專利名稱：用于遞送混懸液和其它微粒組合物的系統(tǒng)及方法
用于遞送混懸液和其它微粒組合物的系統(tǒng)及方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2010年3月31日提交的美國臨時專利申請序列號61/319，762，和2010年12月23日提交的美國臨時專利申請序列號61/426，775的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，所述臨時專利申請的全部公開內(nèi)容出于所有目的以引用的方式并入本文。領(lǐng)域本文所公開的是用于遞送混懸液和其它微粒組合物的系統(tǒng)及方法。更具體來說，所公開的系統(tǒng)及方法可用于以所需治療給藥水平向靶組織遞送包括混懸液的微粒組合物，并且任選地用于消除裝有微粒組合物的遞送設(shè)備內(nèi)的堵塞。背景用于治療“眼睛后部”疾病的大多數(shù)處于研發(fā)中和已被批準(zhǔn)的藥物是直接被注射至玻璃體液，所述玻璃體液是填充晶狀體與視網(wǎng)膜之間的空隙的稠透明凝膠。至今，注射技術(shù)的焦點集中在預(yù)防感染，并且很少進(jìn)行關(guān)于被注射材料的定位和制劑的研究。當(dāng)遞送微粒制劑時，控制被注射材料的給藥水平和被注射材料在眼睛中的的分布的重要性變得特別明顯。在不控制注射程序和其它制劑變量的情況下，這些微?？呻S時間變化浮現(xiàn)在視野中，或粘附至其它眼睛組織。為解決這 些系統(tǒng)的安全和療效，需要對初始給藥水平和分布進(jìn)行更多控制。注射技術(shù)、手術(shù)器械以及制劑變量在控制被注射材料在眼睛中的初始定位中都起著作用。本文已改善這些因素來限制被注射材料隨時間變化的遷移和分布。此外，當(dāng)被注射材料是混懸液時，通常只能使用大口徑針，如19號和20號(或更大)針將被注射材料注射至受試者。然而，使用這些大口徑針完成的注射可造成比使用較小口徑針，如23號(和更小)針?biāo)瓿傻淖⑸涓黠@的疼痛。例如，為使受試者的疼痛減到最輕，通常使用23號至26號針來進(jìn)行肌肉內(nèi)注射。盡管較小口徑針有助于減輕受試者經(jīng)歷的疼痛，但這些針通常不能用于注射混懸液。隨著針尺寸的減小，在注射混懸液期間出現(xiàn)的針堵塞的可能性會增加。因此，相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中需要用于維持鄰近病灶的治療材料的有效水平同時防止不良影響的系統(tǒng)及方法，所述不良影響如阻擋視野和與視網(wǎng)膜和晶狀體之間的相互作用以及對視網(wǎng)膜和晶狀體的損傷。此外，相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中需要用于減少與注射治療混懸液有關(guān)的疼痛的系統(tǒng)及方法。更具體來說，相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中需要用于消除在注射治療混懸液期間出現(xiàn)的，特別是在使用較小口徑針來完成的注射期間出現(xiàn)的堵塞的系統(tǒng)及方法。概述本文所公開的是適用于遞送如混懸液或其它微粒組合物的所選治療組合物的系統(tǒng)及方法。為便于理解本發(fā)明，本公開的各個部分討論結(jié)合眼睛施藥使用的系統(tǒng)及方法。然而，這并不意味著限制，因為預(yù)期的是，本文所述的方法及系統(tǒng)可用于其它應(yīng)用和其它所需組織中，其中需要控制被注射材料的給藥水平和分布。其它優(yōu)點將部分地 闡述于以下描述中，并且將從所述描述中部分地顯見，或可通過實踐以下描述的各個方面而領(lǐng)會。借助于所附的權(quán)利要求中特別指出的要素和組合將實現(xiàn)并且獲得以下所述的優(yōu)點。應(yīng)了解，前述一般描述和以下詳述只是示例性和解釋性的并且不是限制性的。附圖簡述被并入且構(gòu)成本說明書的一部分的附圖示出以下描述的一些方面。

圖1為用于遞送治療材料的系統(tǒng)的一個實施方案的示意圖，示出如本文所述的連
接至聲波能量產(chǎn)生裝置的藥筒。圖2為用于遞送治療材料的系統(tǒng)的一個實施方案的示意圖，示出套裝如本文所述的連接至聲波能量產(chǎn)生裝置的藥筒的外殼。圖3為用于遞送治療材料系統(tǒng)的一個實施方案的示意圖，示出連接至第二藥筒的第一藥筒，并示出操作地連接至所述第二藥筒的振動套環(huán)與聲波能量產(chǎn)生裝置。圖4為遞送用于治療材料的系統(tǒng)的一個實施方案的示意圖，示出經(jīng)由連接體連接至第二藥筒的第一藥筒。詳述本發(fā)明可通過參考以下詳述、實施例與權(quán)利要求書，以及其先前與以下的描述而更容易理解。然而，在本發(fā)明的組合物、物品、設(shè)備和/或方法被公開并描述之前，應(yīng)理解的是，除非另有指定，否則本發(fā)明不應(yīng)限于所公開的特定組合物、物品、系統(tǒng)和/或方法，因為所述組合物、物品、系統(tǒng)和/或方法確實是可變化的。還應(yīng)理解，本文使用的術(shù)語目的僅是描述特定的方面，并不意圖作為限制。本發(fā)明的以下描述是作為本發(fā)明的可以實現(xiàn)的教義，以本發(fā)明的目前已知實施方案形式來提供。鑒于此，相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識并了解的是，可對本文所述的本發(fā)明的各個方面做許多改變，同時 仍然可獲得本發(fā)明的有益結(jié)果。還顯而易見的是，本發(fā)明的一些所需益處可通過在不利用其它特征的情況下選擇本發(fā)明的一些特征來獲得。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，對本發(fā)明的許多修改與改變是可能的，并且在某些情況下甚至可以是合乎需要的并且是本發(fā)明的一部分。因此，以下描述是作為本發(fā)明原理的說明來提供，而不是作為本發(fā)明的限制。在本說明書與隨后的權(quán)利要求書中，將提及許多術(shù)語，所述術(shù)語應(yīng)被定義成具有以下含義:本說明書全篇中，除非上下文另有要求，否則單詞“包含(comprise) ”，或如“包含(comprises) ”或“包含(comprising) ”的變化形式將理解為表示包括一個所述整數(shù)或步驟，或整數(shù)或步驟的組，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。必須注意，本說明書與所附權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式的“一(個/種)(a/an) ”與“所述(the)”包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文另有清楚地指示。