專利名稱：3－鏈烯基頭孢烯化合物及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸胺鹽以及其制造方法。此外，本發(fā)明涉及提高了7-取代?；被?3-[(Z)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其胺鹽的含率的、7-酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及其胺鹽的制造方法。
背景技術(shù)：
式(4)表示的口服頭孢烯制劑-頭孢托侖匹伏(cefditorenpivoxil)作為廣泛抗菌譜以及具有強(qiáng)抗菌力的優(yōu)異的抗菌劑廣泛使用。
如頭孢托侖匹伏所示，在3位具有鏈烯基的頭孢菌素類抗生素中，它的3位鏈烯基的立體結(jié)構(gòu)是Z配置，對(duì)葛蘭氏陰性菌表現(xiàn)有優(yōu)異的抗菌作用的機(jī)理的一部分歸因于這種配置。因此，盡力不使頭孢托侖匹伏取得E配置的幾何異構(gòu)體存在，在發(fā)揮作為醫(yī)藥抗菌劑的效果上是很重要的，嘗試著在制造頭孢托侖匹伏的工序中提高制造中間體的Z體含率。
例如，公開了在將制造中間體的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的Z/E混合物調(diào)制成胺鹽，使其結(jié)晶，除去7-氨基-3-[(E)-2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸的胺鹽的方法(例如參照專利文獻(xiàn)1)。
特開平7-188250號(hào)公報(bào)然而，根據(jù)該文獻(xiàn)記載的方法，由于使目的的E體除去的7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸以及胺鹽的回收率不滿意，胺鹽的過濾性差，從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)看不能說是合適的方法(比較例1參照)。
本發(fā)明的目的是提供作為優(yōu)異的抗菌劑廣泛使用的頭孢托侖匹伏的制造中間體有用的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
另外，本發(fā)明的目的是提供經(jīng)濟(jì)上優(yōu)異的、適用于工業(yè)制造的、Z體的含率提高了的3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
1.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
[式中、R1表示芐基、苯氧基甲基。R2、R3以及R4相同或者不同，表示氫原子、C1-10烷基、C4-8環(huán)烷基、可以用C1-4烷基取代的芳基C1-3烷基，R2以及R3一起表示在任意位置可以用C1-4烷基取代的基-(CH2)1Xm(CH2)n-。X表示氧原子、基-N(R5)-。1表示0～3、m表示0或者1、n表示2～4的整數(shù)。R5表示氫原子或者C1-4烷基。]2.式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物。
[式中、R1、R2、R3以及R4與前述相同。]
3.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物與式(3)表示的胺化合物反應(yīng)。
[式中，R1與前述相同。] [式中，R2、R3、R4與前述相同。]4.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的、式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在選自式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的、水或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類中的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中。添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一中，使其析晶，得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液或者懸濁液，調(diào)節(jié)其pH為0.5～4。
5.提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的、水或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一種，使式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物析晶。
6.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，將提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液或者懸濁液的pH調(diào)節(jié)為0.5～4。
進(jìn)一步，本發(fā)明還包括下述形態(tài)。
7.上述1或者2記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物，其中，式(1)以及式(1a)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的胺鹽是叔-丁基胺鹽、叔-辛基胺鹽、二環(huán)己胺鹽、芐基胺鹽、N-甲基哌嗪鹽。
8.上述1或者7記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物，其中，含有式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物96％以上。
9.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使含有式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物20％以下的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物與式(3)表示的胺化合物反應(yīng)。
[式中，R1與前述相同。]10.上述3以及9中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1摩爾，使其與式(3)表示的胺化合物1.0～2.0摩爾當(dāng)量反應(yīng)。
11.上述3以及9中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1摩爾，使其與式(3)表示的胺化合物1.0～1.5摩爾當(dāng)量反應(yīng)。
