.5小時，及然后傾倒入H2O中。分出水層并用CH2Cl2萃取兩次以上，合并的有機層用Na2SO4干燥和濃縮。在用0-50％EtOAc在己烷中的溶液梯度進行硅膠柱層析后得到(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羥基亞甲基-吡咯烷(產(chǎn)率2.10g，總的42％)。
實施例99B(3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷 在氬氣下在-78℃，(3R，5S)-N-Boc-3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-5-羥基亞甲基吡咯烷(1.309，3.92mmol)(上述實施例99A)溶于小量CH2Cl2的溶液通過套管轉(zhuǎn)移到草酰氯(0.65 9，5.09mmol)(Aldrich)、DMSO(0.92g，11.76mmol)和Et3N(1.59g，15.68mmol)在60mL CH2Cl2的溶液中。10分鐘后該混合物傾倒入H2O中。水層用CH2Cl2萃取兩次以上。合并的CH2Cl2層用飽和的NaHCO3水溶液萃取，在Na2SO4上干燥，及真空蒸發(fā)。殘余物根據(jù)方法X直接在60mL的THF中用叔丁醇鉀(660mg，5.88mmol)和重氮甲基膦-酸-二甲基酯(880mg，5.88mmol)處理，讓反應緩慢地升到室溫并攪拌總計17.5小時。用0-20％Et2O在己烷中的梯度進行得到(3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷(產(chǎn)率720mg，56％)。
實施例99C(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷 (3R，5S)-N-Boc-3-叔-丁基二甲基甲硅氧基-5-乙炔基-吡咯烷(700mg，2.15mmol)(上述實施例99B)溶于THF(20mL)和H2O(1mL)的混合物中。在0℃加入TBAF(1M的THF溶液)(Aldrich)(2.15mL，2.15mmol)并讓反應混合物緩慢升到室溫。在室溫21小時和在50℃2小時后將混合物濃縮為小的體積，用EtOAc稀釋并用鹽水洗，有機0層用Na2SO4干燥和濃縮。用0-100％EtOAc在己烷中的梯度進行硅膠柱層析后得到(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷(產(chǎn)率390mg，81％)。
實施例99D(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(18mg，0.02mmol)和催化量的CuI作催化劑，用DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合物作溶劑，(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷(98mg，0.47mmol)(上文實施例99C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.16mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)6小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，剩余物用0-100％EtOAc在己烷中的梯度在硅膠柱上層析，這一操作所生成的中間體直接在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，該溶液含有0.2mL H2O，攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋，用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮。用0-20％MeOH在CH2Cl2中的梯度進行硅膠柱層析，并用過量的戊烷從THF中析出得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率12mg，31％)。
實施例100(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOO) 在激烈攪拌下用HCl水處理(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.06mmol)(上述實施例99D)在DMF(3mL)中的溶液。將該溶液凍干，殘余物用過量的戊烷從CH2Cl2/MeOH(3∶1)的混合物中析出(產(chǎn)率30mg，91％)。
實施例101AN-Boc-4-羥基-4-乙炔基-哌啶 乙炔基氯化鎂在THF(100mL，50mmol)中的溶液用THF(50mL)稀釋并用冰-水浴冷卻。用15分鐘滴加Boc-4-哌啶酮(5.06g，25.4mmol)(Aldrich)的THF(50mL)溶液?；旌衔镌诶鋮s下攪拌3小時。加入氯化銨水溶液(100mL，15％W/V)，所生成的混合物用乙醚(2×200mL)萃取，乙醚層用飽和氯化鈉水溶液(200mL)洗，然后合并、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。殘余物用層析(Biotage4CM，乙酸乙酯-己烷1∶3，V/V作溶劑)純化給出N-Boc-4-羥基-4-乙炔基-哌啶，是無色的油狀物，油狀物在放置中固化(產(chǎn)率5.39g，94.2％)。
實施例101B(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPP) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(15mg)和CuI(3mg)作催化劑，用DMF(4mL)和Et3N(4mL)作溶劑，N-Boc-4-羥基-4-乙炔基-哌啶(74.3mg，0.33mmol)(上述實施例101A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(50mg，0.13mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)5小時。所生成的化合物溶于CH2Cl2(5mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)的混合物和2滴水，及混合物在0℃攪拌1.5小時。然后混合物用濃NH4OH(5mL)停止反應，用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，產(chǎn)物通過快速柱層析(20％MeOH在CH2Cl2中)純化。該游離堿溶于甲醇(2mL)，加入4N HCl的二噁烷(0.01mL)溶液，蒸發(fā)溶劑至干給鹽酸鹽。(產(chǎn)率12mg，24％)。
實施例102A(4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛 (4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛是根據(jù)P.Garner“不同保護的β-羥基-α-氨基-醛的合成和構(gòu)型穩(wěn)定性”J.Org.Chem.1987，52，2361-2364中的操作步驟來制備的。
實施例102B(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷 將K2CO3在0℃加到(4S，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-噁唑烷-4-甲醛(1.52g，5.43mmol)(上述實施例102A)和二甲基(1-重氮-2-氧丙基)膦酸酯(1.57g，8.15mmol)的無水MeOH溶液(30mL)中?；旌衔镌?℃攪拌30分鐘和在室溫攪拌20小時。加入飽和的NH4Cl水溶液和EtOAc后，分出有機層，水層用EtOAc(3X)萃取。合并乙酸乙酯層，用MgSO4干燥。粗產(chǎn)物用快速柱層析用EtOAc/己烷(1∶6)淋洗純化，給出(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(產(chǎn)率0.97g，65％)。
實施例102C(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)和CuI(6mg)作催化劑，用DMF(6mL)和Et3N(6mL)作溶劑，(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(0.18g，0.65mmol)(實施例102B)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)1天。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，及混合物在0℃攪拌1.5小時。然后混合物用濃NH4OH(5mL)停止反應，用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮通過快速柱層析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化(產(chǎn)率44mg，48％)。
實施例103A(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羥基-吡咯烷 在0℃往(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷(200mg，20 0.95mmol)(實施例99C)、苯甲酸(138mg，0.11mmol)和三苯基膦(373mg，1.42mmol)的15mL THF溶液中加入偶氮二羧酸二異丙酯(287mg，1.42mmol)。讓混合物緩慢升到室溫及攪拌18小時。然后反應混合物濃縮，殘余物用己烷中0-30％EtOAC的梯度淋洗直接通過硅膠柱。中間體苯甲酸酯溶于6mL MeOH，及然后加入K2CO3(260mg，1.89mmol)?；旌衔飻嚢柽^夜后過濾和濃縮成殘余物，殘余物用己烷中0-70％EtOAc的梯度進行硅膠柱層析提供(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羥基-吡咯烷(產(chǎn)率170mg，85％)。
實施例103B(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)混合物的溶劑中，(3S，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷(132mg，0.62mmol)(上述實施例103A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5.5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用己烷中0-100％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析。所生成的中間體在0℃溶于4mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.2mLH2O，并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-20％MeOH的梯度進行硅膠柱層析，及用過量的戊烷從THF中析出得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-((3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率45mg，58％)。
實施例104A(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇 用對-甲苯磺酸一水合物(16mg，0.09mmol)處理(R)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(200mg，0.89mmoL)(上述實施例91A)在MeOH(10mL)和水(1mL)混合物中的溶液，回流攪拌過夜得到起始原料和產(chǎn)物的熱力學混合物(大約1∶1)。濃縮溶劑，was separated from the starting material通過使用己烷中0-60-100％EtOAc的梯度進行硅膠柱層析使產(chǎn)物從原料中分出?；厥盏钠鹗荚显儆糜谏鲜霾襟E兩次以上，生成(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(產(chǎn)率150mg，91％)。
實施例104B(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔 在0℃往(R)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(150mg，0.81mmol)(實施例104B)和咪唑(110mg，1.62mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(10mL)的溶液中加入叔-丁基二甲基氯硅烷(146mg，0.97mmol)(Fluka)，5分鐘后反應混合物傾倒入H2O中，用CH2Cl2.萃取，CH2Cl2層用Na2SO4干燥并濃縮成殘余物，殘余物用己烷中0-30％Et2O的梯度進行硅膠柱層析給出產(chǎn)物(產(chǎn)率210mg，83％)。