因此，例如，對“一種藥物載體”的提及包括兩種或更多種此類載體的混合物等?！叭芜x的”或“任選地”意思是隨后所述的事件或情形可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括在所述事件或情形中發(fā)生的情況以及在所述事件或情形中并未發(fā)生的情況。范圍可在本文中被表達(dá)為從“約”一個特定值，和/或至“約”另一個特定值。當(dāng)表達(dá)此類范圍時，另一方面包括從一個特定值和/或至另一個特定值。同樣，當(dāng)數(shù)值通過使用先行詞“約”來表達(dá)為近似值時，應(yīng)理解特定數(shù)值形成另一方面。應(yīng)進(jìn)一步理解，每個范圍的端點顯著相關(guān)于另一端點和顯著獨立于所述另一端點。除非明確地陳述相反內(nèi)容，否則如本文使用的組分的“wt.%”或“重量百分比(weight percent) ”或“重量百分比(percent by weight) ”是指所述組分的重量與包括所述組分在內(nèi)的組合物的總重量的比率，該比率用百分比來表示。如本文使用的“接觸”意思是至少一種物質(zhì)與至少一種其它物質(zhì)物理地接觸。如本文使用的“足夠量”與“足夠時間”意思是為了達(dá)到所需的結(jié)果(例如溶解聚合物的一部分)而需要的量與時間。如本文一般使用的“混合物”或“摻合物”意思是兩種或更多種不同組分的物理組合。就聚合物來說，與共聚物相對，聚合物的混合物或摻合物是兩種或更多種不同聚合物的物理摻和或組合，共聚物是由兩種或更多種不同單體組成的單一聚合材料。如本文使用的“分子量”，除非另有指定，通常是指本體聚合物的相對平均分子量。在實踐中，分子量可以各種方式進(jìn)行估算或表征，包括凝膠滲透色譜法(GPC)或毛細(xì)管測粘法。GPC分子量是以重均分子量(Mw)或以數(shù)均分子量(Mn)來報道。毛細(xì)管測粘法是以使用濃度、溫度以及溶劑條件的特定設(shè)定從稀釋聚合物溶液測定的特性粘度(IV)來提供分子量的估算值。除非另有指定，否則是在30° C下，以0.5g/dL的聚合物濃度對在氯仿中制備的溶液進(jìn)行IV測量。如本文使用的“控制釋放”意思是使用一種材料來調(diào)節(jié)另一種材料的釋放。本文使用的“賦形劑”包括可含在微粒內(nèi)或微粒上的任何其它化合物或添加劑，所述賦形劑不是治療活性化合物或生物活性化合物。同樣地，賦形劑應(yīng)該是藥學(xué)上或生物學(xué)上可接受的或相關(guān)的(例如，賦形劑通常應(yīng)該是對受試者來說無毒的)?！百x形劑”包括單一的此類化合物，并且還意圖包括多種賦形劑。本文使用的“藥劑”通常是指含在微粒組合物內(nèi)或微粒組合物上的化合物。藥劑可包括生物活性劑或賦形劑?！八巹卑▎我坏拇祟惢衔锊⑶疫€意圖包括多種此類化合物。如本文使用的“可生物相容的”是指通常對接受者來說無毒的，并且對受試者不具有任何顯著不良作用的材料，并且進(jìn)一步來說，所述材料的任何代謝產(chǎn)物或降解產(chǎn)物對所述受試者來說都是無毒的。“可生物可降解的”在本文中通常是指將侵蝕可溶性物種的材料，或?qū)⒃谏項l件下降解成較小單位或化學(xué)物種的材料，所述較小單位或化學(xué)物種本身對受試者來說是無毒的(可生物相容的)并且能夠由所述受試者代謝、清除或排泄。一般來說，本文使用的術(shù)語“微粒”包括納米粒子、微球體、納米球體、微膠囊、納米膠囊以及粒子。同樣地，術(shù)語微粒是指具有包括以下基體的多種內(nèi)部結(jié)構(gòu)與組織的粒子，如:微球體(和納米球體)或核殼基體(如微膠囊與納米膠囊)、多孔粒子、多層粒子以及其它。術(shù)語“微粒”通常是指尺寸范圍為約10納米(nm)至約2毫米(mm)的粒子。本文使用的“受試者”是指任何施用目標(biāo)。受試者可以是脊椎動物，例如，哺乳動物。因此，受試者可以是人。術(shù)語不表示特定的年齡或性別。因此，意圖涵蓋成年與新生受試者，以及胎兒，無論雄性還是雌性?！盎颊摺笔侵割净技膊』虿“Y的受試者，且包括人和獸醫(yī)受試者。如本文使用的，如本文所述的堵塞的“消除”是指藥筒內(nèi)出現(xiàn)的堵塞或阻塞的任何除去、分散或分解，所述堵塞或阻塞阻礙組合物從藥筒內(nèi)流向與藥筒連通的針或其它元件。公開了可用于所公開系統(tǒng)與方法、可結(jié)合所公開系統(tǒng)與方法使用以及可用于制備所公開系統(tǒng)與方法的化合物、組合物以及組分。本文公開了這些材料與其它材料，并且應(yīng)理解，當(dāng)公開這些材料的組合、子集、相互作用、群組等時，雖然對這些化合物的各種不同的獨立和集合組合及變換的具體的提及可能并未詳細(xì)地公開，但是本文將明確地涵蓋并描述了每種情況。例如，如果公開并討論多種不同的聚合物與藥劑，那么將明確地涵蓋聚合物與藥劑的每一種和所有組合及變換，除非明確地指示相反內(nèi)容。因此，如果公開了一類分子A、B以及C，還公開了一類分子D、E以及F，并且公開了組合分子A至D的實施例，那么即使并未單獨地敘述每種分子，仍都單獨地并集合地涵蓋每種分子。因此，在這個實施例中，明確地涵蓋組合A至E、A至F、B至D、B至E、B至F、C至D、C至E以及C至F中的每一種并且應(yīng)視為被從A、B以及C;D、E以及F ;以及實施例組合A至D的公開內(nèi)容中公開。同樣地，也明確地涵蓋并公開這些分子的任何子集或組合。因此，例如，A至E、B至F以及C至E的子集被明確地涵蓋并且應(yīng)視為被從A、B以及C ;D、E以及F ;以及實施例組合A至D的公開內(nèi)容中公開。這個概念適用于本公開的所有方面，包括但不限于制備并使用所公開的組合物的方法中的步驟。因此，如果可進(jìn)行各種額外步驟，應(yīng)理解的是，這些額外步驟中的每個步驟可以與所公開方法的任何特定實施方案或?qū)嵤┓桨傅慕M合一起進(jìn)行，并且每種此類組合都被明確地涵蓋并且應(yīng)視為是公開的。在本發(fā)明的一個廣泛方面中，并且如圖1至圖2中所描繪，提供了用于遞送所選組合物12 (如混懸液)的系統(tǒng)10，所述系統(tǒng)通常包括針60、被配置用于液密連接至所述針并且具有容納預(yù)定量的所選組合物的內(nèi)腔22的藥筒20、定位于所述藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)的可軸向移動的柱塞30，以及用于接觸所述藥筒的一部分的聲波能量產(chǎn)生裝置40。另一方面，系統(tǒng)10被配置來允許聲波能量產(chǎn)生裝置40在移動可軸向移動的柱塞30期間選擇性地啟動。在這個方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40可被配置來消除藥筒20的內(nèi)腔22內(nèi)的堵塞。