專利名稱：一種烯丙基取代喜樹堿化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及烯丙基取代的喜樹堿類化合物的合成方法，具體 為9-烯丙基-10-羥基喜樹堿(1)的合成方法。
背景技術(shù)：
喜樹堿(2)是一種生物堿，1966年有美國科學(xué)家Wall由中國特有的植物喜樹中分 離得到的，喜樹堿對(duì)大鼠白血病L1210系統(tǒng)有顯著的活性。喜樹堿類化合物是重要的抗腫
瘤藥物。 研究發(fā)現(xiàn)9-烯丙基-10-羥基喜樹堿(化合物1)在體內(nèi)外均具有十分優(yōu)異的抗 癌活性，是正在開發(fā)的抗腫瘤新藥。目前，化合物有兩種合成方法一種是以10-羥基喜樹堿(3)為原料，經(jīng)過兩步反
應(yīng)而得到，其路線為 雖然該條合成路線非常簡(jiǎn)潔，但卻會(huì)產(chǎn)生一個(gè)難以分離的11位異構(gòu)體5，即使通 過柱層析純化，產(chǎn)品中該雜質(zhì)的含量依然大于0. 5%，難于達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求。
另一種方法是利用Stille偶聯(lián)反應(yīng)得到，如下所示 因此需要一種高效的合成化合物1的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種選擇性好、純度高的9-烯丙基-10-羥基喜樹堿(化合物1)的合 成方法，該方法所得產(chǎn)物具有純度高特點(diǎn)，可以滿足臨床需要。本發(fā)明是以10-羥基喜樹堿(化合物3)為起始原料，經(jīng)過鹵代、羥基的保護(hù)、鈴木 (SUZUki)反應(yīng)、脫保護(hù)等多步反應(yīng)合成出高純度的目標(biāo)化合物1。本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的具體合成路線如下 其中式中X為溴或碘，R為保護(hù)基，具體為甲氧基甲基(CH3OCH2-)，乙?；已豸?基(CH3CH2OCO)等。第一反應(yīng)為10-羥基喜樹堿(化合物3)與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到9-溴-10-羥 基喜樹堿和9-碘-10-羥基喜樹堿，其中鹵代試劑可以為溴，碘，氯化碘，N-溴代丁二酰亞 胺或N-碘代丁二酰亞胺等。
4
第二步反應(yīng)為保護(hù)10位羥基，保護(hù)基可以為甲氧基甲基(CH3OCH2-)，乙酰基，乙 氧羰基(CH3CH2OCO)等。第三步反應(yīng)為Suzuki反應(yīng)，向分子中引入烯丙基，Suzuki反應(yīng)所采用的試劑為烯 丙基硼酸頻哪醇酯；在Suzuki反應(yīng)中，本發(fā)明采用了一系列反應(yīng)條件方法。(a)醋酸鈀、三 苯基磷體、乙腈、碳酸鉀體系；(b)醋酸鈀、三苯基磷體、乙腈、三乙胺體系；(C)氯化鈀、三苯 基磷、乙腈、碳酸鉀體系；(d)四(三苯基磷)鈀、乙腈、碳酸鉀體系；(e)四(三苯基磷)鈀、 乙腈、三乙胺體系；(f)四(三苯基磷)鈀、DMF、三乙胺體系；(g)醋酸鈀、三苯基磷體、DMF、 三乙胺體系；(h)四(三苯基磷)鈀、甲苯、三乙胺體系；(k)四(三苯基磷)鈀、乙腈、氟化 銫體系。最后一步脫去保護(hù)基，得到目標(biāo)化合物。利用本發(fā)明方法，可以很好的得到高純度的目標(biāo)化合物9-烯丙基-10-羥基喜樹 堿(化合物1)。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明在如下實(shí)施例中更詳細(xì)地?cái)⑹?，但?shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例9-碘-10-羥基喜樹堿10-羥基喜樹堿(2. Og, 5. 5mmol)溶于DMF (50ml)中，冰水浴至0°C后，加入N-碘 代丁二酰亞胺(1. 24g，5. 5mmol)，室溫下反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后倒入200ml冰水中，用INHCl 調(diào)PH值3-4。充分?jǐn)嚢韬蟪闉V，水洗，干燥得黃色固體2. 5g，產(chǎn)率95%。1HNMR(DMS0_d6) (ppm) 11. 2(1H，s)，8. 72(1H，s), 8. 07 (1H, d)，7. 63(1H, d) ,7. 28 (1H, s)，6. 50 (1H, s)， 5. 42 (2H, s)，5. 29 (2H, s)，1. 83-1. 90 (2H, m)，0. 88 (3H, t)。9-碘-10-甲氧基甲基喜樹堿2. Og 9-碘-10-羥基喜樹堿分散于200ml無水二氯甲烷中，加入1. 4ml 二異丙基 乙基胺，室溫下向體系中慢慢滴加入0. 4ml氯甲醚，加完后室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后 倒入IOOml飽和氯化銨水溶液中，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相水洗，飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾旋蒸得淡黃色固體2. 