實施例104C(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-T-3-炔 (R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔是根據(jù)上述方法Y用NaH(21mg，0.87mmol)和MeI(189mg，1.34mmol)在THF(12mL)中處理(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(200mg，0.67mmol)(實施例104B)來合成的。用己烷中0-10％EtOAc的梯度進行硅膠柱層析得到產(chǎn)物(產(chǎn)率200mg，95％)實施例104D(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[4-羥基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[aq(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶劑中，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(130mg，0.42mmol)(實施例104C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析。這一步驟所生成的中間體在0℃溶于10mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并攪拌2.5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度進行硅膠柱層析，及用過量的戊烷從THF中析出得到(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[4-羥基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率28mg，38％)。
實施例105A4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯 和4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯 往乙炔基氯化鎂(130.8mL，0.5M THF溶液，65.4mmol)溶液中加入(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷(3.0g，10.7mmol)(實施例102A)的THF(20mL)溶液?；旌衔镌谑覝財嚢?.5小時，用EtOH(11mL)和飽和的NH4Cl水溶液(18.4mL)終止反應并在室溫攪拌過夜。所生成的混合物用2NHCl(16mL)水溶液酸化。水層用CH2Cl2(3X)萃取，合并有機層，用飽和的NaHCO3水溶液、鹽水洗，并用MgSO4干燥。粗產(chǎn)物用快速柱層析純化，由EtOAc/己烷(1∶6)淋洗給出4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(產(chǎn)率0.86g，26％)和4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(產(chǎn)率1.7g，52％)。
實施例105B(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)(Aldrich)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(0.2g，0.65mmol)(上述實施例105A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)18小時。所生成的化合物溶在CH2Cl2(10mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(10mL)和5滴水，混合物在0℃攪拌1.5小時，然后該混合物用濃NH4OH(10mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)純化(產(chǎn)率30mg，30％)。
實施例106(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30mg)(Aldrich)和CuI(6mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯(0.2g，0.65mmol)(上述實施例105A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)18小時。上述化合物溶在CH2Cl2(10mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(10mL)和5滴水，混合物在0℃攪拌1.5小時，然后該混合物用濃NH4OH(10mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)純化(產(chǎn)率35mg，35％)。
實施例107rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(VVVV) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(31mg)和CuI(6.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，rac-N-boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷(70.7mg，0.33mmol)(參閱實施例97B)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.10g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)1天。所生成的化合物溶在CH2Cl2(5mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(5mL)和2滴水，混合物在0℃攪拌1.5小時，然后該混合物用濃NH4OH(5mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)純化。該游離堿溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.03mL)。蒸發(fā)溶劑至干給出鹽酸鹽(產(chǎn)率54.5mg，55％)。
實施例108AN-Boc-N-乙基炔丙基胺 在室溫磁力攪拌下將重碳酸二-叔-丁酯(42.8g，196mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液滴加到炔丙基胺(11.02g，200mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中。2小時后，反應混合物用1N鹽酸水溶液(300mL)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL)洗，水層用二氯甲烷(300mL)洗，合并二氯甲烷溶液，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過純化快速層析(Biotage40S，EtOAc-己烷作溶劑，V/V 1∶9)給出粗品N-Boc-炔丙基胺(32.32g)。粗品N-Boc炔丙基胺(3.1g，20mmol)在磁力攪拌和冰-水浴冷卻下溶于無水二甲基甲酰胺(20mL)，以小分量加入氫化鈉(0.61g，24mmol)，攪拌15分鐘后加入碘乙烷(3.74g，24mmol)。讓混合物升到室溫并攪拌3小時，然后用乙醚稀釋，用水和飽和鹽水萃取，水層用乙醚回洗，合并乙醚層、干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。殘余物純化通過快速層析(Biotage40M，乙酸乙酯-己烷作溶劑給出N-Boc-N-乙基炔丙基胺(產(chǎn)率3.19g，87％)。
實施例108B(Z)-1，3-二氫-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(WWWW) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40.0mg)和CuI(9.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.12g，0.63mmol)(上述實施例108A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)1天。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃攪拌1小時，該混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)純化。該游離堿溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.04mL)。蒸發(fā)溶劑至干給出鹽酸鹽(產(chǎn)率49mg，50％)。
實施例109(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(44mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶劑中，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(130mg，0.42mmol)(實施例104C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析。這一步驟所生成的中間體在0℃溶于10mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并攪拌2.5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度進行硅膠柱層析，及用過量的戊烷從THF中析出得到(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率56mg，41％)。
實施例110(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(YYYY) 在激烈攪拌下用HCl水溶液處理(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(25 mg，0.07mmol)(上述實施例109)的二噁烷(3mL)溶液，將該溶液凍干后得到(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(產(chǎn)率24mg，76％)。
實施例111(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ) 使用上述方法C，用(PhP)4Pd(43mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)混合物的溶劑中，(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷(240mg，1.13mmol)(上述實施例99C)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.38mmoL)(實施例90B)在80℃偶聯(lián)5小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用己烷中0-100％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析。所生成的中間體在0℃溶于6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.4mLH2O，并攪拌2小時。完成后，溶液傾倒入氫氧化銨，用5∶1(V/V)的EtOAc和DMF混合物萃取，有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度進行硅膠柱層析，及用CH2Cl2研磨得到(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率50mg，35％)。
實施例112(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(AAAAA) 在激烈攪拌下用HCl水溶液處理在DMF/二噁烷(分別2/7mL)混合物中的(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(20mg，0.06mmol)(上述實施例111)。凍干并用THF和戊烷處理后得到(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(產(chǎn)率20mg，91％)。
實施例113(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3-乙基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(BBBBB) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(40.0mg)和CuI(9.0mg)作催化劑，在溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.12g，0.63mmol)(上述實施例108A)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)12小時。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃攪拌1小時，該混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應并用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗并用MgSO4干燥。產(chǎn)物通過快速柱層析(在CH2Cl2中10％MeOH溶液)純化。該游離堿溶于甲醇(2mL)，加入4NHCl在二噁烷中的溶液(0.05mL)。蒸發(fā)溶劑至干給出鹽酸鹽(產(chǎn)率41mg，42％)。
