專利名稱：丙炔基或二烯基雙芳香化合物的制作方法
相關(guān)申請本申請為1997年3月5日提交的發(fā)明名稱為“丙炔基或二烯基雙芳香化合物”的PCT申請FR97/00390的分案申請，該申請進入中國的申請日為1998年1月14日、申請?zhí)枮?7190539.8。
本發(fā)明的化合物在細胞分化和細胞增殖領(lǐng)域中有明顯的活性，并且特別是在局部或全身治療與角質(zhì)化失調(diào)有關(guān)的皮膚病、與炎性和/或免疫過敏性成份有關(guān)的皮膚病以及與無論是良性還是惡性的皮膚或表皮增殖有關(guān)的皮膚病方面找到了用處。這些化合物也可被用于治療連接組織的退行性疾病、治療光引發(fā)的或慢性的皮膚老化及結(jié)瘢失調(diào)。它們還在眼科中找到用處，特別是用于治療角膜疾病。
本發(fā)明的化合物也可用于化妝用組合物中，用于身體和毛發(fā)的保健。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可用下面的通式(I)來代表 其中R1代表(i)-CH3基(ii)-CH2-O-R6基(iii)-O-R6基(iv)-CO-R7基R6和R7具有下面給出的意義，Ar代表下列式(a)-(e)所示基團中選出的一基團 R5和R6具有下面給出的意義，X代表下式所示的基團 R8和R9具有下面給出的意義，R2和R3可以是相同或不同的，代表(i)一個氫原子(ii)一個線性或帶支鏈的含有1至20個碳原子的烷基，(iii)-OR6基(iv)-SR6基R6具有下面給出的意義，應該理解，R2和R3一起可以和相鄰的芳香環(huán)形成一個五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其上任選地被甲基所取代和/或任選地被一個氧或硫原子所間隔，也應理解R2和R3不能同時具有上述(i)、(iii)和(iv)的意義，R4和R5可以是相同或不同的，代表一個氫原子、鹵原子、一個含有1至20個碳原子的線性或帶支鏈的烷基或一個-OR6基，應該理解，當R4是一個羥基時，R2和R3和相鄰的芳香環(huán)形成一個五節(jié)或六節(jié)環(huán)，其上可任選地被甲基所取代和/或任選地被一個氧或硫原子所間隔，R6代表一個氫原子、一個較低級的烷基或一個-COR10基，R10具有下面給出的意義，R7代表(a)一個氫原子(b)一個較低級的烷基(c)一個具有下式的基團 R′和R″具有下面給出的意義，(d)-OR11基，(e)-NHOR6基，R11具有下面給出的意義，R8和R9分別地、或者同時具有同樣的意義一個氫原子或一個-OR10基，或者其中一個代表一個氫原子而另一個代表一個較低級的烷基，或者它們在一起形成一個環(huán)-Y-(CH2)n-Y-，Y代表一個氧或硫原子并且n值等于2或3，R10代表一個較低級的烷基，R11代表一個氫原子、一個含有1至20個碳原子的線性或帶支鏈的烷基、一個烯基、一個單或多羥基烷基、一個任選地被取代的芳基或芳烷基、一個糖殘基或一個氨基酸或肽殘基，R′和R″可以是相同或不同的，代表一個氫原子、一個較低級的烷基、一個單或多羥基烷基、一個任選地被取代的芳基或一個氨基酸或糖殘基、或者在一起形成一個雜環(huán)。
本發(fā)明也涉及具有通式(II)的化合物 它是合成具有通式(I)的化合物的中間體，其中R1和Ar具有和通式(I)中相同的意義，R2′和R4′可以相同或不同，代表一個線性或帶支鏈的含有1至20個碳原子的烷基。
當R1代表羧酸官能團時，本發(fā)明也涉及具有式(I)和(II)的化合物的鹽，本發(fā)明也涉及所說的式(I)和(II)化合物的幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。
當本發(fā)明的化合物以鹽的形式存在時，它們最好是堿金屬或堿土金屬的鹽類，或者任選地是鋅鹽或有機胺的鹽。
按照本發(fā)明，術(shù)語較低級的烷基應理解為是指含有1至12個、優(yōu)選1至9個碳原子的烷基，有利地是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基和十二碳烷基。
術(shù)語含有1至20個碳原子的線性烷基應理解為特別是指甲基、乙基、丙基、戊基、己基、辛基、癸基、十二碳烷基、十六碳烷基和十八碳烷基。
術(shù)語含有1至20個碳原子的帶支鏈的烷基應理解為特別是指2-乙基己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、1-甲基己基和3-甲基庚基。
在單羥基烷基中，優(yōu)選地是含有2或3個碳原子的基團，特別是2-羥基乙基、2-羥基丙基或3-羥基丙基。
在多羥基烷基中，優(yōu)選地是含有3至6個碳原子和2至5個羥基的基團，例如2，3-二羥基丙基、2，3，4-三羥基丁基、2，3，4，5-四羥基戊基或季戊四醇殘基。
在芳基中，優(yōu)選地是任選地被至少一個鹵原子、羥基或硝基官能團所取代的苯基。
在芳烷基中，優(yōu)選地是任選地被至少一個鹵原子、羥基或硝基官能團所取代的芐基或苯乙基。
在鏈烯基中，優(yōu)選地是含有2至5個碳原子并含有一個或多個烯屬不飽和鍵的基團，特別是諸如烯丙基。
術(shù)語糖殘基應理解為是指具體由葡萄糖、半乳糖或甘露糖、或由葡糖醛酸所衍生的殘基。
術(shù)語氨基酸殘基應理解為特別是指由賴氨酸、甘氨酸或天門冬氨酸所衍生的殘基，術(shù)語肽殘基應理解為特別是指由氨基酸結(jié)合得到的二肽或三肽殘基。
最后，術(shù)語雜環(huán)應理解為優(yōu)選地指哌啶、嗎啉、吡咯烷或哌嗪基，任選地在4位被上面定義的C1-C6烷基或單-或多羥基烷基所取代。
當基團R4和R5代表一個鹵原子時，這優(yōu)選地是指氟、溴或氯原子。
在屬于本發(fā)明范圍內(nèi)，具有上述式(I)的化合物中，可以特別地提到下列化合物-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯，-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇，-二乙醇胺2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸鹽，-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸鋰，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(4，4-二甲基二氫苯并噻喃-6-基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，-N-乙基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰嗎啉，-N-(4-羥基苯基)-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醛，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯酚，-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕甲苯，-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸己酯，-N-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，-N-羥基-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯酰胺，-2-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-3-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-6-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，2-丙二烯基〕煙酸，-4-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，2-丙二烯基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，2-丙二烯基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丁炔基〕苯甲酸，-5-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕-2-吡啶羧酸，-4-〔3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕-4-噻吩羧酸，-2-〔3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕-4-噻吩羧酸，-2-羥基-4-〔3-(3-叔丁基-4-甲氧基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(3-叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