12.上述3、9、10、11中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，式(3)表示的胺化合物是叔-丁基胺、叔-辛基胺、二環(huán)己胺、芐基胺、N-甲基哌嗪。
13.上述5記載的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在含有式(1b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物20％以下的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的、水或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類中的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一種，使式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物析晶。
14.上述5或者13記載的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在相對(duì)于式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1重量份，使用水或者、選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑2～50體積份的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類的有機(jī)溶劑的至少一種3～30體積份，使其析晶。
15.上述5、13、14的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，有機(jī)溶劑和水的混合溶劑是丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑。
16.上述5、13、14、15中記載的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，有機(jī)溶劑和水的混合溶劑的混合比例是相對(duì)于水1體積份，有機(jī)溶劑為1～10體積份。
17.上述5、13、14記載的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，添加在式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液中的有機(jī)溶劑是甲醇、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、正己烷、正己酮。
18.上述5、13至17的提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在96％以上。
19.上述6記載的式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁在水中，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5～4。
20.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁在水中，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5～4。
21.上述6、19、20的式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在96％以上。
本發(fā)明人為了解決上述課題進(jìn)行了反復(fù)深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型的頭孢烯環(huán)上7位上具有酰胺構(gòu)造的4位羧酸胺鹽化合物。令人驚訝的是通過使用該胺鹽化合物，能顯著地提高Z體的含率提高了的3-鏈烯基頭孢烯化合物的制造收率。本發(fā)明是基于該見識(shí)而完成的發(fā)明。
本說明書中，R2、R3以及R4表示的各基，具體地，如以下所示。
C1-4烷基可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等碳數(shù)1～4的直鏈狀或者支鏈狀烷基。
作為C1-10烷基，除了之前的C1-4烷基的各取代基以外，還可舉出正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、叔辛基(＝2，4，4-三甲基戊基-2-基)、正壬基、正癸基等碳數(shù)1～10的直鏈狀或者支鏈狀烷基。
作為C4-8環(huán)烷基，可舉出環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等碳數(shù)4～8的環(huán)烷基。
作為芳基C1-3烷基，可舉出芐基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、萘甲基等碳數(shù)6～10的芳基取代了的碳數(shù)1～3的直鏈狀或者支鏈狀烷基，也可以在芳基上的任意位置上具有1～3個(gè)C1-4烷基。
基-(CH2)1Xm(CH2)n-，具體可舉出三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等碳數(shù)3～6的2價(jià)的飽和烴基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-、等，也可以在任意位置具有C1-4烷基。
上述式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物以及式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物中，R2、R3以及R4相同或者不同，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、正丁基、叔-丁基、2-乙基-1-己基、叔-辛基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、4-甲基芐基、苯乙基、1-苯基乙基，R2以及R3中，優(yōu)選四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-。
進(jìn)一步具體地，作為式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的胺鹽，可舉出優(yōu)選的銨鹽、乙基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、正丁基胺鹽、叔-丁基胺鹽、2-乙基-1-己基胺鹽、叔-辛基胺鹽、環(huán)戊基胺鹽、二環(huán)戊基胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己胺鹽、芐基胺鹽、4-甲基芐基胺鹽、二芐基胺鹽、(R)-苯乙基胺鹽、1-苯基乙基胺鹽、吡咯烷鹽、咪唑啉鹽、哌啶鹽、哌嗪鹽、2-甲基哌嗪鹽、N-甲基哌嗪鹽、嗎啉鹽、N-甲基嗎啉鹽、唑烷鹽等。其中優(yōu)選叔-丁基胺鹽、叔-辛基胺鹽、二環(huán)己胺鹽、芐基胺鹽、N-甲基哌嗪鹽。