實施例114(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCCC) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60mg)和CuI(13.5mg)作催化劑，在溶劑DMF(8mL)和Et3N(8mL)中，N-Boc-4-羥基-4-乙炔基-哌啶(0.21g，0.95mmol)(上述實施例101A)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.15g，0.38mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時。所生成的化合物溶在CH2Cl2(6mL)中，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2混合物(6mL)和3滴水，混合物在0℃攪拌3小時，然后該混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應并用EtOAc稀釋。過濾析出的產(chǎn)物并用甲醇洗。該游離堿溶于甲醇(2mL)，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.04mL)。蒸發(fā)溶劑至干給出所需鹽酸鹽(產(chǎn)率57mg，36％)。
實施例115A(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇 根據(jù)上文實施例104A中所述的操作步驟，用對-甲苯磺酸一水合物(16mg，0.09mmol)處理在MeOH(25mL)和水(2mL)混合物中的(S)-N-Boc-2，2-二甲基-4-乙炔基-噁唑烷(200mg，0.89mmol)(上述實施例93A)溶液。(產(chǎn)率120mg，73％)。
實施例115B(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔 根據(jù)上文實施例104B所述的操作步驟，使用咪唑(110mg，1.29mmol)(Aldrich)和叔-丁基二甲基氯硅烷(120mg，0.77mmol)(Fluka)在CH2Cl2(10mL)中處理(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇(120mg，0.65mmol)(上述實施例115A)制備(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔with in.(產(chǎn)率190mg，98％)。
實施例115C(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)丁-3-炔 根據(jù)上述方法Y用NaH(18mg，0.76mmol)和MeI(180mg，1.27mmol)在THF(5mL)中處理(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(190mg，0.64mmol)(實施例115B)來合成(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔。用己烷中0-10％EtOAc的梯度進行硅膠柱層析后得到產(chǎn)物(產(chǎn)率190mg，95％)。
實施例115D(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羥基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在混合溶劑DMF(5mL)和Et3N(5mL)中，(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔(190mg，0.61mmol)(上述實施例115C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5.5小時。偶聯(lián)完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用水萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物用己烷中40-100％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析。所生成的中間體直接在0℃溶于含有0.5mL水的6mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度進行硅膠柱層析、及用過量的戊烷從THF中析出得到(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-甲基氨基-4-羥基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率32mg，42％)。
實施例116A5-甲?；?4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 根據(jù)J.B.Paine，III，等“用于卟琳合成的5位未取代的2-吡咯甲醛和氰乙烯基保護基”，J. Org.Ghem.1988，53，2787-2795中的操作步驟制備5-甲?；?4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
實施例116B(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯 1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.5g，1.8mmol)(實施例2A)和5-甲?；?4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.39g，2.17mmol)(上述實施例116A)懸浮在1％哌啶的丙醇(6mL)中，在80℃加熱3小時。收集沉淀并用水洗給出(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(產(chǎn)率0.67g，85％)。
實施例116C(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(EEEEE) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(60.0mg)和CuI(13.5mg)作催化劑，在DMF(8mL)和Et3N(8mL)的溶劑中，N-Boc-N-乙基炔丙基胺(0.16g，0.85mmol)(上述實施例108A)與5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(上述實施例116B)(0.15g，0.34mmol)在81偶聯(lián)6小時。所生成的化合物溶于CH2Cl2(8mL)，加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2的混合物(8mL)和4滴水，混合物在0℃攪拌1小時。用濃NH4OH(6mL)使混合物停止反應，用EtOAc稀釋，過濾析出的產(chǎn)物并用甲醇洗。該游離堿溶于甲醇(3mL)，加入4N HCl的二噁烷(0.03mL)溶液。蒸發(fā)溶劑至干生成鹽酸鹽(產(chǎn)率50mg，33％)。
實施例117A(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-戊-4-炔-2-醇
加熱回流(4R，5R)-N-Boc-4-乙炔基-2，2，5-三甲基-噁唑烷(1.60g，6.69mmol)(實施例102B)和對-甲苯磺酸一水合物(130mg，0.67mmol)的MeOH(70mL)溶液。攪拌過夜后將溶劑濃縮，殘余物用己烷中0-40％EtOAc的梯度直接在硅膠柱上層析，這樣提供了產(chǎn)物(產(chǎn)率1.10g，83％)，同時回收了原料(220mg，14％)。
實施例117B(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔 用咪唑(680mg，10.04mmo1)和叔-丁基二甲基氯硅烷(800mg，5.52mmol)在35mLCH2Cl2中處理(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-戊-4-炔-2-醇(1.10g，5.02mmol)(上述實施例117A)來制備(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔。在室溫攪拌24小時后濃縮混合物，殘余物用己烷中0-20％EtOAc的梯度在硅膠柱上層析，生成(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(產(chǎn)率1.30g，83％)。
實施例117C(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔
根據(jù)上述方法用NaH(36mg，1.52mmol)和MeI(360mg，2.54mmol)在THF(30mL)中處理(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(400mg，1.27mmol)(實施例117B)來制備(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔。用己烷中0-10％Et2O的梯度進行硅膠柱層析得到產(chǎn)物(產(chǎn)率370mg，89％)。
實施例117D(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(45mg，0.04mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶劑中，(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔(370mg，1.13mmol)(上述實施例117C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.39mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度進行層析。所生成的中間體在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mL H2O，并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用CH2Cl2中0-10％MeOH的梯度進行硅膠柱層析及用過量的戊烷從THF中析出得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率53mg，37％)。
實施例118(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(GGGGG) 在激烈攪拌下用HCl水溶液處理(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(35mg，0.07mmol)(實施例117C)的二噁烷(5mL)溶液。凍干及用過量的己烷從MeOH/CH2Cl2(1∶3，V/V)混合物中析出得到(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(產(chǎn)率32mg，83％)。
實施例119A4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺 在0℃往炔丙基胺(2.00 9，36.29mmol)和Et3N(7.30g，72.59mmol)的CH2Cl2溶液中小分量地加入對-甲苯磺酰氯(6.90g，36.29mmol)(J.T.Baker)。5分鐘后混合物過濾和將濾液濃縮為殘余物，殘余物直接在硅膠柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度分離得到4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺(產(chǎn)率7.30g，96％)。
實施例119B(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶劑中，4-甲基-N-(丙-2-炔基)-苯磺酰胺(130mg，0.62mmol)(上述實施例119A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmol)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用40％EtOAc的己烷溶液進行HPLC純化和用過量的己烷從THF中析出得到(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(產(chǎn)率42mg，44％)。
實施例120AN-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺 在0℃往炔丙基胺(2.00g，36.29mmol)和Et3N(7.30g，72.59mmol)的二氯甲烷溶液中滴加甲磺酰氯(4.10g，36.29mmol)。5分鐘后過濾混合物和濃縮濾液成殘余物，殘余物直接在硅膠柱上用己烷中0-70％EtOAc的梯度分離給出N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺(產(chǎn)率2.00g，42％)。