在屬于本發(fā)明范圍內(nèi)上述式(II)化合物當中可以特別提到下列化合物-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸，-2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
按照本發(fā)明，式(I)或(II)化合物更為優(yōu)選的是那些滿足下列條件中的至少一項、更好是滿足所有各項條件的化合物-R1代表-CO-R7基，-Ar代表式(a)或(e)所表示的基團。
更具體地說，優(yōu)選的式(I)化合物是那些R8和R9分別地代表或者都是氫原子、或者其中之一代表氫原子，另一個代表較低級烷基的化合物。進而更優(yōu)選地是R8和R9都代表氫原子。
本發(fā)明的主題也涉及按照

圖1、2和3中所給出的方案來制備式(I)和式(II)化合物的方法。
這樣，式(Ia)的衍生物可通過這樣的反應序列來制備(圖1)，它包括在一種氯化溶劑如二氯甲烷中把具有式(1)的苯甲酰氯與具有式(2)的炔屬衍生物在一種Lewis酸(例如AlCl3)存在的條件下進行反應、這樣制得的酮(3)通過堿金屬氫化物如硼氫化鈉的作用在一種醇溶劑(例如甲醇)中被還原為醇(4)。把醇官能團還原為碳化物可以在三甲基碘化硅存在的條件下，在一種溶劑如己烷中進行；或者在一種氯化溶劑如二氯甲烷中，在BF3·Et2O存在的條件下從一種硅烷如三乙基硅烷中通過氫化物轉(zhuǎn)移反應來進行。
式(Ia)衍生物也可通過這樣的反應序列來制備(圖1)，它包括在一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中，在一種Lewis酸(例如AlCl3)存在的條件下把具有式(I)的苯甲酰氯與三甲基乙炔化鋰進行反應。這樣得到的酮(5)先通過堿金屬氫化物諸如硼氫化鈉的作用，在一種醇溶劑(例如甲醇)中還原成醇(6)，然后再還原為碳化物(7)，后一步反應可以，例如，在一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中，在BF3·Et2O存在的條件下從一種硅烷如三乙基硅烷經(jīng)氫化物轉(zhuǎn)移反應來完成。然后，在一種溶劑如三乙胺中，把化合物(7)與一種鹵化衍生物(8)、優(yōu)選碘或溴衍生物，在鈀催化劑〔例如雙-(三苯基膦)氯化鈀(II)〕存在的條件下進行偶聯(lián)反應而制得(Ia)。
化合物(Ib)可以在一種芳香類溶劑如甲苯中，在對甲苯磺酸吡啶 鹽存在的條件下，由酮衍生物(3)與二醇(乙二醇或丙二醇)或二硫醇(乙二硫醇、丙二硫醇)進行反應、同時恒沸蒸餾帶走反應形成的水來制得。
具有式(Ia)的化合物也可以通過這樣的反應序列來制備(圖2)，它包括下列反應，先把三甲基硅基乙炔化鋰與醛化合物(9)進行反應并在THF中用四丁基氟化銨脫保護，產(chǎn)生炔丙醇(6)。然后，在一種溶劑諸如三乙胺中，在一種鈀催化劑〔例如雙(三苯基膦)·氯化鈀(II)〕存在的條件下與一種鹵衍生物(8)，優(yōu)選一種碘或溴衍生物進行偶聯(lián)反應，并像上述那樣把醇官能團還原為碳化物。
式(Ic)的化合物可以從炔丙醇衍生物(15)通過像上述那樣把醇官能團還原為碳化物來制備(圖2)，炔丙醇衍生物(15)可按下列方法之一制備-或者在一種有機溶劑如THF中，把乙炔化硼(12)(在-78℃、在THF中由苯基乙炔化鋰(11)和三氟化硼就地制備)與一種叔苯甲酰胺(13)發(fā)生反應來制備，-或者把苯基乙炔化鋰(11)與醛衍生物(14)發(fā)生反應來制備。
式(Ic)化合物也可以在一種醇溶劑(例如甲醇)中把式(II)化合物與一種堿金屬氫化物諸如硼氫化鈉發(fā)生反應來制備(圖3)。式(II)化合物可由羥基苯甲醛化合物(16)經(jīng)一系列反應來制備，包括與2-(三甲基硅基)-乙氧基氯甲烷(SEMCl)(17)反應保護酚官能團，接著與三甲基硅基乙炔化鋰(18)進行反應，并在THF中用四丁基氟化銨選擇性地脫去乙炔衍生物所帶的三甲基硅基從而產(chǎn)生炔丙醇(19)。在一種溶劑諸如三乙胺中，在鈀催化劑〔例如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)〕存在的條件下，與鹵衍生物(8)，優(yōu)選碘或溴衍生物進行偶聯(lián)反應制得化合物(20)。除去保護基(SEM)的反應是在一種氯化溶劑諸如二氯甲烷中用三氟乙酸來進行的。
本發(fā)明的主題也涉及把上面定義的式(I)和(II)化合物作為藥品。
這些化合物在小鼠胚胎的畸胎瘤細胞(F9)的分化試驗中是有活性的(Cancer Research 43，p.5268，1983)，和/或在小鼠經(jīng)TPA誘導后的鳥氨酸脫羧酶的抑制試驗中是有活性的(Cancer Research 38，pp.793-801，1978)。這些試驗分別表明這些化合物在細胞分化和細胞增殖方面的活性。
這些化合物與其它視網(wǎng)膜(樹脂)類型的合成化合物比較時也具有很好的藥物學方面的動力學參數(shù)(這些化合物在體內(nèi)被除去的半壽期以及平均的存留時間較低)。
按照本發(fā)明的具有式(I)或(II)的化合物特別適宜于治療以下疾病1)治療與角質(zhì)化失調(diào)從而與細胞分化及增殖有關(guān)的皮膚病，特別是可用來治療普通痤瘡、粉刺、多形核白細胞、紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、痤瘡團塊、老年痤瘡和繼發(fā)性痤瘡諸如與太陽照射或藥物治療有關(guān)的或職業(yè)性痤瘡，2)治療其它類型的角質(zhì)化失調(diào)，特別是鱗癬、鱗癬狀皮膚病、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑病狀以及皮膚或粘液(頰的)苔癬，3)治療其它與角質(zhì)化失調(diào)有關(guān)并伴有炎癥和/或免疫過敏性成份的皮膚病，具體地有各種形式的牛皮癬、無論是皮膚、粘液或指(趾)甲，甚至是牛皮癬性風濕病，或其它的皮膚特異反應性，諸如濕疹、或呼吸道特異反應性，還有齦肥大；這類化合物也可用于一些不顯現(xiàn)角質(zhì)化失調(diào)的炎癥，4)治療各種皮膚或表皮的增生，無論是良性還是惡性的，也無論它們是源于病毒或別的原因，如普通肉贅、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，它也可能用于口腔的或鮮紅乳頭狀瘤以及由紫外線照射誘發(fā)的增生，特別是在嗜堿細胞和脊髓細胞上皮癌的病例中，5)治療其它皮膚病如大泡生成和膠原蛋白疾病，6)治療一些眼科疾病，特別是角膜疾病，7)修復和防止皮膚的老化，無論是由光誘發(fā)的或是慢性老化；或用來減輕光化角質(zhì)化和色素沉著，或任何與慢性老化或光化老化有關(guān)的病理現(xiàn)象，8)預防或治療由局部或全身皮質(zhì)甾類誘發(fā)的表皮和/或皮膚萎縮造成的瑕疵，或任何其它形式的皮膚萎縮，9)預防或治療結(jié)瘢失調(diào)病或用來預防或修復瘀線，10)治療皮脂功能失調(diào)如痤瘡的高皮脂溢性皮炎或簡單的皮脂溢性皮炎，11)治療或預防癌或癌前期癥狀，12)治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎，13)治療任何源于病毒的普通疾病或皮膚??；諸如卡波濟氏綜合癥，14)預防或治療脫發(fā)，15)治療帶有免疫成份的皮膚病或普通疾病，16)治療心血管系統(tǒng)的疾病諸如動脈硬化或高血壓，以及與胰島素無關(guān)的糖尿病，17)治療因暴露于紫外線而造成的皮膚病。
在上述治療領(lǐng)域內(nèi)，本發(fā)明的化合物可以有益地與其它具有視網(wǎng)膜樣類型(樹脂類型)活性的化合物、與D族維生素或其衍生物、與皮質(zhì)甾類、與抗游離基劑、與α-羥基或α-酮基酸類或其衍生物，或任選地與離子通道阻斷劑等結(jié)合使用。術(shù)語D族維生素或其衍生物應理解為是指，例如，維生素D2或D3的衍生物并且特別是指1，25-二羥基維生素D3。術(shù)語抗游離基劑應理解為是指，例如，α-維生素E，超氧化物岐化酶、氫化輔酶Q或一些金屬螯合劑。術(shù)語α-羥基或α-酮基酸類或其衍生物應理解為是指，例如，乳酸、蘋果酸、檸檬酸、羥基乙酸、苦杏仁酸、酒石酸、甘油酸或抗壞血酸，或它們的鹽類、酰胺類或酯類。最后，術(shù)語離子通道阻斷劑應理解為是指，例如，Minoxidil(即2，4-二氨基-6-吡啶基嘧啶3-氧化物)及其衍生物。
本發(fā)明的主題也涉及含有至少一種上面定義的式(I)或(II)的化合物，一種它們的光學或幾何異構(gòu)體或一種它們的鹽類的藥物組合物。
這樣本發(fā)明的主題是一種新的藥物組合物，具體打算用來治療上述疾病，并且其特征為在一種藥物可接受的載體中含有至少一種式(I)或(II)的化合物，一種它的光學或幾何異構(gòu)體或一種它的鹽，所用載體應與為這種組合物所選擇的給藥方式相匹配。
本發(fā)明的化合物可經(jīng)腸道給藥、非腸道給藥、局部給藥或眼部給藥。
經(jīng)腸道途徑給藥時，藥品可制成片劑、明膠膠囊劑、糖衣片劑、糖漿、懸浮劑、溶液、粉劑、粒劑、乳液、微球、納米微球或能受控釋放的高聚物或類脂泡囊。非腸道途徑給藥時，組合物可制成供灌輸?shù)幕蚬┳⑸溆玫娜芤夯驊腋∫骸?br> 服用本發(fā)明化合物一般的每日劑量大約為0.01毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重，公1至3劑給藥。