本發(fā)明的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物按照下述反應(yīng)式-1所示的方法容易地被制造。
反應(yīng)式-1 [式中，R1、R2、R3以及R4與前述相同。]根據(jù)上述反應(yīng)式，使式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c式(3)表示的胺化合物作用，制造式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
作為所使用的溶劑，根據(jù)所使用的胺化合物以及生成的胺鹽的種類不同，例如可舉出水、或者甲醇、乙醇、異丙醇、正丙基醇、正丁基醇、異丁基醇等醇類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類、醋酸乙酯、酢酸異丙基、酢酸丁基等酯類、N，N-二甲基甲酰胺等酰胺類、乙腈等腈類等有機(jī)溶劑和水的混合溶劑，這些溶劑中，特別優(yōu)選丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑等。
有機(jī)溶劑與水的混合比例，相對(duì)于水1體積份，有機(jī)溶劑為1～10體積份，優(yōu)選1.5～8體積份，進(jìn)一步優(yōu)選2～5體積份。
溶劑的使用量根據(jù)所使用溶劑的種類而異，只要是能充分使式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁的量即可，例如相對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1重量份，為2～50體積份左右就可以，優(yōu)選3～40體積份左右，特別優(yōu)選5～25體積份左右。
本反應(yīng)中所使用的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物可以根據(jù)公知的方法制造。例如根據(jù)The Journal of AntibioticsVol.XLIII，no.8，1047-1050(1990)、Chem.Pharm.Bull.39(9)，2433-2436(1991)、特開昭62-19593號(hào)公報(bào)、特公平3-64503號(hào)公報(bào)、有機(jī)化學(xué)合成協(xié)會(huì)志Vol.60，No.2，155-161(2002)等中記載的方法，可以通過合成3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸酯，進(jìn)一步，進(jìn)行其4位羧酸保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)來制造。本脫保護(hù)反應(yīng)中，作為β-內(nèi)酰胺化合物的該羧酸酯保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)，可以利用一般已知的種種方法，可以適當(dāng)利用例如通過使用貴金屬接觸還原的方法，和J.Am.Chem.Soc.91，5674(1969)、Chem.Pharm.Bull.30，4545(1982)、Tetrahedron Lett.2793(1979)、特公平6-4638號(hào)公報(bào)等的用酸處理的方法等。
本反應(yīng)中使用的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物是式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物和式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物混合存在的3-(E/Z)-鏈烯基頭孢烯化合物，優(yōu)選式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在20％以下、更優(yōu)選1～15％左右、特別優(yōu)選4～12％左右。
另外，根據(jù)本發(fā)明的方法，為了進(jìn)一步提高Z體含率，可以反復(fù)進(jìn)行以下的工序。因此，即使是E體含有量為4％或者1％以下的3-(E/Z)-鏈烯基頭孢烯化合物，也可以優(yōu)選使用。
另外，本說明書中的E體含率意味著E體以及Z體中的E體的存在比例，按照下式求算。
E體含率(％)＝100×(E體存在量)/{(E體存在量)+(Z體存在量)}作為本反應(yīng)中使用的式(3)表示的胺化合物，R2、R3以及R4相同或者不同，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基、正丁基、叔-丁基、2-乙基-1-己基、叔-辛基、環(huán)戊基、環(huán)己基、芐基、4-甲基芐基、苯乙基、1-苯基乙基，R2以及R3中優(yōu)選四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、基-NH-(CH2)3-、基-CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-NH-(CH2)2-、基-CH(CH3)CH2-NH-(CH2)2-、基-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-、基-CH2-O-(CH2)2-、基-(CH2)2-O-(CH2)2-的胺化合物，具體地，為銨、乙基胺、二乙基胺、三乙基胺、正丁基胺、叔-丁基胺、2-乙基-1-己基胺、叔-辛基胺、環(huán)戊基胺、二環(huán)戊基胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、芐基胺、4-甲基芐基胺、二芐基胺、(R)-苯乙基胺、1-苯基乙基胺、吡咯、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-甲基哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉、N-甲基嗎啉、唑烷等。其中優(yōu)選叔-丁基胺、叔-辛基胺、二環(huán)己胺、芐基胺、N-甲基哌嗪?？梢圆⒂眠@些胺化合物的1種或者2種以上。
胺化合物的使用量相對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1摩爾，可以是1.0～2.5摩爾當(dāng)量、優(yōu)選1.0～2.0摩爾當(dāng)量、進(jìn)一步優(yōu)選1.0～1.5摩爾當(dāng)量。