實施例120B(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶劑中，N-(丙-2-炔基)-甲磺酰胺(80mg，0.62mmol)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(80mg，0.21mmoL)(起始原料6)在80℃偶聯(lián)5小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，用40％EtOAc的己烷溶液進行HPLC純化和用過量的戊烷從THF中析出得到(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(產(chǎn)率48mg，59％)。
實施例21(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ) 使用上述方法C，用(Ph3P)4Pd(21mg，0.02mmol)和催化量的CuI，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的混合溶劑中，(S)-N-Boc-2-乙炔基-吡咯烷(106mg，0.55minol)(實施例87B)與(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(80mg，0.18mmoL)(實施例116B)在80℃偶聯(lián)5小時。反應畢，反應混合物用EtOAc稀釋并用H2O萃取。有機層用Na2SO4干燥并濃縮，殘余物在硅膠柱上用己烷中0-40％EtOAc的梯度進行層析。所生成的中間體在0℃溶于5mL50％三氟乙酸的CH2Cl2溶液中，其中含有0.5mLH2O，并攪拌2小時。完成后，反應混合物用EtOAc稀釋并用氫氧化銨萃取。有機層用Na2SO4干燥和濃縮，用己烷中0-100％EtOAc-EtOAc中30％THF的梯度進行硅膠柱層析及用過量的己烷從THF中析出得到(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(產(chǎn)率21mg，28％)。
實施例122(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(KKKKK) (S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(14mg，0.03mmol)(由上述實施例121)在二噁烷(10mL)中激烈攪拌下用HCl水溶液處理。凍干后得到(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(產(chǎn)率12mg，79％)。
實施例123A[2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯 往4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸丁酯(1.02g，3.79mmol)(上述實施例105A)的MeOH(20mL)溶液中注射加入BCl3(1.0MCH2Cl2溶液，2.6mL，2.6mmol)。反應混合物室溫攪拌2小時，加入AcOEt(150mL)使反應停止并用H2O、鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后得到[2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，是無色油狀物，未經(jīng)進一步純化直接在下一步使用。(產(chǎn)率0.85g，98.1％)實施例123B(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯 [2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.80g，3.5mmol)(上述實施例123A)在丙酮(20mL)和2，2-二甲氧基丙烷(5mL)混合溶液(Aldrich)中加入樟腦磺酸(50mg)(Aldrich)。反應混合物室溫攪拌2小時，加入AcOEt(150mL)停止反應并用H2O、鹽水洗，用Na2SO4干燥。濃縮后粗產(chǎn)物用快速柱層析(己烷中25％AcOEt)純化給出(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯(產(chǎn)率0.52g，55-3％)和無色油狀4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(產(chǎn)率0.22g，23.4％)。
實施例123C乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯 (4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯(0.50g，1.86mmol)(實施例123C)的DMF(5mL)溶液中加入NaH(95％，56.3mg，2.23mmol)。反應混合物室溫攪拌15分鐘，接著加入EtI(0.35g，2.23mmol)，室溫攪拌2小時后由飽和NH4Cl停止反應。有機層用AcOEt(150mL)萃取并用H2O、鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后得到無色油狀乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯，未經(jīng)進一步純化直接在下一步使用。(產(chǎn)率0.53g，95.9％)實施例123D(Z)-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL) 和實施例123E(R)-(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23.1mg，8摩爾％)和CuI(5mg)作催化劑，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶劑中，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯(148.5mg，0.50mmol)(上述實施例123C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(96mg，0.25mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)5小時給出偶聯(lián)產(chǎn)物(快速柱純化后得137.2mg，99.2％)。然后偶聯(lián)產(chǎn)物(125mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)和0.5mL水在室溫處理1小時，反應混合物濃縮到大約2mL，用AcOEt(50mU稀釋和用2N NaOH結(jié)束反應。有機層用鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后粗產(chǎn)物(113.6mg)用AcOEt/己烷研磨，過濾收集沉淀物，得到棕-橙色固體(Z)-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)(產(chǎn)率29.5mg，31.6％)。然后濾液通過快速柱層析(CH2Cl2中5％-10％MeOH)純化，給出(R)-(z)-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)(產(chǎn)率33.6mg，37.6％)。
實施例124A[2S-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯
4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(1.40g，5.20mmol)(上述實施例105A)的MeOH(30mL)溶液中注射加入BCl3(1.0M的CH2Cl2溶液，4.6mL，4.6mmol)。反應混合物室溫攪拌1.5小時，加入AcOEt(150mL)使反應停止，用H2O、鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后得到無色油狀[2S-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，未經(jīng)進一步純化直接在下一步使用。(產(chǎn)率0.90g，75.0％)實施例124B[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯 (TBDMS＝叔-丁基-二甲基-硅烷基)[2S-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.90g，3.9mmol)(上述實施例124A)的DMF(3mL)溶液中加入咪唑(1.6g，23.6mmol)和叔-丁基-二甲基-氯硅烷(1.42g，9.4mmol)。反應混合物室溫攪拌2小時，加入冰水使反應停止，用AcOEt(150mL)萃取，用H2O、鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后，粗產(chǎn)物用快速柱層析(己烷中2.5％AcOEt)純化給出無色油狀[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(產(chǎn)率1.34g，78.8％)。
實施例124C[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯 [2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.39g，0.85mmol)(上述實施例124B)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(95％，32.0mg，1.28mmol)。反應混合物室溫攪拌15分鐘，接著加入EtI(0.26g，1.70mmol)，室溫攪拌3.5小時后，用飽和NH4Cl停止反應。有機層用AcOEt萃取(150mL)并用H2O、鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后粗產(chǎn)物用快速柱層析(己烷中2.5％AcOEt)純化給出無色油狀[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯(0.2g，48.5％)。
實施例124D(Z)-1，3-二氫-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(23mg，10摩爾％)和CuI(3mg)作催化劑，在DMF(5.5mL)和Et3N(5.5mL)的溶劑中，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基二甲基-硅烷氧基)-乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯(200mg，0.40mmol)(上述實施例124C)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(77mg，0.20mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)5小時給出偶聯(lián)產(chǎn)物(快速柱純化后得147mg，99.3％)。然后偶聯(lián)產(chǎn)物(146mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)在室溫處理1小時，反應混合物濃縮到大約2mL，用AcOEt(50mL)稀釋和然后用飽和NaHCO3結(jié)束反應。有機層用鹽水洗和用Na2SO4干燥。濃縮后粗產(chǎn)物(130mg)溶于1.6mL THF，加入0.19mL1M四丁基氟化銨/THF溶液，反應混合物室溫攪拌2.5小時。用AcOEt稀釋反應混合物并用鹽水洗，用Na2SO4干燥，濃縮后粗產(chǎn)物通過快速柱層析(CH2Cl2中10％MeOH)純化給出(Z)-1，3-二氫-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-lH-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(產(chǎn)率17mg，22％)。
實施例125AN-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇 將1，2-環(huán)氧丙烷(4.80g，82mmol)(Aldrich)在室溫加到炔丙基胺(9.06g，164mmol)的甲醇(30mL)溶液中，混合物攪拌16小時，然后減壓濃縮。殘余物溶于二氯甲烷(60mL)，在室溫磁力攪拌下滴加重碳酸二-叔-丁酯(16.16g，74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。4小時后，混合物用乙醚(200mL)稀釋，及用1N鹽酸水溶液(2×100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)萃取。水層用乙醚(200mL)洗，合并有機層、干燥(MgSO4)、過濾、并濃縮，殘余物用快速層析(Biotage40M，乙酸乙酯-己烷，1∶3，V/V作溶劑，25mL/份)純化給出純凈的N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(產(chǎn)率5.25g，30％)。