局部給藥時，基于本發(fā)明化合物的藥物組合物特別是用于治療皮膚和粘膜疾病的，在這種情形下應做成軟膏、乳膏、乳液、油膏、粉劑、浸漬墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗液或懸浮劑的形式。它們也可以做成微球或納米球的形式或可受控緩釋的高聚物或類脂泡囊或高聚物補片和水凝膠。這些供表皮途徑用的組合物還可以制成無水的形式或水溶液的形式，根據(jù)臨床需要而定。
經(jīng)眼途徑給藥時，它們主要做成滴眼液。
這些用于局部和眼部給藥的組合物含有至少一種上面定義的式(I)或(II)的化合物，或它們的一種光學或幾何異構(gòu)體，或任選地含有它們的一種鹽類，濃度按重量計優(yōu)選為相對組合物總重量的0.001％和5％之間。
按照本發(fā)明的式(I)或(II)的化合物在化妝品領(lǐng)域也找到了應用，具體是用于身體和毛發(fā)的保健，特別是用來治療有痤瘡傾向的皮膚類型，用來促進頭發(fā)的重新生長，用來防止脫發(fā)，用來控制皮膚或頭發(fā)的油脂外觀，預防太陽光的有害影響或用于治療生理干燥的皮膚類型以及預防和/或治療光誘發(fā)的或慢性的老化。
在化妝品領(lǐng)域，本發(fā)明的化合物也可有益地與其它具有視網(wǎng)膜樣類型活性的化合物、與D族維生素或它的衍生物、與皮質(zhì)甾類、與抗游離基劑、與α-羥基或α-酮基酸類或它的衍生物、或任選地與離子通道阻斷劑等結(jié)合起來使用，所有這些不同的產(chǎn)物都有上面的定義。
這樣本發(fā)明也致力于一種化妝用組合物，其特征為在適宜于局部施用的化妝品可接受的載體中含有至少一種上面定義的式(I)或(II)的化合物或它們的一種光學或幾何異構(gòu)體，或它們的一種鹽類，這種化妝用組合物可能制成乳膏、乳液、洗液、凝膠、微球或納米球或高聚物或類脂泡囊，或做成肥皂或洗發(fā)劑。
在本發(fā)明化妝用組合物中式(I)或(II)化合物的濃度相對于整個組合物的重量優(yōu)選在按重量計0.001至3％之間。
按照本發(fā)明的藥用和化妝用組合物也可含有惰性添加劑或甚至是有藥效或化妝方面活性的添加劑，或這些添加劑的結(jié)合，特別是潤濕劑、脫色素劑諸如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；潤滑劑；濕化劑如甘油、PEG 400、硫代嗎啉酮及其衍生物，或尿素；抗皮脂溢或抗痤瘡劑諸如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱氨，它們的鹽類和衍生物，或過氧化苯甲酰；抗生素諸如紅霉素及其酯類、新霉素、氯林可霉素及其酯類以及四環(huán)素；抗真菌劑諸如Ketokonazole或4，5-多亞甲基-3-異噻唑啉酮；促進頭發(fā)重新生長的試劑，如Minoxidil(即2，4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3′-氧化物)及其衍生物、diazoxidc(即7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)以及Phenytoin(即5，4-二苯基咪唑啉-2，4-二酮)；非甾族抗炎劑；類胡蘿卜素類和，特別是，β-胡蘿卜素；抗牛皮癬藥劑諸如anthraline及其衍生物以及，最后，5，8，11，14-二十碳四烯酸和5，8，11-二十碳三烯酸和它們的酸及酰胺。
本發(fā)明組合物也可含有香味增強劑、防腐劑諸如對羥基苯甲酸酯、穩(wěn)定劑、濕度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓修飾劑、乳化劑、紫外線-A和紫外線-B屏蔽劑、以及抗氧劑諸如α-維生素E、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯。
生產(chǎn)本發(fā)明的式(I)或(II)的活性化合物的一些實例以及基于這類化合物的各種具體配制劑將通過說明給出，它們不是限制性的。上文和下文中給出的百分數(shù)除非特別指明都是按重量計的。實例14-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸(a)3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醛把12.3克(52mmol)3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛和100mlTHF加入圓底燒瓶中。逐次加入10ml(58mmol)二異丙基乙胺和10.3ml(58mmol)2-三甲基硅基乙氧基甲烷氯化物并把混合物回流三小時。把反應內(nèi)容物倒入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用乙酸乙酯和己烷的混合物(按體積為3/97％)洗脫。蒸發(fā)溶劑后收集到15.6克(82％)預期的產(chǎn)物，為無色油狀的形式。
(b)α-三甲基硅基乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇。
把6.6ml(46.5mmol)三甲基硅基乙炔和50ml THF放入三頸瓶中，在通入氮氣流和-78℃的條件下滴加18.6ml(46.5mmol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)的溶液，并允許混合物返回室溫。
在-78℃，把這些溶劑滴加到15.4克(42.3mmol)3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醛在50ml THF的溶液中。反應內(nèi)容物被允許返回室溫，倒入氯化銨水溶液中并有乙醚提取，放置分相后分出有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，即得到18.5克(95％)期望的醇，為黃色油狀的形式。
(c)α-乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇把18.5克(40mmol)α-三甲基硅基乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇和50ml THF放入圓底燒瓶中并滴加40ml(44mmol)四丁基氟化銨的溶液(1.1M在THF中)。混合物在室溫攪拌一小時，把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。所得殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用乙酸乙酯和己烷的混合物(按體積計為5/95)洗脫，蒸發(fā)溶劑后即收集到13.5克(86％)α-乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇，為無色油狀的形式。
(d)4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸甲酯把6克(15.4mmol)α-乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇、4.1克(15.4mmol)4-碘苯甲酸甲酯和50ml三乙胺放在三頸瓶中。反應內(nèi)容物用氮氣脫氣30分鐘，然后依次加入820毫克(1.2mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和360毫克(1.9mmol)碘化銅。反應內(nèi)容物在室溫攪拌四小時并蒸發(fā)至干，得到的殘余物溶于水和乙醚中。放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥然后蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用二氯甲烷和庚烷的混合物(按體積計為80/20％)洗脫，即收集到6.7克(84％)4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸甲酯，熔點91-92℃。
(e)4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸把2.4克(4.6mmol)上述酯，8.4克(200mmol)氫氧化鋰和100mlTHF放入圓底燒瓶中。反應內(nèi)容物加熱回流18小時后蒸發(fā)至干。殘余物溶于水中，酸化到pH值為1并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物與庚烷一起研制固化后濾出，收集到2.2克(94％)期望的酸，熔點155-6℃。