進(jìn)一步涵蓋的是，聲波能量產(chǎn)生裝置40可被選擇性地啟動，以便使執(zhí)業(yè)醫(yī)師能夠使用比傳統(tǒng)上使用的將所選組合物注射至受試者體內(nèi)的針更小的針，從而降低受試者所經(jīng)歷的疼痛水平。在示例性非限制性方面中，所選組合物12可以是治療組合物。例如，一方面，所選組合物12可以是包含微粒的混懸液。然而，涵蓋的是所選組合物12可以是用于特定應(yīng)用和用于受試者的特定注射部位的具有所需性質(zhì)的治療組合物。一方面，針60可以具有用于插入受試者的所選組織的所需尺寸。涵蓋的是針60的口徑可以降低至合適尺寸， 以便在向受試者的所選組織注射所選組合物12之后減輕所述受試者的疼痛。進(jìn)一步涵蓋的是使用具有直徑減小的主體構(gòu)件橫截面的針或其它設(shè)備可以限制在完成注射或其它程序之后需要用以封閉受試者的組織的縫合次數(shù)。例如，涵蓋的是在使用具有最小直徑的針向受試者的眼睛植入一種或多種組合物之后，需要很少的縫合或不需要縫合就能完成受試者眼睛的鞏膜的封閉。在一個非限制性實施例中，針60的口徑范圍可為24G至30G，包括24G、25G、26G、27G、28G、29G以及30G。然而，涵蓋的是針60可以具有適于向受試者進(jìn)行特定注射的任何口徑。另一方面并且參考圖1，預(yù)定量的所選組合物12可密封在藥筒20的內(nèi)腔22內(nèi)。在其它方面，藥筒20可具有外部表面24和遠(yuǎn)端26。一方面，藥筒20的遠(yuǎn)端26可被配置來液密連接至針60。在這個方面，藥筒20的遠(yuǎn)端26可具有魯爾鎖構(gòu)造(luer-lockconfiguration) 28。在示例性非限制性方面，可軸向移動的柱塞30可以摩擦配合的方式定位于藥筒20的內(nèi)腔22內(nèi)。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可被配置來接觸藥筒20的外部表面24的一部分。在一個示例性非限制性方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可被配置來接觸藥筒20的遠(yuǎn)端26。例如，在這個方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可被配置來接觸藥筒20的魯爾鎖構(gòu)造28的一部分，舉例來說且在沒有限制的情況下，如接觸魯爾鎖構(gòu)造的針座(hub)。涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40可被配置來消除接近藥筒20與針60之間的界面存在的任何堵塞，從而促進(jìn)所選組合物從所述藥筒流入所述針中。又一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可以被安裝至藥筒20的外部表面24。在這個方面，如圖1所示，聲波能量產(chǎn)生裝置40可包括環(huán)繞藥筒20的一部分定位的套環(huán)元件。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可包括聲波能量探針，舉例來說且在沒有限制的情況下，如:由Branson聲波降解器制造的數(shù)字探針S-150型、250型以及450 型；由 Omni International 制造的 250 瓦 Sonic Ruptor 探針和 400 瓦 Sonic Ruptor探針；以及，由Biologies, Inc制造的3000型超聲波均質(zhì)器。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可以具有所需功率輸出。在這個方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出的范圍可為約1瓦至約140瓦。另一方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出的范圍可為約10瓦至約120瓦。又一方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出的范圍可為約20瓦至約50瓦。因此，在各個方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出可為1瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦。進(jìn)一步涵蓋的是，聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出可落在由以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值得出的范圍內(nèi)。同樣，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置40的所需功率輸出可為落在以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值之間的任何功率輸出。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可以與電源操作地連通。在一個示例性方面，電源可以是可再充電電池。然而，涵蓋的是任何其它傳統(tǒng)電源都可用于啟動聲波能量產(chǎn)生裝置40。另一方面,參考圖2,系統(tǒng)10可包括外殼50。在這個方面,涵蓋的是針60、藥筒20以及可軸向移動的柱塞30可被固定在外殼50的至少一部分中。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40可并入外殼50中，使得聲波能量產(chǎn)生裝置接近藥筒20的遠(yuǎn)端26定位?；蛘撸暡芰慨a(chǎn)生裝置40可被固定在外殼50中，使得聲波能量產(chǎn)生裝置接近藥筒20的遠(yuǎn)端26定位。一方面，外殼50可被配置來收納聲波能量產(chǎn)生裝置40的電源。另一方面,聲波能量產(chǎn)生裝置40的電源可定位于外殼50之外。在這個方面，涵蓋的是電源可安裝在外殼50的外部。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置40的電源可并入外殼50中。涵蓋的是可軸向移動的柱塞30的移動和聲波能量產(chǎn)生裝置40的啟動可由使用者從外殼50的外部選擇性控制。例如，一方面，系統(tǒng)10可包括控制器，所述控制器包括通斷機構(gòu)(on-off mechanism)，舉例來說且在沒有限制的情況下，如通斷開關(guān)和通斷按鈕，所述通斷機構(gòu)可在接通位置與斷開位置之間進(jìn)行選擇性地移動，其中所述接通位置對應(yīng)于聲波能量產(chǎn)生裝置40的啟動。在這個方面，涵蓋的是控制器可定位于外殼50上。進(jìn)一步涵蓋的是控制器可包括用于可調(diào)節(jié)地控制聲波能量產(chǎn)生裝置40的功率輸出的裝置。