實施例125Brac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOOO) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.0mg)和CuI(5.0mg)作催化劑，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶劑中，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(0.14g，0.65mmol)(上述實施例125A)與(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.26mmol)(起始原料6)在85℃偶聯(lián)5小時。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1的三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，混合物在0℃攪拌2小時。然后混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應，用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，所生成的產(chǎn)物通過快速柱層析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化。往該游離堿的甲醇(3mL)中加入4N HCl的二噁烷(0.04mL)溶液，蒸發(fā)溶劑至干給出rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽.(產(chǎn)率39mg，35％)。
實施例126rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPPP)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(30.0mg)和CuI(5.0mg)作催化劑，在DMF(5mL)和Et3N(5mL)的溶劑中，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇(0.13g，0.63mmol)(上述實施例125A)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(0.1g，0.25mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時。所生成的化合物溶于CH2Cl2(6mL)，在0℃加入1∶1三氟乙酸/CH2Cl2(6mL)的混合物和3滴水，混合物在0℃攪拌2小時。然后混合物用濃NH4OH(6mL)停止反應，用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗，用MgSO4干燥，所生成的產(chǎn)物通過快速柱層析(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化。往該游離堿的甲醇(2mL)中加入4N HCl的二噁烷(0.06mL)溶液，蒸發(fā)溶劑至干給出rac-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(產(chǎn)率39mg，35％)。
實施例127A(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QOQQQ) 和實施例127B(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩爾％)和CuI(5mg)作催化劑，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)的溶劑中，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯(165mg，0.56mmol)(實施例123C)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時給出偶聯(lián)產(chǎn)物(在快速柱純化后得到161.2mg，92.0％)。該偶聯(lián)產(chǎn)物(150mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2(5mL)和0.5mL水室溫處理1小時。反應混合物濃縮到大約2mL，用AcOEt(50mL)稀釋，然后用2N NaOH終止反應。有機層用鹽水洗、用Na2SO4干燥，濃縮后粗產(chǎn)物(136.5mg)用AcOEt/己烷研磨，過濾收集沉淀提供棕橙色固體(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QOQQQ)(產(chǎn)率63.0mg，55.9％)。
然后上述濾液通過快速柱層析(5％-10％MeOH的CH2Cl2溶液)純化給出(R)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)(產(chǎn)率36.5mg，33.8％)。
實施例128(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS) 使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩爾％)和CuI(3mg)作催化劑，在DMF(6mL)和Et3N(6mL)的溶劑中，4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(151mg，0.56mmol)(上述實施例105A)與(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時，在快速柱純化后給出偶聯(lián)產(chǎn)物(108mg，65％)。然后偶聯(lián)產(chǎn)物(108mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2溶液(5mL)和0.5mL水在室溫處理1小時。反應混合物濃縮到大約2mL，用AcOEt(50mL)稀釋，然后以2N NaOH終止反應。有機層用鹽水洗、用Na2SO4干燥，濃縮后粗產(chǎn)物用快速柱(10％MeOH在CH2Cl2中的溶液)純化，生成(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮，是黃色固體(16.0mg，20.2％)。
實施例129(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(TTTTT)
使用上述方法C，以(Ph3P)4Pd(28.7mg，8摩爾％)和CuI(3mg)作催化劑，在溶劑DMf(6mL)和Et3N(6mL)中，4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔-丁酯(151mg，0.56mmoL)(上述實施例105A)與(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮(122mg，0.31mmol)(實施例90B)在85℃偶聯(lián)5小時，在快速柱純化后給出偶聯(lián)產(chǎn)物(136mg，80.0％)。然后偶聯(lián)產(chǎn)物(135mg)用50％三氟乙酸/CH2Cl2溶液(5mL)和0.5mL水在室溫處理1小時。反應混合物濃縮到大約2mL，用AcOEt(50mL)稀釋，然后以2N NaOH終止反應。有機層用鹽水洗、用Na2SO4干燥，濃縮后粗產(chǎn)物(136.5mg)用AcOEt/己烷研磨，過濾收集沉淀物生成(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮，是黃色固體(產(chǎn)率88.0mg，88.0％)。
實施例130抗增殖活性下文論證本發(fā)明化合物的抗增殖活性。這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物可用于治療癌癥，尤其是實體腫瘤如乳腺和結(jié)腸腫瘤。
CDK2閃光板檢定為了測定對CDK2活性的抑制，將純化的重組體視網(wǎng)膜腫瘤(Rb)蛋白涂在96孔閃光板(New England Nuclear，Boston，MA)上。Rb是CDK2引起磷酸化作用的天然底物(Herwig和StraussEurr.J.Biochem.，246卷(1997)581-601頁和其中的參考文獻)。重組活性人體細胞周期蛋白E/CDK2復合體是部分地由昆蟲細胞萃取物中純化的。將活性細胞周期蛋白E/CDK2與33P-ATP和試驗化合物的稀釋物一起加到Rb-涂布的閃光板中。閃光板在室溫搖動培養(yǎng)25分鐘，然后清洗并在Topcount閃爍計數(shù)器(Packard InstrumentCo.，Downers Grove，IL)上計數(shù)。在每次檢定中試驗化合物的稀釋物都作雙份試驗。根據(jù)下列公式確定Rb磷酸化作用的百分抑制率，并由它來測量對CDK2活性的抑制100×[1-(試驗化合物-非特異)/(總計-非特異)]其中“試驗化合物”是指雙份試驗化合物每分鐘的平均計數(shù)；“非特異”是指沒有加入細胞周期蛋白E/CDK2時每分鐘的平均計數(shù)；“總計”是指沒有加入化合物時每分鐘的平均計數(shù)。上述體外實驗的結(jié)果由下面表IA和表IB列出。表IA中各化合物的IC50小于4.0μM。表IA
表IA(續(xù))
表IB
以細胞為基礎的檢定雌激素受體陰性上皮乳腺癌細胞系(MDA-MB-435)購自American TypeCell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)，并在ATCC推薦的培養(yǎng)基中生長。為了分析試驗化合物對這些細胞生長的影響，以每孔2000細胞將細胞放入96-孔組織培養(yǎng)板中，并在37℃，5％CO2條件下溫浴過夜。第二天，試驗化合物溶于100％二甲亞砜(DMSO)中得到10mM的原液。各化合物用滅菌培養(yǎng)基稀釋到1mM，其數(shù)量足以生成最終濃度120μM。然后化合物在有1.2％DMSO的培養(yǎng)基中連續(xù)地稀釋。將該稀釋化合物最終體積的四分之一轉(zhuǎn)移到96-孔培養(yǎng)板中。試驗化合物以雙份檢定。將DMSO加到“對照細胞”的一排中，使得每孔中DMSO的最終濃度為0.3％。沒有加細胞的孔用作“空白”。未加抑制劑的孔用作“無抑制劑對照”。將培養(yǎng)板放回培養(yǎng)箱，在加入試驗化合物5天后按下列說明進行分析。
溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓鹽(噻唑基藍；MTT)加到各孔中，使生成的最終濃度為1mg/mL。然后培養(yǎng)板在37℃保溫3小時。在吸出含MTT的培養(yǎng)基前將培養(yǎng)板在1000rpm速度下離心5分鐘。然后移去含MTT的培養(yǎng)基，及在各孔中加入100μL100％乙醇溶解所生成的甲代謝物。為保證完全溶解，將培養(yǎng)板在室溫搖動15分鐘。用微滴培養(yǎng)板閱讀機(分子動力學)以650nm為基準在570nm波長讀出吸光率。所有孔的吸光率都減去空白(無細胞)孔的吸光率，然后從1.00減去各雙份試驗化合物的平均吸光率除以對照的平均值，通過計算得到百分比抑制率。抑制濃度(IC50)是由濃度的對數(shù)對百分比抑制率作圖的線性回歸來確定。
結(jié)腸癌細胞系SW480也得自ATCC并根據(jù)上文提供的同樣的規(guī)程進行試驗，僅作如下的修改細胞系SW480以每孔1000細胞放入，并在加入試驗化合物4天后分析。
上述體外試驗的結(jié)果在下面表II和表III中列出。
表II在細胞系MDA-MB435中的抗增殖活性*
*大部分數(shù)據(jù)反映一次實驗的結(jié)果，假如實驗被重復，則上述數(shù)據(jù)是各單獨實驗結(jié)果的平均值。表III在細胞系SW480中的抗增殖活性
實施例131片劑配方
*化合物1表示一種本發(fā)明的化合物。
生產(chǎn)程序1.在一個適合的混合器上將第1，2和3項混合15分鐘。
2.用20％聚烯吡酮K30溶液(第4項)使步驟1的粉末混合物成為顆粒狀。
3.在50℃干燥步驟2的成粒。
4.使步驟3的成粒通過一個合適的制粉裝置。
5.將第5項加到步驟4磨過的成粒中，并混合3分鐘。
6.在一個合適的壓機上壓縮步驟5的成粒。
實施例132膠囊配方
*化合物1表示一種本發(fā)明的化合物。
生產(chǎn)程序1.在一個適合的混合器中將第1，2和3項混合15分鐘。
2.加入第4和5項混合3分鐘。
3.裝入適合的膠囊。
實施例133注射溶液/乳劑制備
*化合物1表示一種本發(fā)明的化合物。
生產(chǎn)程序1.將第1項溶解在第2項中。
2.將第3，4和5項加入第6項中，及混合直至被分散，然后均質(zhì)化。
3.將步驟1的溶液加入步驟2的混合物并均質(zhì)化直至該分散體半透明。
4.通過0.2um過濾器消毒過濾和裝入小瓶。
實施例134注射溶液/乳劑制備
*化合物1表示一種本發(fā)明的化合物。生產(chǎn)程序1.將第1項溶解在第2項中。
2.將第3，4和5項加入第6項中，及混合直至被分散，然后均質(zhì)化。
3.將步驟1的溶液加入步驟2的混合物中并均質(zhì)化直至該分散體半透明。
4.通過0.2um過濾器消毒過濾和裝入小瓶。
雖然通過具體和優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進行了說明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員理解可通過常規(guī)的實驗和實踐對本發(fā)明進行變更或修改。因而，本發(fā)明并不限于說明書中的描述，由后附的權(quán)利要求和它們等同物限定。
權(quán)利要求