(f)4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸把2.2克(4.7mmol)4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸和75ml二氯甲烷放入三頸瓶中。在-78℃加入360μl(4.7mmol)三氟醋酸并允許混合物返回室溫。把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物與庚烷一起研制固化，過濾后干燥即收集到1.6克(90％)4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點216-8℃。實例24-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸把756毫克(2mmol)4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸和50毫升THF和甲醇(50/50)的混合物放入三頸瓶中。在0℃加入152毫克(4mmol)硼氫化鈉并允許混合物返回室溫。把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物與回流加熱的庚烷一起研制固化，過濾并干燥即收集到510毫克(64％)4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點198-9℃。實例32-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸(a)2-羥基-4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸甲酯用與實例1(d)類似的方法，把6.7克(17.3mmol)α-乙炔基-3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯甲醇與4.8克(17.3mmol)2-羥基-4-磺苯甲酸甲酯進行反應，即得到8.5克(91％)期望的酯，為一黃色油狀物。
(b)2-羥基-4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸用與實例1(e)相似的方法，從8.4克(15.5mmol)2-羥基-4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸甲酯出發(fā)，可制得7.4克(91％)期望的酸，熔點146-7℃。
(c)2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸用與實例1(f)類似的方法，從2.6克(5mmol)2-羥基-4-{3-羥基-3-〔3，5-二叔丁基-4-(2-三甲基硅基乙氧甲氧基)苯基〕-1-丙炔基}苯甲酸出發(fā)，可制得1.7克(89％)2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點203℃伴有分解。實例42-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸用與實例2類似的方法，從1克(2.6mmol)2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基〕苯甲酸出發(fā)，可制得510毫克(51％)2-羥基-4-〔3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-1-丙炔基〕苯甲酸，205-6℃。實例54-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸(a)4-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯把21.5克(0.1mol)4-溴苯甲酸甲酯、300ml三乙胺和由200毫克醋酸鈀和400毫克三苯基膦所組成的混合物在氮氣流保護下加入三頸瓶中。然后加入20克(0.20mol)三甲基硅基乙炔，混合物于1小時內(nèi)逐漸加熱到90℃并在此溫度保持5小時。反應內(nèi)容物冷卻后濾出鹽并把濾液蒸發(fā)。殘余物溶于200ml鹽酸(5％)和400ml乙醚中。放置分相后分出醚相，用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)掉溶劑后收集到23克(100％)期望的衍生物，為無色油狀形式。
(b)4-〔3-氧代-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯把8.4克(36mmol)5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲酰氯、6.9克(29.7mmol)4′-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯和100ml二氯甲烷放入圓底燒瓶中。在0℃分批加入16.8克(125mmol)AlCl3并將混合物在室溫攪拌8小時。把反應內(nèi)容物傾入冰中并用二氯甲烷提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用二氯甲烷和己烷的混合物(按體積計50/50％)洗脫，即收集到6.8克(61％)期望的產(chǎn)物，熔點為113-4℃。
(c)4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯。
把4.7克(125mmol)上面制得的產(chǎn)物和100ml甲醇放入圓底燒瓶中。然后依次加入5.7克(150mmol)CeCl3·7H2O和530毫克(125mmol)硼氫化鈉，同時冷卻到0℃，混合物在室溫攪拌4小時。把反應內(nèi)容物傾入水/乙醚混合物中，在放置分層后分出有機相，用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在100ml己烷中研制固化，過濾并干燥。收集到4克(85％)期望的產(chǎn)物，熔點142-3℃。
(d)4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
用與實例1(e)相似的方法，從1.7克(4.5mmol)上述甲酯出發(fā)，可制得1.3克(79％)4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點146-7℃。
(e)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
把2.1ml(8.1mmol)BF3·Et2O(48％)和50ml二氯甲烷在氮氣流保護下加入三頸瓶中。在-20℃加入2.6ml(16.2mmol)三乙基硅烷，接著加入1克(2.7mmol)4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸在30ml二氯甲烷中的溶液，并把混合物在室溫攪拌30分鐘。把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上提純，用二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)溶劑后即收集到780毫克(82％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點167-8℃。實例62-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯(a)α-三甲基硅基乙炔基-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇。
把17.13ml(0.121mol)三甲基硅基乙炔和100ml THF放入三頸瓶中，在-78℃和氮氣流的保護下滴加48.5ml(0.121mol)正丁基鋰(2.5M在己烷中)溶液，并允許混合物返回室溫。
在-78℃把上述溶液滴加到23.8克(0.11mol)5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基羧甲醛在100ml THF的溶液中。允許反應內(nèi)容物返回室溫，并把它傾入氯化銨水溶液中，用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用二氯甲烷和己烷的混合物(按體積計50/50％)洗脫，蒸發(fā)溶劑后即收集到29.9克(86％)期望的醇，為一黃色油狀物。
(b)α-乙炔基-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇把29.9克(95.2mmol)α-三甲基硅基乙炔基-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇和100ml THF放入圓底燒瓶中并滴加103.8ml(114.2mmol)四丁基氟化銨溶液(1.1M在THF中)。反應內(nèi)容物在室溫攪拌一小時，傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用乙酸乙酯和乙烷的混合物(按體積計1/4)洗脫。蒸發(fā)溶劑后即收集到18.1克(79％)α-乙炔基-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇，熔點56-7℃。