0g，產(chǎn)率90%。1HNMR(DMSO-d6) (ppm) 8. 76 (1H，s)， 8. 20 (1H, d)，7. 80 (1H, d)，7. 31 (1H, s)，6. 51 (1H, s)，5. 50 (2H, s)，5. 43 (2H, s)，5. 32 (2H, s)， 3. 48 (3H, s)，1. 83-1. 90 (2H, m)，0. 88 (3H, t)。9-烯丙基-10-甲氧基甲基喜樹堿0. 4g 9-碘-10-甲氧基甲基喜樹堿、95mg四三苯基磷鈀、0. 27g氟化銫分散于 50ml乙腈中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下先室溫下攪拌30min后，加入0. 28ml烯丙基硼酸頻哪醇酯，然后 升溫回流反應(yīng)3-4h，反應(yīng)完畢后旋干溶液，柱層析(二氯甲烷甲醇=90 1)得淡黃 色固體 0. 32g，產(chǎn)率72%。1HNMR (DMSO-d6) (ppm) 8. 74 (1H, s)，8. 10 (1H, d), 7. 82 (1Η, d)， 7. 30 (1H, s)，6. 50 (1H, s)，5. 42 (4H, s)，5. 25 (2H, s)，5. 00 (2H, dd)，3. 88 (2H, d)，3. 32 (3H, s)，1. 83-1. 99 (2H, m)，0. 86 (3H, t)?；衔?的合成0. 15g 9-烯丙基-10-甲氧基甲基喜樹堿分散于12ml甲醇中，加入2ml濃鹽酸， 室溫下反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢后旋干溶液，柱層析(三氯甲烷甲醇=40 1)得淡黃色固體90mg,產(chǎn)率 65 %。1HNMR (DMSO-d6) (ppm) 10. 1 (1H, s)，8. 61(1H，s), 7. 94 (2H, d)，7. 52 (2H， d)，7. 26 (1H, s)，6. 41 (1H, s)，5. 94-6. 04 (1H, m)，5. 41 (2H, s)，5. 24 (2H, s)，5. 21 (2H, s)， 4. 99 (1H, s)，4. 96 (1H, m)，3. 80 (2H, d)，1. 83-1. 99 (2H, m)，0. 82 (3H, t)。
權(quán)利要求
制備高純度9-喜丙基-10-羥基喜樹堿(化合物1)的方法，合成路線如下其中式中X為溴或碘，R為保護(hù)基，具體為甲氧基甲基(CH3OCH2-)、乙?；蛞已豸驶?CH3CH2OCO)；其特征在于(1)10-羥基喜樹堿與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到9-溴-10-羥基喜樹堿和9-碘-10-羥基喜樹堿；(2)對(duì)10位羥基進(jìn)行保護(hù)；(3)鈴木(Suzuki)反應(yīng)引入烯丙基；(4)脫出保護(hù)基得到化合物1。FSA00000168605100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述10-羥基喜樹堿(化合物3)與鹵代試 劑進(jìn)行反應(yīng)得到9-溴-10-羥基喜樹堿和9-碘-10-羥基喜樹堿，其中商代試劑為溴、碘、 氯化碘、N-溴代丁二酰亞胺或N-碘代丁二酰亞胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述對(duì)10位羥基進(jìn)行保護(hù)的保護(hù)基為甲 氧基甲基(CH3OCH2-)、乙?；蛞已豸驶?CH3CH2OCO)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于鈴木(Suzuki)反應(yīng)所采用的試劑為烯丙基 硼酸頻哪醇酯；在鈴木(Suzuki)反應(yīng)中，采用以下反應(yīng)體系中的其中一種(a)醋酸鈀、三苯基磷體、乙腈、碳酸鉀體系；(b)醋酸鈀、三苯基磷體、乙腈、三乙胺體系；(c)氯化鈀、三苯基磷、乙腈、碳酸鉀體系；(d)四(三苯基磷)鈀、乙腈、碳酸鉀體系；(e)四(三苯基磷)鈀、乙腈、三乙胺體系；(f)四(三苯基磷)鈀、DMF、三乙胺體系；(g)醋酸鈀、三苯基磷體、DMF、三乙胺體系；(h)四(三苯基磷)鈀、甲苯、三乙胺體系；(k)四(三苯基磷)鈀、乙腈、氟化銫體系。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備高純度9-喜丙基-10-羥基喜樹堿(化合物1)的方法，該方法包括的步驟(1)10-羥基喜樹堿與鹵代試劑進(jìn)行反應(yīng)得到9-溴-10-羥基喜樹堿和9-碘-10-羥基喜樹堿；(2)對(duì)10位羥基進(jìn)行保護(hù)；(3)鈴木反應(yīng)引入烯丙基；(4)脫出保護(hù)基得到化合物1。本發(fā)明所得產(chǎn)物具有純度高特點(diǎn)，可以滿足臨床需要。
文檔編號(hào)C07D491/22GK101880285SQ201010208290
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月24日
發(fā)明者余善寶, 呂偉, 羅宇 申請(qǐng)人:華東師范大學(xué)