本反應(yīng)的溫度根據(jù)使用的胺以及生成的胺鹽的種類而不同，在10℃以下、優(yōu)選0～5℃左右，反應(yīng)時(shí)間可以進(jìn)行直到作為初始物質(zhì)的式(2)表示的化合物消失為止，一般在0.5～7小時(shí)結(jié)束。
根據(jù)本反應(yīng)制造的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物是維持所使用的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的E/Z體含有比率的3-(E/Z)-鏈烯基頭孢烯化合物。
根據(jù)本反應(yīng)得到的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液(反應(yīng)液)，可以直接適用到如下述的提高了式(1a)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法中。
將E體以及Z體混合存在的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物形成溶液，通過添加有機(jī)溶劑，可以制造提高了式(1a)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
作為該有機(jī)溶劑，優(yōu)選可以調(diào)節(jié)溶解度積的有機(jī)溶劑，式(1)表示的化合物的Z異構(gòu)體(1a)以及E異構(gòu)體(1b)對(duì)該溶劑的溶解度不同是重要的，它們的溶解度差越大，越是適用于本發(fā)明的方法的溶劑。例如可舉出甲醇、乙醇、異丙醇等的醇類、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1，4-二烷等的醚類、正己烷、正庚烷、正辛烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷等的脂肪族烴類、環(huán)己酮、環(huán)庚酮、環(huán)辛酮等的脂環(huán)式酮類、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等的脂肪族酮類等。
其中，優(yōu)選甲醇、二乙基醚、二異丙基醚、正己烷、正己酮、丙酮。
作為這些溶劑的使用量，例如相對(duì)于式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1重量份，3～30體積份左右即可、優(yōu)選4～25體積份左右、特別優(yōu)選5～20體積份左右。
通過將調(diào)節(jié)這些的溶解度積的溶劑預(yù)先添加到式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液中，使稍微選擇性地析出式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的結(jié)晶。
優(yōu)選析晶溫度在0～10℃、優(yōu)選0～5℃以下的低溫進(jìn)行。
析出的結(jié)晶用過濾等通常的方法可以得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
根據(jù)本發(fā)明的方法得到的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物中的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率，根據(jù)所使用的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物中的式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率而不同，通常式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率為20％以下的話，式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物中的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在96％以上、優(yōu)選97～99.99％、進(jìn)一步優(yōu)選99～99.95％，為了進(jìn)一步提高含率，可以反復(fù)進(jìn)行本方法。
根據(jù)本發(fā)明的制造方法得到的、提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物，將其溶解或懸濁在水中后，添加例如鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸調(diào)節(jié)為pH0.5～4的酸性，由此可以制造提高了式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
作為使用的水的量，沒有特別的限制，只要是能充分使式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁的量即可，例如相對(duì)于式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1重量份，為5～50體積份左右即可。
通過調(diào)節(jié)pH，式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物析晶，過濾取得析出的結(jié)晶，通過水洗滌、干燥，得到式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的、式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物。
另外，根據(jù)胺鹽的種類以及水的量等，結(jié)晶有時(shí)不析出。此時(shí)，對(duì)該水溶液用甲基乙基酮、甲基異丁基酮等的酮類、醋酸乙酯、酢酸丁基等的酯類、二氯甲烷、氯仿等的鹵化烴類、苯、甲苯等芳香族烴類等的有機(jī)溶劑的至少一種提取，將該有機(jī)溶劑在減壓下濃縮，減量后、通過添加含有甲醇、乙醇、異丙醇等的低級(jí)醇類、二乙基醚、二異丙基醚等的低級(jí)醚類的不良溶劑，可以使其結(jié)晶化。
通過反復(fù)進(jìn)行本發(fā)明的方法，可以進(jìn)一步降低式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物中的E異構(gòu)體含量。
具體實(shí)施例方式
以下，舉出參考例、實(shí)施例、試驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更清楚的說明，但是本發(fā)明并不受到這些的任何限制。
另外，式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物表示為化合物(1)、式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物表示為化合物(2)。