1.化學式I的化合物 和化學式I化合物的藥物前體及藥物活性代謝物，以及上述化合物制藥可接受的鹽，其中R1是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被-OR5，-NR6R7，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR5，-NR6R7，低級烷基，雜環(huán)基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)，雜環(huán)基(任選被-OR5，-NR6R7，低級烷基，環(huán)烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)；R2是氫，-OR4，-COOR4，-CONR6R7，-NR6R7，鹵代基，-NO2，-CN，-SO2R4，-SO2NR6R7，全氟代烷基，低級烷基或由-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R3是氫，-OR4，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，鹵代基，-CN，-NR6R7，全氟代烷基，低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基；R4是氫，低級烷基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，或雜環(huán)基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR6R7，低級烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)；R5是氫，-COR8，-CONR8R9，低級烷基或被-OR9，-NR9R10，-N(COR9)R10，-COR9，-CONR9R10，和-COOR9中的一種或多種取代的低級烷基；R6和R7各自獨立地是氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，低級烷基(任選被-OR5，-NR8R9，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-CN，-NO2，-SO2R8，-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，雜環(huán)基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，芳基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，或雜芳基(可任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)；或R6和R7各自獨立地是環(huán)烷基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，雜環(huán)基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R中的一種或多種取代)，芳基(任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)，或雜芳基(可任選被-OR5，-COOR8，-COR8，-CONR8R9，-NR8R9，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R8，和-SO2NR8R9中的一種或多種取代)；或者，-NR6R7形成有3～7個原子的環(huán)，所說環(huán)任選包含一種或多種其他雜原子和任選被低級烷基，-OR5，-COR8，-COOR8，CONR8R9，和-NR5R9中的一種或多種取代；R8是氫，低級烷基(任選被環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和-N(COR9)R10中的一種或多種取代)，芳基(任選被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一種或多種取代)，雜芳基(任選被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低級烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低級烷基，雜環(huán)基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一種或多種取代)，或雜環(huán)基(任選被-OR9，-COOR9，-COR9，-CONR10R9，-NR10R9，低級烷基，環(huán)烷基，-CN，-NO2，-SO2R9，和-SO2NR10R9中的一種或多種取代)；R9和R10獨立地是氫或低級烷基；X是＝N-，＝C(R5)-，或＝C(COOR8)-；和a是任選的鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，低級烷基(任選被-OR4，-NR6R7，環(huán)烷基，雜環(huán)基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，雜環(huán)基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)，雜環(huán)基(任選被-OR4，-NR6R7，低級烷基，環(huán)烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，鹵代基，和-SO2NR6R7中的一種或多種取代)；X是＝N-或＝CH-；和R2到R10與權(quán)利要求1相同。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是-COR4，低級烷基(任選被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，環(huán)烷基，和雜環(huán)基中的一種或多種取代)，環(huán)烷基(任選被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低級烷基，雜環(huán)基中的一種或多種取代)，或雜環(huán)基(任選被-OR4，-NR6R7，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-NO2，低級烷基，和環(huán)烷基中的一種或多種取代)；R2是氫，-OR4，-NO2，-NR6R7，鹵代基，全氟代烷基，低級烷基或是被-OR8和/或NR6R7取代的低級烷基；和R3是氫，-OR4，-NR6R7，低級烷基或被-OR8和/或-NR6R7取代的低級烷基。
4.權(quán)利要求1～3中任意一項的化合物，其中R4是氫，低級烷基或被-NR6R7，-OR5，-COOR8，-COR8和/或-CONR8R9取代的低級烷基；R5是氫，-COR8，-CONR8R9，或低級烷基；R6和R7各自獨立地是氫，-COR8，-COOR8，-CONR8R9，-SO2R8，低級烷基或被OR5和/或-NR8R9取代的低級烷基；或者，-NR6R7形成有3～7個原子的環(huán)，所說環(huán)任選包含一種或多種其他雜原子及任選被-OR5和-NR5R9中的一種或多種取代；R8是氫，低級烷基或被芳基，雜芳基，-OR9，-NR9R10，和/或-N(COR9)R10取代的低級烷基。
5.權(quán)利要求1～4中任意一項的化合物，其中R2是氟或-NO2。
6.權(quán)利要求1～5中任意一項的化合物，其中X是＝CR5-或＝N-。
7.權(quán)利要求1～6中任意一項的化合物，其中R1是被羥基，羧基，低級烷氧基羰基，氨基甲?；?，氨基，低級烷基氨基，二-低級烷基-氨基，苯基-低級烷基氨基，低級烷氧基羰基氨基，羥基-低級烷基氨基，低級烷?；被?，氨基甲酰氧基，低級烷基氨基甲酰氧基，脲基，嗎啉基，哌啶基，羥基吡咯烷基，低級烷基磺?；被?，和低級烷基-苯磺?；被械囊环N或多種取代的低級烷基，或其中R1是羥基環(huán)烷基，羥基-四氫吡喃基，吡咯烷基，羥基吡咯烷基，或羥基哌啶基。
8.權(quán)利要求1～7中任意一項的化合物，其中由“a”表示的虛線鍵是存在的。
9.權(quán)利要求8的化合物(Z)-1，3-二氫-4-(6-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(A)，(Z)-1，3-二氫-4-(5-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(B)，(Z)-1，3-二氫-4-(4-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基1)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(C)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(D)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(L)，(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)己基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(M)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-3-甲基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3，5-二甲基-3-羥基-1-己炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(O)，(R)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(P)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Q)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(R)，(Z)-1，3-二氫-4-[3-(2-羥基乙氧基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(S)，(S)-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-辛炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(U)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(Y)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-甲氧基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(X)和(Z)-1，3-二氫-4-[(1-羥基環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(AA)。
10.權(quán)利要求8的化合物(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基)-5-己炔酸甲酯(E)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(F)，(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酸(G)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(H)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸鈉鹽(I)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酰胺(J)，(Z)-6-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-5-己炔酰胺(K)，(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H)-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]丙二酸二甲酯(V)，和(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]丙二酸(W)。
11.權(quán)利要求8的化合物(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3[-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(Z)，(Z)-5-氨基-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BB)，(Z)-N-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-4-(3-羥基-1-丙炔基)-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩乙酰胺(CC)，和(Z)-N-[2，3-二氫-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-5-基]-4-吡啶甲酰胺(DD)。
12.權(quán)利要求8的化合物(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(EE)，(Z)-5-[5-氨基-23-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(FF)，(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吲咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(GG)，和(Z)-5-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸(HH)。