另一方面，進(jìn)一步涵蓋的是可軸向移動的柱塞30的近端部分可由使用者從外殼50的外部接近。在另一示例性方面，外殼50可被成型成符合使用者手部的形狀。舉例來說且在沒有限制的情況下，涵蓋的是外殼50可為大致上圓柱形。進(jìn)一步涵蓋的是外殼50可具有大致上類似筆的形狀。一方面，外殼50可包含可注射可模塑的塑料和不銹鋼中的至少一種。涵蓋的是外殼50可包括用傳統(tǒng)清潔材料可輕易清潔的內(nèi)表面和外表面。操作中，涵蓋的是可由以下方式將所選組合物遞送至受試者體內(nèi):將預(yù)定量的所選組合物密封在本文所述的藥筒的內(nèi)腔中；選擇性地軸向移動以摩擦配合的方式定位于藥筒的內(nèi)腔中的柱塞；使藥筒的外部表面的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸；以及，選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置以消除藥筒的內(nèi)腔中的堵塞。一方面，使藥筒的外部表面的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸的步驟可包括使藥筒的遠(yuǎn)端與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約I瓦至約140瓦的聲波能量。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約10瓦至約120瓦的聲波能量。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約20瓦至約50瓦的聲波能量。在其它示例性方面且如圖3至圖4所示，公開了用于遞送微粒組合物的系統(tǒng)100。在這些方面，系統(tǒng)100可包括:第一藥筒110，其具有內(nèi)腔112，所述內(nèi)腔中含有預(yù)定量的混懸媒介物102 ;第二藥筒120，其具有內(nèi)腔122，所述內(nèi)腔中含有預(yù)定量的微粒104 ;以及，連接體130，其被配置成選擇性地使第一藥筒和第二藥筒的各自內(nèi)腔互相操作地連通。另一方面，系統(tǒng)100被配置成允許將來自第一藥筒110的混懸媒介物102選擇性引入穿過連接體130并進(jìn)入第二藥筒120的內(nèi)腔122中。另一方面，系統(tǒng)100可包括:聲波能量產(chǎn)生裝置140，其被配置來接觸第一藥筒110、第二藥筒120以及連接體130中的一個或多個的至少一部分。在這個方面，可選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置140以便消除第一藥筒110和第二藥筒120中的一個或多個的內(nèi)腔中的堵塞。進(jìn)一步涵蓋的是可選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置140以便消除連接體130中的堵塞。另一方面，系統(tǒng)100可被配置成提供預(yù)定量的微粒104與預(yù)定量的混懸媒介物102的混合以便形成異質(zhì)混合物，其中所述微粒大致上均勻地分布在混懸媒介物中。在這個方面，所形成的異質(zhì)混合物可提供預(yù)定給藥水平的微粒。

另一方面且參考圖4，連接體130可具有在第一端134與第二端136之間延伸的內(nèi)膛132。在這個方面，連接體130可被配置來選擇性地連接至第一藥筒110的遠(yuǎn)端114并且與第一藥筒的內(nèi)腔112連通，和選擇性地連接至第二藥筒120的遠(yuǎn)端124并且與第二藥筒的內(nèi)腔122連通。另一方面，涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132可具有最小容積死腔(dead space)。在各個方面，連接體130的內(nèi)膛132的容積死腔可為第一容器和第二容器的各自內(nèi)腔的容積的彡10%、彡9%、彡8%、彡7%、6%、彡5%、彡4%、彡3%、彡2%、彡1%、彡0.9%、(0.8%、( 0.7%、( 0.6%、( 0.5%、( 0.4%、( 0.3%、( 0.2%、( 0.1%、％、( 0.09%、( 0.08%、(0.07%、彡 0.06%、彡 0.05%、彡 0.04%、彡 0.03%、彡 0.02%、彡 0.01%。另一方面，涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132的至少一部分可具有減小的橫截面面積。因此，在這個方面，涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132的至少一部分可具有文丘里管(venturi)形狀，以便促進(jìn)微粒104與混懸媒介物102的混合。因此，在這個方面，也涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132的至少一部分可具有靜態(tài)混合幾何形狀，以便促進(jìn)微粒104與混懸媒介物102的混合。任選地，連接體130可與藥筒110、120之一一體成型且可被配置來選擇性地連接至其它藥筒。例如，連接體130可一體成型為第一藥筒110的遠(yuǎn)端114的一部分。在這個實施例中，涵蓋的是形成在第一藥筒110的遠(yuǎn)端114中的連接體130的外部表面的至少一部分可被配置成用于液密連接，舉例來說且在沒有限制的情況下，如魯爾鎖連接。在這個方面，涵蓋的是第二藥筒120的遠(yuǎn)端124的一部分可互補地成型以便選擇性地形成與連接體130的外部表面的一部分的液密密封。當(dāng)然，任選涵蓋的是連接體130可一體成型為第二藥筒120的遠(yuǎn)端124的一部分。在這個方面，涵蓋的是形成在第二藥筒120的遠(yuǎn)端124中的連接體130的外部表面的至少一部分可被配置成用于液密連接，舉例來說且在沒有限制的情況下，如魯爾鎖連接。進(jìn)一步涵蓋的是第二藥筒120的遠(yuǎn)端124的一部分可互補地成型以便選擇性地形成與連接體130的外部表面的一部分液密密封。一方面，涵蓋的是當(dāng)藥筒內(nèi)部放入各自預(yù)定量的混懸媒介物102和預(yù)定量的微粒104時，第一藥筒110和第二藥筒120可被單獨密封。在這個方面，單獨密封的藥筒可在船運和存放期間保持分開。涵蓋的是第一藥筒110和第二藥筒120可在開始本發(fā)明的方法之前立即啟封。一方面，第一藥筒110可包括以摩擦配合的方式定位于第一藥筒的內(nèi)腔112中的傳統(tǒng)可軸向移動的柱塞116。任選地，如圖4所示，第二藥筒120可類似地包括以摩擦配合的方式定位于第二藥筒的內(nèi)腔122中的可軸向移動的柱塞126。另一方面，第一藥筒110和第二藥筒120中至少一個的遠(yuǎn)端114、124可被配置成用于液密連接至針160，舉例來說且在沒有限制的情況下，所述液密連接如魯爾鎖連接128。