此外，各參考例、實(shí)施例以及比較例中的E體含率以及Z體含率通過HPLC得到的各面積值作為各自的存在量，由上述式?jīng)Q定。測(cè)定條件如下。
a)HPLC測(cè)定條件1柱〔YMC-AM312(ODS)6.0φ×150mm〕、柱溫度(25℃付近的一定溫度)、流動(dòng)相(將乙腈/緩沖液＝50/50、緩沖液NaH2PO4·2H2O 7.29g、Na2HPO40.464g溶解在蒸餾水1L中。)、流量(1.0mL/min.)、檢測(cè)波長(274nm)、注入量(10μL)、掃描時(shí)間45分、Z體保留時(shí)間(16～17分)、E體保留時(shí)間(21～22分)b)HPLC測(cè)定條件2柱〔YMC-AM312(ODS)6.0φ×150mm〕、柱溫度(25℃付近的一定溫度)、流動(dòng)相(將乙腈/緩沖液＝25/75、緩沖液NaH2PO4·2H2O 7.8g溶解在蒸餾水1L中。)、流量(1.0mL/min.)、檢測(cè)波長(254nm)、注入量(10μL)、掃描時(shí)間30分、Z體保留時(shí)間(10～11分)、E體保留時(shí)間(12～13分)參考例1于500mL四口燒瓶中稱量根據(jù)有機(jī)化學(xué)合成協(xié)會(huì)志Vo1.60，No.2，155-161(2002)記載的方法制造的7-苯基乙酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲基酯(E體含率10.0％用HPLCa))10.0g，加入苯酚55mL，在50～55℃攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入醋酸乙酯100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻到10℃以下。除去有機(jī)層，取得水層，用醋酸乙酯150mL洗滌3回。在該水溶液中加入醋酸乙酯100mL以及2N-鹽酸3mL，攪拌，取得有機(jī)層，再減壓下濃縮后、加入二乙基醚200mL，使其結(jié)晶。過濾該結(jié)晶，用二乙基醚200mL洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝芐基)7.20g(E體10.0％用HPLCb))。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)2.36(3H，s，CH3)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.50〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.53〔2H，ABq，CH2-(Ph)，9.3Hz，15.0Hz〕，5.16(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.70(1H，dd，N-CH，7.5Hz，4.8Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，12.0Hz)，6.71(1H，d，＝CH-Ar，12.0Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.94(1H，s，S-CH＝N)，9.14(1H，d，NH，8.1Hz)參考例2于500mL四口燒瓶中稱量根據(jù)有機(jī)化學(xué)合成協(xié)會(huì)志Vo1.60，No.2，155-161(2002)記載的方法制造的7-苯氧基乙酰胺-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸p-甲氧基芐基酯(E體含率9.0％用HPLCa))10.0g，加入甲酚60mL，在45-50℃攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加入甲基異丁基酮100mL以及5％碳酸氫鈉水溶液200mL后，冷卻直到10℃以下。除去有機(jī)尾，取得水層，用甲基異丁基酮150mL洗滌3回。在該水溶液中加入甲基異丁基酮100mL以及2N-鹽酸3mL，攪拌，取得有機(jī)層，在減壓下濃縮后，添加二異丙基醚200mL，結(jié)晶化。過濾獲得該結(jié)晶，用二異丙基醚200mL洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苯氧基甲基)7.60g(E體9.0％，用HPLCb))。
1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)2.36(3H，s，CH3)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，3.50〔1H，d，S-CH(H)，19.5Hz〕，4.92〔2H，ABq，CH2-(Ph)，9.3Hz，15.0Hz〕，5.16(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.70(1H，dd，N-CH，7.5Hz，4.8Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，12.0Hz)，6.71(1H，d，＝CH-Ar，12.0Hz)，7.1～7.2(5H，m，Ph)，8.94(1H，s，S-CH＝N)，9.14(1H，d，NH，8.1Hz)實(shí)施例1〔操作1〕在100mL四口燒瓶中，將參考例1調(diào)制的化合物(2)(R1＝芐基、E體10％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮21.5mL的混合溶劑中，使其溶解。將溶液冷卻到5℃以下，加入叔-辛基胺1.1g，攪拌3小時(shí)，得到化合物(1)的反應(yīng)液。在該反應(yīng)液中加入丙酮20mL，過濾得到析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝芐基、R2＝叔-辛基、R3＝R4＝氫原子)。過濾時(shí)間在全部的實(shí)施例都為1分鐘左右。