(c)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例1(d)的方法，把10.3克(42.5mmol)α-乙炔基-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇與11.8克(42.5mmol)2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯進行反應，即得到13.6克(82％)期望的甲酯，熔點92-3℃。
(d)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例5(e)的方法，從1克(2.6mmol)上述甲酯出發(fā)，可制得210毫克(22％)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1′-丙炔基〕苯甲酸甲酯，熔點75-7℃。實例72-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
(a)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例1(e)的方法，從8.5克(21.6mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯出發(fā)，可得到7.8克(95％)期望的酸，熔點203℃伴隨分解。
(b)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從1克(2.6mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸出發(fā)，可制得820毫克(86％)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點178-80℃。實例82-羥基-4-〔3-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸(a)3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-溴萘在氮氣流保護下把720毫克(24mmol)氫化鈉(80％在油中)和50ml DMF放入三頸瓶中，滴入5.7克(20mmol)3-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘酚溶解在75毫升DMF中所形成的溶液，攪拌混合物直到無氣體放出。然后在0℃加入6.8ml(59.3mmol)甲氧乙氧基氯甲烷并把混合物攪拌4小時。把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，即收集到16.6克(91％)期望的產(chǎn)物，為油狀物。
(b)3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘甲醛在氮氣流保護下把16.3克(44mmol)3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-溴萘和50ml THF放入三頸瓶中。在-78℃滴加19.3ml正丁基鋰(2.5M在己烷中)并把混合物攪拌30分鐘，接著加入3.7ml(48.4mmol)DMF并允許反應混合物返回室溫。把反應內(nèi)容物傾入氯化銨水溶液中并用乙醚提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，即收集到13.9克(100％)期望的醛，為一油狀物。
(c)α-三甲基硅基乙炔基-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇用類似于實例1(b)的方法，把13.5克(42.1mmol)3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘羧甲醛與7.1ml(50.6mmol)三甲基硅基乙炔進行反應，即可制得17.5克(100％)期望的醇，為黃色油狀物。
(d)α-乙炔基-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇。
用類似于實例1(c)的方法，從17克(40.6mmol)α-三甲基硅基乙炔基-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇出發(fā)，可制得12.4克(88％)α-乙炔基-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇，為一油狀物。
(e)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例1(d)的方法，把7.1克(20.5mmol)α-乙炔基-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)甲醇與5.7克(20.5mmol)2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯進行反應，即制得9.6克(94％)甲酯，為一油狀物。
(f)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例1(e)的方法，從9克(21.6mmol)上述甲酯出發(fā)，即可制得7.8克(89％)期望的酸，熔點106-8℃。
(g)2-羥基-4-〔3-(3-羥基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從1.7克(3.5mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(3-甲氧乙氧甲氧基-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸開始，即可制得670毫克(50％)期望的酸，熔點216-7℃。實例92-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇在氮氣流保護下把760毫克(2.2mmol)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯和20ml甲苯放入三頸瓶中。在-78℃加入4.4ml二異丁基氫化鋁(1M在甲苯中)并允許混合物返回室溫。依次加入9ml甲醇和9ml鹽酸(1N)。把反應內(nèi)容物傾入乙酸乙酯/水混合物中。放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，有乙酸乙酯和庚烷(按體積計50/50％)的混合物洗脫。溶劑蒸發(fā)后即可收集到200毫克(30％)期望的醇，熔點為94-5℃。實例10二乙醇胺2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸鹽把100毫克(2.76mmol)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸和5ml甲醇放入圓底燒瓶中并加入29毫克(2.76mmol)二乙醇胺。反應內(nèi)容物攪拌一小時并蒸發(fā)至干，得到的殘余物用庚烷和乙醚的混合物(50/50)研制固化，濾出固體并干燥，即收集到100毫克(78％)的二乙醇胺鹽，熔點100-105℃。實例112-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸鋰用與實例10類似的方法，把200毫克(5.5mmol)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸與23毫克(5.5mmol)氫氧化鋰水合物進行反應，即得到150毫克(74％)期望的鋰鹽，熔點225-9℃。實例124-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從1.66克(4.6mmol)4-〔1-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙炔基〕苯甲酸(按專利文獻EP 0,661,258中實例10(b)的方法制備)出發(fā)，即可制得310毫克(19.5％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-2-丙炔基〕苯甲酸，熔點159-160℃。實例132-羥基-4-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫噻喃-6-基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從750毫克(2mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(4，4-二甲基苯并二氫噻喃-6-基)-1-丙炔基〕苯甲酸出發(fā)(按專利EP 0,661,258中的實例19制備)，經(jīng)硅膠柱層析并用二氯甲烷和甲醇的混合物(80/20)洗脫后，即可制得340毫克(28％)2-羥基-4-〔3-(4，4-二甲基苯并二氫噻喃-6-基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點195-6℃。實例142-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