13.權(quán)利要求8的化合物(Z)-4-(3-氨基-1-丙炔基)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(II)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(JJ)，(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[3-(N-苯基甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(KK)，(Z)-[3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(LL)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(MM)，和(Z)-N-甲基氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(NN)。
14.權(quán)利要求8的化合物rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OO)，rac-(Z)-1，3-二氫-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-((4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丙炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(QQ)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]]-2H-吲哚-2-酮三氟乙酸鹽(TT)，(Z)-1，3-二氫-4-[3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UU)，(Z)-4-[3-氨基-3-甲基-1-丁炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VV)，(Z)-氨基甲酸3-[2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]5-氟-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基酯(WW)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-3[-4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(4-嗎啉基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XX)，(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(YY)，(Z)-[3-[5-氟-2，3-二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-2-丙炔基]脲(ZZ)，rac-(Z)-2-(乙?；被?-5-[5-氟-2，3，二氫-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸乙酯(AAA)，(Z)-4-[3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(BBB)，(Z)-4-[3-氨基-3-乙基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(CCC)，(Z)-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-1，1-二甲基-2-丙炔基]氨基甲酸甲酯(DDD)，N-[3-[2，3-二氫-5-氟-3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基-亞甲基)-2-氧-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-乙酰胺(EEE)，和(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-4-[3-(1-哌啶基)-1-丙炔基-2H-吲哚-2-酮(FFF)。
15.權(quán)利要求1～7中任意一項的化合物，其中由“a”表示的虛線鍵不存在。
16.權(quán)利要求15的化合物3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(GGG)，3-[2，3-二氫-(Z)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-1H-吲哚-4-基]-(E)-2-丙烯酸甲酯(HHH)，1，3-二氫-4-(3-羥基-丙烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(III)，和1，3-二氫-4-(4-羥基-丁-1-烯基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-吲哚-2-酮(JJJ)。
17.權(quán)利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKK)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLL)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMM)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-戊炔基)-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNN)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-13-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(OOO)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(PPP)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(QQQ)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRR)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSS)，和(Z)-5-[2，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基-2-氧-1H-吲哚-4-基]-4-戊炔酸甲酯(TTT)。
18.權(quán)利要求8的化合物(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(1-羥基-環(huán)戊基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUU)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(4-羥基-1-戊炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(VVV)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(WWW)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(XXX)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-羥基-1-丁炔基)-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(YYY)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZ)，和(Z)-1，3-二氫-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(AAAA)。
19.權(quán)利要求8的化合物(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(BBBB)，(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCC)，(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(DDDD)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-四氫-吡喃-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(EEEE)，和(R)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFF)。
20.權(quán)利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(GGGG)，(S)-(Z)-4-(3-氨基-4-羥基-1-丁炔基)-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(HHHH)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮(IIII)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(N-甲基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(JJJJ)，和(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(KKKK)。
21.權(quán)利要求8的化合物rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-2H-吲哚-2-酮(LLLL)，rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(MMMM)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNN)，和(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOO)。
22.權(quán)利要求8的化合物(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPP)，(Z)-4-[(3R，4R)-3-氨基-4-羥基-1-戊炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(QQQQ)，和(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4S)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)-乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(RRRR)。
23.權(quán)利要求8的化合物(R)-(Z)-1，3-二氫-5.氟-4-[4-羥基-3-甲基氨基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(SSSS)，(Z)-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(TTTT)，(Z)-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(UUUU)，rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3-羥基-吡咯烷-3-基)乙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(VVVV)，(Z)-1，3-二氫-4-(3-乙基氨基-1-丙炔基)-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(WWWW)，(S)-(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(XXXX)，(S)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(YYYY)，和(Z)-3-((4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基)-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮(ZZZZ)。
24.權(quán)利要求8的化合物(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(2S，4R)-(4-羥基-吡咯烷-2-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(AAAAA)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3-乙基氨基)-1-丙炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(BBBBB)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[(4-羥基-哌啶-4-基)乙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(CCCCC)，和(S)-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-(3-甲基氨基-4-羥基-1-丁炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(DDDDD).