收量3.47gZ體收率99.3％E體含率0.08％(Z體含率99.92％)1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)0.94〔9H，s，C(CH3)3〕，1.28〔6H，s，N-C-(CH3)2〕，1.55(2H，s，N-C-CH2)，2.29(3H，s，CH3)，2.98〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.29〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.47，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.11(1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.51(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.5Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.67(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.89(1H，s，S-CH＝N)，9.05(1H，d，NH，8.4Hz)〔操作2〕將得到的化合物(1)懸濁在水30mL中，加入6N鹽酸調(diào)節(jié)pH1，攪拌，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的析出。因此加入醋酸乙酯30mL提取，在減壓下餾去醋酸乙酯，加入二乙基醚20mL，過濾取得析出的結(jié)晶，用二乙基醚洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝芐基)。
收量2.60gZ體收率97.1％(操作2)、96.4％(操作1+操作2)E體含率0.08％(Z體含率99.92％)實(shí)施例2〔操作1〕在100mL四口燒瓶中，將參考例2調(diào)制的化合物(2)(R1＝苯氧基甲基、E體9％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮21.5mL的混合溶劑中，使其溶解。將溶液冷卻到5℃以下，加入芐基胺0.85g，攪拌4小時(shí)，得到化合物(1)的反應(yīng)液。在該反應(yīng)液加入丙酮21.5mL，過濾取得析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝苯氧基甲基、R2＝芐基、R3＝R4＝氫原子)。
收量3.25gZ體收率96.4％E體含率0.10％(Z體含率99.9％)1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)2.30(3H，s，CH3)，3.04〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.32〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.95〔2H，s，(Ph)-CH2-N〕，4.88，4.95〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.04〔1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.55(1H，dd，N-CH，8.4H，4.5Hz)，6.41(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.62(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.1～7.5(10H，m，Ar)，8.91(1H，s，S-CH＝N)，9.08(1H，d，NH，8.4Hz)〔操作2〕將得到的化合物(1)懸濁在水30mL中，加入6N鹽酸調(diào)節(jié)pH2，攪拌，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的析出。因此加入二氯甲烷30mL提取，在減壓下餾去二氯甲烷，加入二異丙基醚10mL，過濾取得析出的結(jié)晶，用二異丙基醚洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝苯氧基甲基)。
收量2.63gZ體收率100％(操作2)、96.4％(操作1+操作2)E體含率0.10％(Z體含率99.9％)實(shí)施例3〔操作1〕在100mL四口燒瓶中，將參考例1調(diào)制的化合物(2)(R1＝芐基、E體10％用HPLCb))3.0g加入水8.5mL以及丙酮25mL的混合溶劑中，使其溶解。將溶液冷卻到5℃以下，加入二環(huán)己胺1.6g攪拌2小時(shí)后，在10℃攪拌30分鐘，得到化合物(1)的反應(yīng)液。
在該反應(yīng)液加入丙酮25mL，過濾取得析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝芐基、R2＝R3＝環(huán)己基、R4＝氫原子)。
收量3.77g〔操作2〕將得到的化合物(1)懸濁在水60mL中，加入6N鹽酸調(diào)節(jié)pH3.5，在冰冷下攪拌1小時(shí)，熟化。過濾取得析出的結(jié)晶，用水以及二乙基醚洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝芐基)。
收量2.59gZ體收率96.8％(操作2)、95.7％(操作1+操作2)E體含率0.11％(Z體含率99.89％)實(shí)施例4在100mL四口燒瓶中，將參考例1調(diào)制的化合物(2)(R1＝芐基、E體10％用HPLCb))3.0g加入水12.5mL以及丙酮51.5mL的混合溶劑中，使其溶解。將溶液冷卻到5℃以下，加入N-甲基哌嗪0.85g，攪拌3小時(shí)，得到化合物(1)的反應(yīng)液。
在該反應(yīng)液加入甲醇50mL，過濾取得析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝芐基、R2、R3＝基-(CH2)2N(R5)(CH2)2-、R4＝氫原子、R5＝甲基)。
收量3.21gZ體收率96.8％E體含率0.09％(Z體含率99.91％)1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)2.15(3H，s，N-CH3)，2.31(3H，s，CH3)，2.43(4H，m，哌嗪環(huán))，2.94(4H，m，哌嗪環(huán))，3.05〔1H，d，S-CH(H)，17.4Hz〕，3.33〔1H，d，S-CH(H)，17.4Hz〕，3.48，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.5Hz〕，5.05(1H，d，S-CH，4.8Hz)，5.55(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.8Hz)，6.43(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.57(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.90(1H，s，S-CH＝N)，9.07(1H，d，NH，8.4Hz)〔操作2〕將得到的化合物(1)懸濁在水30mL中，加入6N鹽酸調(diào)節(jié)pH0.5，攪拌，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的析出。因此加入氯仿50mL提取，在減壓下餾去氯仿，加入異丙醇15mL，過濾得到析出的結(jié)晶，用異丙醇洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(2)(R1＝芐基)。