(a)2-羥基-4-〔3-氧代-3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯把12克(54mmol)8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氯、14.7克(59mmol)2-羥基-4-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(按專利文獻EP 0,661,258的實例5(a)制備)和200ml二氯甲烷放入圓底燒瓶中。在0℃分批加入21.6克(162mmol)AlCl3并把混合物在室溫攪拌8小時。把反應內(nèi)容物傾入冰中并用二氯甲烷提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用二氯甲烷和己烷(50/50)的混合物洗脫，即收集到12.5克(64％)期望的產(chǎn)物，熔點114-6℃。
(b)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯把7.95克(22mmol)2-羥基-4-〔3-氧代-3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯、150ml THF和20ml甲醇放入圓底燒瓶中。分批加入共660毫克(17.4mmol)硼氫化鈉并把混合物在室溫攪拌2小時。把反應內(nèi)容物傾入冰水中，用鹽酸中和并用乙酸乙酯提取，放置分層后分出有機相，用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，并用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20)洗脫。蒸發(fā)溶劑后即收集到3.8克(47.5％)期望的產(chǎn)物，為一油狀物。
(c)2-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例5(e)的方法，從4克(11mmol)上述甲酯出發(fā)，可制得1.13克(29.5％)2-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯，為一橙色油狀物。
(d)2-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
用類似于實例1(e)的方法，從1克(2.9mmol)上述甲酯出發(fā)，即可制得370毫克(39％)2-羥基-4-〔3-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點185-7℃。實例152-羥基-4-〔3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸(a)2-羥基-4-〔3-氧代-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例14(a)的方法，把4.7克(21mmol)5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氯與5.7克(22.8mmol)2-羥基-4-三甲基硅基乙炔基苯甲酸甲酯(按專利EP 0,661,258的實例5(a)制備)進行反應，即可制得5.14克(68.5％)期望的甲酯，熔點89-90℃。
(b)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯用類似于實例14(b)的方法，從2.4克(6.6mmol)2-羥基-4-〔3-氧代-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯出發(fā)，可制得1.6克(67％)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸甲酯，為一橙色油狀物。
(c)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸。
用類似于實例1(e)的方法，從1.61克(4.4mmol)上述甲酯出發(fā)，可制得1.2克(77.4％)期望的酸，熔點141-2℃。
(d)2-羥基-4-〔3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從580毫克(1.65mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸出發(fā)，可制得470毫克(85％)2-羥基-4-〔3-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點152-3℃。實例164-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯(a)甲氧基丙二烯在氬氣保護下把210ml(2.5mol)炔丙基甲基醚和12克(0.11mol)叔丁醇鉀放入三頸瓶中，把反應內(nèi)容物加熱回流三小時并在大氣壓下蒸餾，收集51℃的餾份。得到153.5克(88％)期望的產(chǎn)物，為無色油狀物。
(b)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔在氮氣流保護下把20克(0.82mol)用0.1ml二溴乙烷活化過的鎂放入4立升反應容器中。滴加200克(0.75mol)2-溴-5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘的溶液，滴加速度恰好能維持THF的回流。把混合物在50℃攪拌兩小時。然后把反應內(nèi)容物冷卻到-5℃，加入1.2克(8.2mmol)CuBr然后滴加甲氧基丙二烯在100ml THF中的溶液。把混合物在-5℃攪拌一小時然后允許返回室溫再攪拌兩小時。把反應內(nèi)容物傾入飽和的氯化銨溶液中并用乙酸乙酯提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的油狀物在0.02mmHg柱的壓力下蒸餾，收集95-100℃的餾份，即得到79克(47％)期望的產(chǎn)物，為無色的油狀物。
(c)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯在氮氣流保護下把7.4克(32.7mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔、8.2克(29.7mmol)4-碘苯甲酸乙酯和50ml三乙胺放入三頸瓶中。通入氮氣把反應內(nèi)容物脫氣后加入360毫克(0.5mmol)雙(三苯基膦)氯化鈀(II)和130毫克碘化銅并把混合物在室溫攪拌8小時。把反應內(nèi)容物蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙酸乙酯和鹽酸(1N)中，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(70/30)洗脫。蒸去溶劑后得一固體，用庚烷研制、過濾并干燥，得到9.3克(84％)期望的乙酯，熔點59-60℃。實例174-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺(a)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例16(c)的方法，把8克(35.3mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與8克(32.1mmol)4-碘苯甲酸進行反應，即制得10.4克(94％)期望的酸，熔點167-8℃。
(b)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰氯在氮氣保護下把2.9克(8.3mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸和100ml二氯甲烷放入圓底燒瓶中并滴加2.4ml(12.1mmol)二環(huán)己基胺。混合物在室溫攪拌一小時，滴加1.2ml(11.7mmol)亞硫酰氯并把混合物攪拌一小時。把反應內(nèi)容物蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙醚中，濾出不溶的二環(huán)己基胺鹽并把濾液蒸發(fā)，即得到3克(100％)粗的酰氯，產(chǎn)物即以其現(xiàn)有的狀態(tài)被用于后續(xù)合成步驟中。