在一個示例性方面且在沒有限制的情況下，涵蓋的是相應(yīng)的第一藥筒110和第二藥筒120中至少一個可包括傳統(tǒng)注射器。任選地，如圖3所示，第一藥筒110和第二藥筒120中至少一個的近端115、125可被配置成用于液密連接至針160，舉例來說且在沒有限制的情況下，所述液密連接如魯爾鎖連接128。另一方面，涵蓋的是混懸媒介物102從第一藥筒110選擇性地引入穿過連接體130并進(jìn)入第二藥筒120的內(nèi)腔122中可以通過以下來完成:向第一設(shè)備110的柱塞116施加外力，如朝第一藥筒的遠(yuǎn)端114軸向啟動柱塞，從而引起混懸媒介物102穿過連接體130的強制推進(jìn)并進(jìn)入包含微粒104的第二容器120的內(nèi)腔122中。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可被配置來接觸第一藥筒110和第二藥筒120中至少一個的遠(yuǎn)端114、124?；蛘撸暡芰慨a(chǎn)生裝置140可被配置成接觸連接體130的一部分。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可被安裝于第一藥筒110、第二藥筒120以及連接體130中的一個或多個的外表面。在這個方面且如圖3所示，聲波能量產(chǎn)生裝置140可包括環(huán)繞第一藥筒110、第二藥筒120以及連接體130中一個或多個的一部分定位的套環(huán)元件。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可包括聲波能量探針，舉例來說且在沒有限制的情況下，如:由Branson聲波降解器制造的數(shù)字探針S-150型、250型以及450型；由OmniInternational 制造的 250 瓦 Sonic Ruptor 探針和 400 瓦 Sonic Ruptor 探針；以及，由Biologies, Inc制造的3000型超聲波均質(zhì)器。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可以具有所需功率輸出。在這個方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140的所需功率輸出的范圍可為約I瓦至約140瓦。另一方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140的所需功率輸出的范圍可為約10瓦至約120瓦。又一方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140的所需功率輸出的范圍可為約20瓦至約50瓦。因此，在各個方面，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置14 0的所需功率輸出可為I瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦。進(jìn)一步涵蓋的是，聲波能量產(chǎn)生裝置140的所需功率輸出可落在由以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值得出的范圍內(nèi)。同樣，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140的所需功率輸出可為落在以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值之間的任何功率輸出。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可以與電源操作地連通。在一個示例性方面，電源可以是可再充電電池。然而，涵蓋的是任何其它傳統(tǒng)電源都可用于啟動聲波能量產(chǎn)生裝置 140。另一方面，系統(tǒng)可包括外殼，如圖2描繪的外殼。在這個方面，涵蓋的是第一藥筒110、第二藥筒120以及連接體130可被固定在外殼的至少一部分中。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140可并入外殼中，使得聲波能量產(chǎn)生裝置接近第一藥筒110的遠(yuǎn)端114、第二藥筒120的遠(yuǎn)端124、第二藥筒的近端125以及連接體130中的一個或多個定位?；蛘?，聲波能量產(chǎn)生裝置140可被固定在外殼中，使得聲波能量產(chǎn)生裝置接近第一藥筒110的遠(yuǎn)端114、第二藥筒120的遠(yuǎn)端124、第二藥筒的近端125以及連接體130中的一個或多個定位。一方面，外殼50可被配置來收納聲波能量產(chǎn)生裝置140的電源。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140的電源可定位于外殼之外。在這個方面，涵蓋的是電源可安裝在外殼的外部。另一方面，聲波能量產(chǎn)生裝置140的電源可并入外殼中。涵蓋的是相應(yīng)的藥筒110、120的可軸向移動的柱塞116、126的移動和聲波能量產(chǎn)生裝置140的啟動可由使用者從外殼的外部選擇性控制。例如，一方面，系統(tǒng)可包括控制器，所述控制器具有通斷機構(gòu)，舉例來說且在沒有限制的情況下，如通斷開關(guān)和通斷按鈕，所述通斷機構(gòu)可在接通位置與斷開位置之間進(jìn)行選擇性地移動，其中所述接通位置對應(yīng)于聲波能量產(chǎn)生裝置140的啟動。在這個方面,控制器可定位于外殼上。另一方面，控制器可包括用于可調(diào)節(jié)地控制聲波能量產(chǎn)生裝置140的功率輸出的裝置。另一方面，涵蓋的是相應(yīng)的藥筒110、120的可軸向移動的柱塞116、126的近端部分可由使用者從外殼的外部接近。 在另一示例性方面，外殼可被成型成符合使用者手部的形狀。舉例來說且在沒有限制的情況下，涵蓋的是外殼可為大致上圓柱形。進(jìn)一步涵蓋的是外殼可具有大致上類似筆的形狀。一方面，外殼可包含可注射可模塑的塑料和不銹鋼中的至少一種。涵蓋的是外殼可包括用傳統(tǒng)清潔材料可輕易清潔的內(nèi)表面和外表面。操作中，涵蓋的是可由以下方式將預(yù)定劑量的微粒遞送至受試者體內(nèi):提供第一藥筒，所述第一藥筒的內(nèi)腔中密封有預(yù)定量的混懸媒介物；提供第二藥筒，所述第二藥筒的內(nèi)腔中密封有預(yù)定量的微粒；使第一藥筒的內(nèi)腔與第二藥筒的內(nèi)腔連通；使混懸媒介物從第一藥筒引入第二藥筒的內(nèi)腔中以形成包含微粒的組合物；使第一藥筒和第二藥筒中一個或多個的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸；以及，選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置以消除第一藥筒和第二藥筒中一個或多個的內(nèi)腔中的堵塞。