收量2.53gZ體收率96.6％(操作2)、93.5％(操作1+操作2)E體含率0.09％(Z體含率99.91％)實(shí)施例5
〔操作1〕在100mL四口燒瓶中，將參考例1調(diào)制的化合物(2)(R1＝芐基、E體10％用HPLCb))3.0g加入水7.5mL以及丙酮22.5mL的混合溶劑中，使其溶解。將溶液冷卻到5℃以下，加入叔-丁基胺0.65g，攪拌4小時(shí)，得到化合物(1)的反應(yīng)液。在該反應(yīng)液加入丙酮22.5mL，過濾得到析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到化合物(1)(R1＝芐基、R2＝叔-丁基、R3＝R4＝氫原子)。
收量3.07g收率97.4％E體含率0.10％(Z體含率99.9％)1H-NMR(DMSO-d6，ppm from TMS)1.34〔9H，s，C(CH3)3〕，2.29(3H，s，CH3)，2.98〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.29〔1H，d，S-CH(H)，17.1Hz〕，3.47，3.55〔2H，ABq，CH2-(Ph)，13.8Hz〕，5.11(1H，d，S-CH，4.5Hz)，5.51(1H，dd，N-CH，8.4Hz，4.5Hz)，6.34(1H，d，＝CH-，11.7Hz)，6.67(1H，d，＝CH-Ar，11.7Hz)，7.2～7.3(5H，m，Ph)，8.89(1H，s，S-CH＝N)，9.05(1H，d，NH，8.4Hz)〔操作2〕將得到的化合物(1)懸濁在水30mL中，加入6N鹽酸調(diào)節(jié)pH1，攪拌，沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)晶的析出。因此加入醋酸乙酯30mL提取，在減壓下餾去醋酸乙酯，加入二乙基醚20mL，過濾得到析出的結(jié)晶，用二乙基醚洗滌結(jié)晶，得到干燥化合物(2)(R1＝芐基)。
收量2.54gZ體收率96.7％(操作2)、94.3％(操作1+操作2)E體含率0.10％(Z體含率99.9％)比較例1
〔操作1〕在100mL四口燒瓶中，將7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸(E體9％用HPLCb))1.0g懸濁在水2mL以及甲醇5mL的混合溶劑中，加入二環(huán)己胺0.68mL，攪拌，經(jīng)歷透明的溶液，直到結(jié)晶析出為止。將反應(yīng)混合物放置在室溫下15分鐘，其后攪拌15分鐘，之后緩慢加入丙酮7mL。然后在冰浴中冷卻2小時(shí)后，過濾得到析出的結(jié)晶，用丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸二環(huán)己胺鹽。
此外，在上述實(shí)施例中，需要1分左右結(jié)束了的過濾處理，在本比較例中過濾處理需要10分左右。
收量0.81g收率57.0％E體含率0.12％1H-NMR(D2O，ppm from TMS)1.1～2.0(20H，m，環(huán)己基)，2.39(3H，s，CH3)，3.2～3.3(2H，m，環(huán)己基)，3.32〔1H，d，S-CH(H)，18.3Hz〕，3.57〔1H，d，S-CH(H)，18.3Hz〕，4.80(1H，d，S-CH，4.9Hz)，5.21(1H，d，N-CH，4.9Hz)，6.32，6.64(2H，ABq，HC＝CH-，11.7Hz)，8.78(1H，s，S-CH＝N)〔操作2〕將得到的二環(huán)己胺鹽化合物懸濁在水30mL中，加入稀硫酸調(diào)節(jié)pH3.5，在冰冷下攪拌30分鐘熟化后，過濾取得析出的結(jié)晶，用水以及丙酮洗滌結(jié)晶，干燥，得到7-氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
收量0.37gZ體收率71.4％(操作2)40.7％(操作1+2)E體含率0.12％
參考例3在實(shí)施例1～4中得到的化合物(2)均能高效率地轉(zhuǎn)換為頭孢托侖匹伏。例如根據(jù)實(shí)施例1得到的化合物(2)(R1＝芐基)在堿性水溶液中使用盤尼西林G?；D(zhuǎn)移酶的公知的技術(shù)，進(jìn)行7位的水解反應(yīng)后、根據(jù)專利2846186號(hào)公報(bào)或者有機(jī)化學(xué)合成協(xié)會(huì)志Vol.60，No.2，155-161(2002)中記載的方法可以制造頭孢托侖匹伏。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明通過使用3-鏈烯基頭孢烯化合物，可以從E體和Z體的異構(gòu)體混合存在的7-取代酰基氨基-3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸中簡便且以高收率得到含有極其高的Z體含率的7-取代?；被?3-[2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸，將得到的羧酸化合物工業(yè)上可以有利地用作作為抗菌劑廣泛使用的頭孢托侖匹伏的制造中間體。
權(quán)利要求
1.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物， 式中，R1表示芐基、苯氧基甲基，R2、R3以及R4相同或者不同，表示氫原子、C1-10烷基、C4-8環(huán)烷基、可以用C1-4烷基取代的芳基C1-3烷基，R2以及R3一起表示在任意位置可以用C1-4烷基取代的基-(CH2)1Xm(CH2)n-，X表示氧原子、基-N(R5)-，1表示0～3，m表示0或者1，n表示2～4的整數(shù)，R5表示氫原子或者C1-4烷基。
2.式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物， 式中，R1、R2、R3以及R4與前述相同。
3.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物與式(3)表示的胺化合物反應(yīng)， 式中，R1與前述相同， 式中，R2、R3、R4與前述相同。
4.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的水、或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類中的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一中，使其析晶，得到提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液或者懸濁液，調(diào)節(jié)其pH為0.5～4， 式中，R1與前述相同。