(c)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺把溶于100ml THF中的3克上述酰氯放入圓底燒瓶中，加入1ml(9.1mmol)氨水(32％)，混合物在室溫攪拌一小時。把反應內(nèi)容物傾入水中并用二氯甲烷提取，放置分層后分出有機相，用水洗，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到的固體用庚烷研制后過濾并干燥。收集到2.5克(87％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，熔點207-8℃。實例18N-乙基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺用類似于實例17(b)的方法，把3克(8.3mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰氯與650μl(100mmol)乙胺(70％)進行反應，即制得1.84克(59.4％)期望的乙基酰胺，熔點128-9℃。實例194-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰嗎啉用類似于實例17(b)的方法，把1.25克(3.4mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰氯與320μl(3.8mmol)嗎啉進行反應，即制得430毫克(31％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰嗎啉，熔點98-9℃。實例20N-(4-羥基苯基)-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺用類似于實例17(b)的方法，把3克(8.3mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰氯與1克(9.2mmol)4-氨基苯酚進行反應，即制得1.94克(54％)N-(4-羥基苯基)-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，熔點159-160℃。實例214-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇用類似于實例16(c)的方法，把3.67克(16.2mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與3.45克(14.8mmol)4-磺苯甲醇進行反應，即制得4.9克(100％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇，為一粘稠橙色油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.68(4H，s)，3.77(2H，s)，4.67(2H，d)，7.17(1H，Ar，dd)，7.27(2H，Ar，d)，7.30(2H，Ar，d)，7.42(2H，Ar，c)。實例224-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醛把1.3克(4mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醇和20ml二氯甲烷放入圓底燒瓶中，加入3.4克(39.2mmol)氧化錳。混合物在室溫攪拌8小時。往反應內(nèi)容物中加入硫酸鎂，把混合物過濾，并蒸發(fā)濾液。得到的殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法提純，用乙酸乙酯和庚烷(10/90)的混合物洗脫。蒸去溶劑后即收集到930毫克(29.5％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲醛，為一黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)1.28(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，3.81(2H，s)，7.20(1H，Ar，dd)，7.31(2H，Ar，c)，7.59(2H，Ar，d)，7.80(2H，Ar，c)，9.99(1H，s)。實例234-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯酚用類似于實例16(c)的方法，把1.13克(5mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與1克(4.5mmol)4-碘苯酚進行反應，即制得1.28克(88％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯酚，為一粘稠橙紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.68(4H，s)，3.75(2H，s)，5.05(1H，s)，6.76(2H，d)，7.20(1H，Ar，dd)，7.25(1H，d)，7.31(3H，Ar，c)。實例244-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕甲苯用類似于實例16(c)的方法，把1.62克(7.15mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與1.42克(6.5mmol)4-碘甲苯進行反應，即制得1.29克(63％)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕甲苯，為一微黃色的油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.69(4H，s)，2.33(3H，s)，3.81(2H，s)，7.20(1H，Ar，dd)，7.31(3H，Ar，c)，7.59(2H，Ar，d)，7.80(2H，Ar，s)。實例254-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕甲酸己酯把2克(5.8mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸、30ml THF、2滴15-冠-5醚和2克(23.8mmol)碳酸氫鈉放入圓底燒瓶中，加入3.1ml(20.8mmol)1-碘己烷并把混合物在室溫攪拌24小時。把反應內(nèi)容物傾入水中并用乙酸乙酯提取，放置分層后分出有機相，用水洗，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。收集到2克(80％)期望的己酯，為一淡紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)0.9(3H，t)，1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.34(6H，s)，1.66(4H，s)，1.72(2H，m)，3.81(2H，s)，4.30(2H，t)，7.20(1H，Ar，dd)，7.31(3H，Ar，c)，7.50(2H，Ar，d)，7.95(2H，Ar，s)。實例26N-羥基-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺(a)N-羥基-2-羥基-4-碘苯甲酰胺。
在氮氣流保護下把23.3克(84mmol)2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯和360ml氫氧化鈉溶液(1N)放入三頸瓶中。加入8克(113mmol)鹽酸羥胺并把混合物在室溫攪拌兩小時。用濃鹽酸把反應內(nèi)容物調(diào)節(jié)到pH值為7-8并濾出固體。把這固體溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用庚烷研制固體，過濾并干燥即收集到17.6克(71.5％)期望的產(chǎn)物，熔點195-6℃。
(b)N-羥基-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺。
用類似于實例16(c)的方法，把4克(17.7mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與4.1克(14.7mmol)N-羥基-2-羥基-4-碘苯甲酰胺進行反應，即制得550毫克(10％)N-羥基-2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酰胺，熔點119-120℃。實例272-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例16(c)的方法，把10克(44.2mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與6.5克(29.5mmol)4-溴-2-甲基苯甲酸進行反應，即制得1.18克(11％)2-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點149-150℃。實例283-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸用類似于實例16(c)的方法，把10克(44.2mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與6.5克(29.5mmol)4-溴-3-甲基苯甲酸進行反應，即可制得1.1克(11％)3-甲基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸，熔點196-7℃。實例296-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)1，2-丙二烯基〕煙酸(a)6-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)1，2-丙二烯基〕煙酸甲酯用類似于實例16(c)的方法，把920毫克(4.1mmol)3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔與1.1克(4.2mmol)4-碘煙酸甲酯進行反應，即制得260毫克(18％)6-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)1，2-丙二烯基〕煙酸甲酯，為一橙色油狀物。