一方面，涵蓋的是可將預(yù)定量的微粒與預(yù)定量的混懸媒介物混合在一起直到形成異質(zhì)混合物，所述異質(zhì)混合物中的所述微粒大致上均勻地分布在混懸媒介物中。在這個方面，所形成的異質(zhì)混合物可具有預(yù)定給藥水平的微粒。一方面，使第一藥筒和第二藥筒中一個或多個的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸的步驟可包括:使第一藥筒和第二藥筒中一個或多個的遠(yuǎn)端與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約I瓦至約140瓦的聲波能量。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約10瓦至約120瓦的聲波能量。另一方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約20瓦至約50瓦的聲波能量。因此，在各個方面，涵蓋的是選擇性地啟動聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟可包括選擇性地產(chǎn)生功率輸出為I瓦、10瓦、20瓦、30瓦、40瓦、50瓦、60瓦、70瓦、80瓦、90瓦、100瓦、110瓦、120瓦、130瓦或140瓦的聲波能量。在這些方面，進(jìn)一步涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置的所需功率輸出可落在由以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值得出的范圍內(nèi)。同樣，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置的所需功率輸出可為落在以上所列數(shù)值的任何兩個數(shù)值之間的任何功率輸出。另一方面，可以提供連接體130來促進(jìn)第一藥筒110和第二藥筒120的內(nèi)腔112、122之間的連通，所述連接體具有在第一端134與第二端136之間延伸的內(nèi)膛132。在一個示例性方面，連接體130可被選擇性地連接至相應(yīng)的第一藥筒110和第二藥筒120，以便使連接體130的內(nèi)膛132與第一藥筒和第二藥筒的相應(yīng)的內(nèi)腔112、122連通。任選地，如上文所述，涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132可相對于第一藥筒110和第二藥筒120的相應(yīng)的內(nèi)腔112、122具有最小容積死腔，以便達(dá)到所形成的混懸液的預(yù)定給藥水平的準(zhǔn)確性。還涵蓋的是連接體130的內(nèi)膛132可以具有適于輔助或以其它方式促進(jìn)微粒104與混懸媒介物102的均勻混合的靜態(tài)混合幾何結(jié)構(gòu)。另一方面，所述方法可包括使連接體的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸。另一方面，最初封裝在相應(yīng)的第一藥筒110和第二藥筒120中的預(yù)定量的微粒104和預(yù)定量的混懸媒介物102可以通過振動地振蕩第二藥筒來均勻地混合直到形成異質(zhì)混合物。在這個方面，如圖 3所描繪，涵蓋的是系統(tǒng)100可以進(jìn)一步包括振動套環(huán)150，所述振動套環(huán)操作地安裝至第二藥筒120的一部分。另一方面，振動套環(huán)150可被配置來以足以確保異質(zhì)混合物的形成的頻率選擇性地振蕩一段時間，所述異質(zhì)混合物中的微粒104大致上均勻地分布在混懸媒介物102中。還涵蓋的是系統(tǒng)100可包括用于可調(diào)節(jié)地控制由振動套環(huán)150所施加的振動的持續(xù)時間和頻率的裝置。任選地，最初封裝在相應(yīng)的第一藥筒和第二藥筒中的預(yù)定量的微粒和預(yù)定量的混懸媒介物可以通過使混懸液順序地在第一藥筒和第二藥筒的相應(yīng)的內(nèi)腔之間通過，并且穿過連接體來混合直到形成異質(zhì)混合物，所述異質(zhì)混合物中的微粒大致上均勻地分布在混懸液中。因此，在一個示例性方面，將預(yù)定量的微粒和預(yù)定量的混懸媒介物混合來形成異質(zhì)混合物可包括連續(xù)且重復(fù)地軸向致動可操作地連接的第一設(shè)備和第二設(shè)備的相應(yīng)的柱塞來使微粒和混懸媒介物的混合物在第一設(shè)備和第二設(shè)備的相應(yīng)的內(nèi)腔之間通過直到形成異質(zhì)混合物。另一方面，在形成其中微粒大致上均勻地分布在混懸媒介物中的異質(zhì)混合物并且完成混合之后，可以將所形成的異質(zhì)混合物定位在第一藥筒和第二藥筒中的一個選定藥筒中。隨后，可以將所形成的異質(zhì)混合物轉(zhuǎn)移到獨立的注射設(shè)備以便遞送至受試者，或者，任選地，可以將針選擇性地連接至含有所形成的混懸液的相應(yīng)的第一藥筒或第二藥筒(設(shè)備、注射器等)的遠(yuǎn)端，這樣使得微粒大致上均勻地分布在混懸媒介物中的異質(zhì)混合物可以被選擇性地遞送至患者。在一個示例性方面，所形成的異質(zhì)混合物可以通過以下方式來遞送至患者:將針的遠(yuǎn)端插入患者體內(nèi)所需的位置處并且通過設(shè)備的致動來將異質(zhì)混合物遞送至患者體內(nèi)。涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置可以被選擇性地啟動，以便使執(zhí)業(yè)醫(yī)師能夠使用比傳統(tǒng)上使用的將給定組合物注射至受試者體內(nèi)的針更小的針，從而降低受試者所經(jīng)歷的疼痛水平。在本發(fā)明的一個廣泛方面中，針160是常規(guī)的并且可以具有近端、近端開口、遠(yuǎn)端、遠(yuǎn)端開口以及延伸穿過針的腔管。在一方面，涵蓋的是針160的遠(yuǎn)端可以變尖或呈適于插入所需組織的其它方式。在一個示例性方面，針160可包括可以具有大致上圓形橫截面的剛性構(gòu)件，如金屬構(gòu)件。在另一示例性方面，針160可以被連接至第一藥筒110的遠(yuǎn)端114、第二藥筒120的遠(yuǎn)端124以及第二藥筒的近端125中之一的魯爾鎖連接體。在這個方面，如圖3所描繪，涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140可被配置來接觸魯爾鎖連接件128。進(jìn)一步涵蓋的是聲波能量產(chǎn)生裝置140可被配置來消除接近藥筒與針160之間的界面存在的任何堵塞，從而促進(jìn)混懸液從所述藥筒流入所述針中。一方面，針160可以具有用于插入受試者的所選組織的所需尺寸。