5.式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的水、或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一種，使式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物析晶。
6.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，將提高了式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率的、式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液或者懸濁液的pH調(diào)節(jié)為0.5～4。
7.權(quán)利要求1或者2記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物，其中，式(1)以及式(1a)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的胺鹽是叔-丁基胺鹽、叔-辛基胺鹽、二環(huán)己胺鹽、芐基胺鹽、N-甲基哌嗪鹽。
8.權(quán)利要求1或者7記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物，其中，含有式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物96％以上。
9.式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使含有式(2b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物20％以下的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物與式(3)表示的胺化合物反應(yīng)， 式中，R1與前述相同。
10.權(quán)利要求3或者9中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使相對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1摩爾與式(3)表示的胺化合物1.0～2.0摩爾當(dāng)量反應(yīng)。
11.權(quán)利要求3或者9中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使相對(duì)于式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1摩爾與式(3)表示的胺化合物1.0～1.5摩爾當(dāng)量反應(yīng)。
12.權(quán)利要求3、9、10或者11中記載的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，式(3)表示的胺化合物是叔-丁基胺、叔-辛基胺、二環(huán)己胺、芐基胺、N-甲基哌嗪。
13.權(quán)利要求5記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在含有式(1b)表示的3-(E)-鏈烯基頭孢烯化合物20％以下的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的、水或者選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類中的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類中的有機(jī)溶劑的至少一種，使式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物析晶， 式中，R1、R2、R3以及R4與前述相同。
14.權(quán)利要求5或者13記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，在相對(duì)于式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物1重量份，使用水或者、選自醇類、脂肪族酮類、酯類、酰胺類、腈類的有機(jī)溶劑的至少一種與水的混合溶劑2～50體積份的溶液中，添加選自醇類、醚類、脂肪族烴類、脂環(huán)式酮類、脂肪族酮類的有機(jī)溶劑的至少一種3～30體積份，使其析晶。
15.權(quán)利要求5、13或者14記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，有機(jī)溶劑和水的混合溶劑是丙酮/水混合溶劑、甲醇/水混合溶劑。
16.權(quán)利要求5、13、14或者15中記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，有機(jī)溶劑和水的混合溶劑的混合比例是相對(duì)于水1體積份，有機(jī)溶劑為1～10體積份。
17.權(quán)利要求5、13或者14記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，添加在式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物的溶液中的有機(jī)溶劑是甲醇、二乙基醚、二異丙基醚、丙酮、正己烷、正己酮。
18.權(quán)利要求5、13至17記載的式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在96％以上。
19.權(quán)利要求6記載的式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁在水中，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5～4。
20.式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其特征在于，使式(1a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(1)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物溶解或者懸濁在水中，用無機(jī)酸調(diào)節(jié)pH為0.5～4。
21.權(quán)利要求6、19或者20記載的式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率提高了的式(2)表示的3-鏈烯基頭孢烯化合物制造方法，其中，式(2a)表示的3-(Z)-鏈烯基頭孢烯化合物的含率在96％以上。
全文摘要
式(1)表示的3－鏈烯基頭孢烯化合物。[式中、R
文檔編號(hào)C07D501/04GK1964982SQ20058001809
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者西岡洋一, 空處弘一, 龜山豐 申請(qǐng)人:大塚化學(xué)株式會(huì)社