25.權(quán)利要求8的化合物(Z)-5-[[4-(3-乙基氨基-丙-1-炔基)-5-氟-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(EEEEE)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(FFFFF)，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[(3R，4R)-4-羥基-3-甲基氨基-1-戊炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(GGGGG)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-4-甲基-苯磺酰胺(HHHHH)，(Z)-N-[3-[5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-4-基]-丙-2-炔基]-甲磺酰胺(IIIII)，和(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(JJJJJ)。
26.權(quán)利要求8的化合物(S)-(Z)-5-[[5-氟-2-氧-4-[(-吡咯烷-2-基)乙炔基]-1，2-二氫-亞吲哚-3-基]甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(KKKKK)，(Z)-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(LLLLL)，(Z)-1，3-二氫-4-[(3S，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(NNNNN)。
27.權(quán)利要求8的化合物rac-(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(OOOOO)，rac-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-[3-(2-羥基-丙基氨基)-1-丙炔基]-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽(PPPPP)，(Z)-3-[(4-乙酰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(3R，4S，5R)-3，5-二羥基-4-乙基氨基-1-己炔基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(QQQQQ)，(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3R，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(SSSSS)，和(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-[(3S，4S，5R)-4-氨基-3，5-二羥基-1-己炔基]-1，3-二氫-5-氟-2H-吲哚-2-酮(1TITT)。
28.一種具有化學式II的化合物 其中b是環(huán)烷基(任選被-OR5，-NR6R7，低級烷基，雜環(huán)基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和鹵代基中的一種或多種取代；或b是雜環(huán)基(任選被-OR5，-NR6R7，低級烷基，環(huán)烷基，-COR4，-COOR4，-CONR6R7，-CN，-NO2，-SO2R4，-SO2NR6R7和鹵代基中的一種或多種取代，和其中R2，R3和X的含意與權(quán)利要求1中的化學式I所表示的相同。
29.權(quán)利要求28的化合物(R)-(Z)-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮(MMMMM)，(R)-(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-4-[(5-乙基氨基-6-甲基)-6H-吡喃-2-基]-5-氟-2H-吲哚-2-酮(RRRRR)。
30.化合物(Z)-3-[(4-乙?；?1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，rac-N-Boc-3-羥基-3-乙炔基-吡咯烷，(3R，5S)-N-Boc-3-羥基-5-乙炔基-吡咯烷，N-Boc-4-羥基-4-乙炔基-哌啶，(4R，5R)-N-Boc-2，2，5-三甲基-4-乙炔基-噁唑烷，(3S，5S)-N-Boc-5-乙炔基-3-羥基-吡咯烷，(R)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(R)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，4R-(1R-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯，4R-(1S-羥基-丙-2-炔基)-2，2，5R-三甲基-噁唑烷-3-羧酸叔丁酯，N-Boc-N-乙基炔丙基胺，(S)-N-Boc-2-氨基-丁-3-炔-1-醇，(S)-N-Boc-2-氨基-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(S)-2-(N-Boc-N-甲基氨基)-1-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-丁-3-炔，(Z)-5-(5-氟-4-碘-2-氧-1，2-二氫-亞吲哚-3-基甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯，(2R，3R)-N-Boc-3-氨基-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔，(2R，3R)-3-(N-Boc-N-甲基氨基)-2-(-叔-丁基二甲基甲硅氧基)-戊-4-炔，[2R-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，(4R-乙炔基-2，2，6R-三甲基-[1，3]二噁烷-5S-基)-氨基甲酸叔-丁酯，乙基-(4R，5S，6R-4-乙炔基-2，2，6-三甲基-[1，3]-二噁烷-5-基)-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-羥基-1S-(1R-羥基-乙基)-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-丁-3-炔基]-氨基甲酸叔-丁酯，[2S-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-1S-[1R-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)乙基]-丁-3-炔基]-乙基-氨基甲酸叔-丁酯，N-Boc-1-丙-2-炔基氨基-丙-2-醇，(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-4-溴-1，3-二氫-5-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-5-氟-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2H-吲哚-2-酮，(Z)-4-溴-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，(Z)-1，3-二氫-4-碘-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，1，3-二氫-5-氟-4-碘-2H-吲哚-2-酮，1，3-二氫-4-碘-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，4-溴-1，3-二氫-5-硝基-2H-吲哚-2-酮，和(Z)-1，3-二氫-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-2H-吲哚-2-酮。
31.一種藥用組合物，它包含作為活性成分的權(quán)利要求1～29的化合物，和制藥可接受的載體或賦形劑。
32.用作藥物的權(quán)利要求1～29的化合物。
33.權(quán)利要求1～29中任何一種化學式I或II的化合物或它們制藥可接受的鹽在生產(chǎn)含有這些化合物用于治療或控制細胞增殖紊亂特別是乳腺或結(jié)腸腫瘤的藥物中的用途。
34.如上文尤其參照實施例所述的新型化合物、組合物和用途。
全文摘要
化學式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新型4－鏈烯基和4－炔基氧吲哚及它們的制藥可接受的鹽,其中R
文檔編號A61K31/454GK1330647SQ99814524
公開日2002年1月9日 申請日期1999年12月8日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月17日
發(fā)明者陳奕, 溫迪·利·科比特, 阿波斯托洛斯·德爾馬塔基斯, 劉進軍, 陸建春, 佩奇·E·馬哈尼, 斯蒂文·格利高里·米施克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司