涵蓋的是針的口徑可以降低至合適尺寸，以便在向受試者的所選組織注射混懸液之后減輕所述受試者的疼痛。在一個非限制性實例中，針160的口徑范圍可為24G至30G，包括24G、25G、26G、27G、28G、29G以及30G。然而，涵蓋的是針160可以具有適于向受試者進(jìn)行特定注射的任何口徑。另一方面，系統(tǒng)可進(jìn)一步包括定位子組件，所述定位子組件被配置成相對于受試者的目標(biāo)區(qū)域在多個維度上控制針的路徑通路。一方面，涵蓋的是所述多個維度包括三維，其中第三維形成界定注射的相對深度的軸。另一方面，系統(tǒng)可以包括針規(guī)，所述針規(guī)被配置來可操作地測量插入或注射的正確角度和深度，即，用于確保注射離目標(biāo)組織的正確定位。操作中，一旦針的遠(yuǎn)端被定位到目標(biāo)區(qū)域(例如，目標(biāo)組織)中，就可以壓下柱塞以便從遠(yuǎn)端驅(qū)動或推進(jìn)所形成的異質(zhì)混合物。在一個示例性步驟中，在設(shè)備的柱塞進(jìn)行前后移動時，所述柱塞推動所需量的混合物進(jìn)入到目標(biāo)區(qū)域中。任選地，在這個方面，涵蓋的是一旦針的那個遠(yuǎn)端被定位在所需位置上，就可以從近側(cè)將針除去，而同時允許所述異質(zhì)混合物保留在目標(biāo)區(qū)域中。

在示例性方面，本文公開的系統(tǒng)和方法可以用于治療或預(yù)防年齡相關(guān)的黃斑變性和與視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜新生血管形成相關(guān)的疾病、疾患或病狀，舉例來說且在沒有限制的情況下，包括增加的或異常的黃斑血管生成。在一個示例性方面，被注射材料的劑量可以是每3至12個月注射一劑，在各個方面，如約每3、6、9或12個月注射一劑。在各個方面，本文描述的系統(tǒng)和方法可以被實踐或提供來治療前眼病狀和/或后眼病狀。舉例來說且在沒有限制的情況下，系統(tǒng)和方法可以被實踐或提供來治療哺乳動物眼睛后段的病狀，如選自由以下各項組成的組的病狀:黃斑水腫、干型和濕型黃斑變性、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫以及糖尿病性黃斑水腫、眼色素層炎、視網(wǎng)膜炎、脈絡(luò)膜炎、急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet’s disease)、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(birdshot retinochoroidopathy)、梅毒、萊姆病(Iyme)、肺結(jié)核、弓形體病、中間葡萄膜炎(睫狀體扁平部炎)、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合征(mewds)、眼內(nèi)肉瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi and Harada syndrome);視網(wǎng)膜動脈阻塞疾病、前葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性血管內(nèi)凝血、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼部缺血綜合癥、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤(retinal arterial microaneurysms)、滲出性視網(wǎng)膜病(Coat’s disease)、旁中心凹毛細(xì)血管擴張、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎、鐮狀紅細(xì)胞視網(wǎng)膜病變、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變以及伊爾斯氏病(Ealesdisease);外傷/外科病狀如交感性眼炎、眼色素層炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、夕卜傷、光致凝固、手術(shù)期間灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病變以及骨髓移植視網(wǎng)膜病變；增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜以及糖尿病增生性視網(wǎng)膜病變；傳染病如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼擬組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、與HIV感染相關(guān)聯(lián)的視網(wǎng)膜疾病、與HIV感染相關(guān)聯(lián)的脈絡(luò)膜疾病、與HIV感染相關(guān)聯(lián)的眼色素層炎疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外層視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼部梅毒、眼部結(jié)核、彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎以及蠅蛆病；遺傳病如色素性視網(wǎng)膜炎、與視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良相關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)疾病、先天性靜止性夜盲、椎體營養(yǎng)不良、斯塔加特氏病(Stargardt’ sdisease)以及眼底黃斑、貝斯特病(Best’s