1H NMR(CDCl3，250MHz)1.34(12H，s)，1.75(4H，s)，3.87(3H，s)，6.56(1H，d)，6.92(1H，d)，7.19(1H，d)，7.29(1H，dd)，7.42(2H，t)，7.50(1H，d)，9.10(1H，s)。
(b)6-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)1，2-丙二烯基〕-3-煙酸把370毫克(1mmol)上述甲酯、10ml THF和5ml氫氧化鈉甲醇溶液(2N)放入圓底燒瓶中。把混合物在40℃加熱一小時并蒸發(fā)至干，把殘余物溶于水中，用鹽酸把pH值調(diào)節(jié)到5，混合物用乙酸乙酯提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用庚烷研制，過濾并干燥，即收集到240毫克(66％)期望的酸，熔點為224-5℃。實例304-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，2-丙二烯基〕苯甲酸把6.02克(16mmol)4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙炔基〕苯甲酸乙酯、5ml甲醇、5ml THF和50ml庚烷放入圓底燒瓶中。加入850毫克氫氧化鈉并把混合物回流一小時。把反應內(nèi)容物傾入水中，用鹽酸把pH值調(diào)節(jié)到1并用乙酸乙酯提取，放置分層后分出有機相，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘余物用乙醇研制，過濾并干燥，即收集到1.37克(24.5％)4-〔3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-1，2-丙二烯基〕苯甲酸，熔點227-8℃。實例312-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丁炔基〕苯甲酸用類似于實例5(e)的方法，從1克(2.55mmol)2-羥基-4-〔3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丁炔基〕苯甲酸(按專利EP 0,661,258的實例30制備)出發(fā)，可制得450毫克(47％)2-羥基-4-〔3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丁炔基〕苯甲酸，熔點191-2℃。實例32基于本發(fā)明化合物的各種具體配方在本實例中被闡明。A-口服途徑(a)0.2克片劑-實例2的化合物 0.001克-淀粉0.114克-磷酸二鈣0.020克-硅石0.020克-乳糖0.030克-滑石0.010克-硬脂酸鎂0.005克
(b)裝于5ml安瓿中的可飲用懸浮液-實例6的化合物 0.001克-甘油 0.500克-70％山梨糖醇 0.500克-糖精鈉鹽 0.010克-對-羥基苯甲酸甲酯 0.040克-香料 適量-經(jīng)純化的水 適量至5ml(c)0.8克片劑-實例5的化合物 0.500克-預先凝膠化的淀粉 0.100克-微晶纖維素 0.115克-乳糖 0.075克-硬脂酸鎂 0.010克(d)裝于10ml安瓿中的可飲用懸浮液-實例2的化合物 0.005克-甘油 1.000克-79％山梨糖醇 1.000克-糖精鈉鹽 0.010克-對羥基苯甲酸甲酯 0.080克-香料 適量-經(jīng)純化的水 適量至10mlB-局部給藥途徑(a)軟膏-實例9的化合物 0.020克-肉豆蔻酸異丙酯 81.700克-液體凡士林油9.100克-硅石(Degussa公司出售的“Aerosil 200”) 9.180克(b)軟膏-實例7的化合物 0.300克-藥典用白凡士林 100克(c)非離子型油包水型乳膏-實例25的化合物0.100克-乳化的羊毛脂醇、蠟和油類的混合物(BDF公司出售的“無水Eucerine”) 39.900克-對羥基苯甲酸甲酯 0.075克-對羥基苯甲酸丙酯 0.075克-經(jīng)消毒的去礦物質(zhì)的水 適量至100克(d)洗液-實例8的化合物 0.100克-聚乙二醇(PEG 400) 69.900克-95％乙醇 30,000克(e)憎水性軟膏-實例20的化合物0.300克-肉豆蔻酸異丙酯36.400克-硅油(Rohne-Poulenc公司出售的“Rhodorsil 47 V 300”) 36.400克-蜂蠟 13.600克-硅油(Goldschmidt公司出售的“Abil 300,000cst” 100克(f)非離子性的水包油型乳膏-實例30的化合物0.500克-鯨蠟醇4.000克-單硬脂酸甘油酯2.500克-PEG-50硬脂酸酯2.500克-燭果油9.200克-丙二醇2.000克-對羥基苯甲酸甲酯 0.075克-對羥基苯甲酸丙酯 0.075克-消毒的去礦物質(zhì)的水100克
權(quán)利要求
1.化合物，其特征為它們對應于下列通式(II) 其中R1代表(i)-CH3基(ii)-CH2-O-R6基(iii)-O-R6基(iv)-CO-R7基R6和R7具有下面給出的意義，Ar代表下列式(a)-(e)所示基團 R5和R6具有下面給出的意義，R5代表一個氫原子、一個鹵原子、一個含有1至20個碳原子的線性或帶支鏈的烷基或一個-OR6基，R6代表一個氫原子、一個C1-12烷基或一個-COR10基，R10代表C1-12烷基，R7代表(a)一個氫原子(b)一個C1-12烷基(c)一個具有下式的基團 R’和R”具有下面給出的意義，(d)-OR11基，(e)-NHOR6基，R6具有上面給出的意義，R11代表一個氫原子、一個含有1至20個碳原子的線性或帶支鏈的烷基、一個烯基、一個單或多羥基烷基、一個任選地被取代的芳基或芳烷基、一個糖殘基或一個氨基酸或肽殘基，R’和R”可以是相同或不同的，代表一個氫原子、一個C1-12烷基、一個單或多羥基烷基、一個任選地被取代的芳基或一個氨基酸或糖殘基、或任選地，在一起形成一個雜環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征為它們是以堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式、或任選地以鋅鹽或一種有機胺鹽的形式存在的。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征為它們單獨地或作為混合物選自-4-[3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基]苯甲酸，-2-羥基-4-[3-(3，5-二叔丁基-4-氧代-2，5-環(huán)己二烯-1-亞基)-1-丙炔基]苯甲酸。
4.權(quán)利要求1的化合物，其特征為它們至少具有一種下列特性-R1代表-COR7基，-Ar代表式(a)或(e)所示基團。
5.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們具有所有的下列特性-R1代表-COR7基，-Ar代表式(a)或(e)所示基團。
6.前面任意一項權(quán)利要求中式(II)化合物在制備用于治療皮膚病的藥物中的用途。
7.用于皮膚病的藥物組合物，其特征為在一種藥物可接受的載體中含有至少一種權(quán)利要求1至5中任何一項所定義的化合物。
8.化妝用組合物，其特征為在化妝品可接受的載體中含有至少一種權(quán)利要求1至5中任何一項所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及丙炔基或二烯基雙芳香化合物,這些化合物具有式II的結(jié)構(gòu),本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物及其用途。
文檔編號A61K8/00GK1376664SQ0113585
公開日2002年10月30日 申請日期2001年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月14日
發(fā)明者J·M·貝爾納爾頓 申請人:蓋爾德馬皮膚病學國際研究中心