disease)、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的細(xì)胞樣營養(yǎng)不良、X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥、Sorsby眼底營養(yǎng)不良、良性同心黃斑病、Bietti結(jié)晶樣營養(yǎng)不良以及彈性假黃瘤；視網(wǎng)膜裂孔/裂洞如·視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂洞以及巨大視網(wǎng)膜裂孔；腫瘤如與腫瘤相關(guān)聯(lián)的視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的先天性肺大、后葡萄膜黑素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移瘤、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的聯(lián)合錯構(gòu)瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤以及眼內(nèi)淋巴腫瘤；點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性黃斑變性、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、色素性視網(wǎng)膜炎、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)、年齡相關(guān)黃斑變性(ARMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網(wǎng)膜脫離、視網(wǎng)膜裂孔、葡萄膜炎、巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎和青光眼以及涉及眼部變性的病狀，如視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的神經(jīng)變性。在各個方面，用于所公開方法的組合物或異質(zhì)混合物可以具有約Img至500mg、50mg 至 400mg、50mg 至 300mg、50mg 至 200mg、50mg 至 150mg 或約 IOOmg 的大致上均勻地混懸在混懸媒介物中的微粒。一方面，所述組合物或異質(zhì)混合物可以包含約1%至約50%的固體，并且另一方面，包含約10%至40%的固體，并且另一個方面，包含約20%至約30%的固體。在一個實施例中并且在沒有限制的情況下，用于所公開方法的組合物或異質(zhì)混合物可以具有約IOmg至約150mg的大致上均勻地混懸在異質(zhì)混合物中的微粒,其中所述異質(zhì)混合物包含約20%至約30%的固體。如上文所述，對于一個示例性眼睛程序來說，本文公開的微粒和組合物可以通過使用針(舉例來說且在沒有限制的情況下，如25-G UTW針)每次注射時玻璃體內(nèi)注射總體積10 μ L至150 μ L的微粒和組合物。一方面，可用于所公開方法中的微粒的平均粒徑范圍可為約5 μ m至約125 μ m的。另一方面，平均粒徑范圍可為約20 μ m至約90 μ m。另一方面，平均粒徑范圍可為約50 μ m至約80 μ m。另一方面，可以用于所公開方法中的納米粒子的平均粒徑范圍可為約〈lnm至約lOOOnm。另一方面,平均粒徑范圍可為約50 μ m至約600 μ m。另一方面,平均粒徑范圍可為約100 μ m至約300 μ m。涵蓋的是粒徑分布可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的激光衍射技術(shù)來測量。一方面，藥物產(chǎn)品可以用于制備所公開的微粒。在這個方面，在制備微粒期間使用的藥物產(chǎn)品可以包含一種或多種水溶性載體或賦形劑。這類載體或賦形劑通常可以包括糖、糖類、多糖、氨基酸、表面活性劑、緩沖鹽、膨化劑等。賦形劑的一個非限制性實例是2-(羥基-甲基)-6-[3，4，5_三羥基-6-(羥甲基)四氫吡喃-2-基]氧基-四氫吡喃-3，4，5-三醇、“海藻糖”。所公開方法的一方面包括在制備微粒期間使用的原料藥物產(chǎn)品，所述原料藥物產(chǎn)品包含以起始原料藥物產(chǎn)品中的藥物的重量計約lwt%至約50wt%的海藻糖。另一方面，在制備微粒期間使用的原料藥物產(chǎn)品可包含以起始原料藥物產(chǎn)品中的藥物的重量計約10wt%至約50wt%的海藻糖。在這個方面的一個非限制性實施例中，原料藥物產(chǎn)品可包含約25wt%至約35wt%的海藻糖。賦形劑的另一個非限制性實施例是表面活性劑聚山梨醇酯20 (或吐溫(Tween) 20)。所公開方法的一個任選方面包括在制備微粒期間使用的原料藥物產(chǎn)品，所述原料藥物產(chǎn)品包含以起始原料藥物產(chǎn)品中的藥物的重量計約
0.01wt%至約5wt%的聚山梨醇酯20。另一方面，在制備微粒期間使用的原料藥物產(chǎn)品可包含以起始原料藥物產(chǎn)品中的藥物的重量計約0.05wt%至約0.25wt%的聚山梨醇酯20。在這個方面的一個非限制性實例中，原料藥物產(chǎn)品可包含約0.lwt%的聚山梨醇酯20。在其它方面，原料藥物產(chǎn)品可含有兩種或更多種這類載體或賦形劑。一個非限制性實施例包括原料藥物產(chǎn)品，所述原料藥物產(chǎn)品包含以起始原料藥物產(chǎn)品中的藥物的重量計約25wt%至約35wt%的海藻糖和約0.lwt%的聚山梨醇酯20。用作微?；w材料的聚合物可以是單一的均聚物(例如，聚(D，L-丙交酯))或者兩種或更多種均聚物和/或共聚物的摻混物。在兩種或更多種聚合物包含基體材料時，配制人員可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法中的任何方法。兩種聚合物的摻合的一個非限制性實施例包括以下程序:將所需量的聚合物裝入含有一定量的一種或多種有機溶劑的合適的容器中；如(例如)通過用塞住容器來密封容器；攪動容器的內(nèi)含物直到聚合物被完全溶解或分散；并且存放(或直接使用)混合物的分散相以便形成用于所公開方法的一級乳液。
實施例提出以下實施例以便為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供如何制備和評估本文描述和要求保護(hù)的化合物、組合物、物 品、系統(tǒng)和/或方法的完整公開內(nèi)容和描述，并且意圖純粹是示例性的并且不意圖限制被發(fā)明人視作其發(fā)明的范圍。以下實施例是使用包括與針連通的針筒的注射器來實踐。針筒含有用于注射的組合物。如以下實施例中所使用，在針筒內(nèi)發(fā)生一次或多次堵塞時，注射“失敗”，從而導(dǎo)致組合物從針筒不足地流入并且穿過針。如在以下實施例中所使用，在組合物自由地從針筒流入并且穿過針時，注射“完成”或“成功”。實施例1用微球體混懸液進(jìn)行模擬注射。微球體混懸液是65:35 DL-丙交酯共聚乙交酯(DLG)。在一些模擬注射期間，25號針與Branson聲波降解器450微聲波探針接觸以便遞送低水平的聲波能量(對應(yīng)于探針的最低設(shè)定:設(shè)定I)。模擬注射的結(jié)果顯示在表I中。如表I所述，在未施加聲波能量的情況下進(jìn)行的注射失敗，而在施加聲波能量的情況下進(jìn)行的注射成功。
權(quán)利要求
1.一種用于遞送混懸液的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 針； 藥筒，其具有內(nèi)腔，所述內(nèi)腔內(nèi)密封有預(yù)定量的所述混懸液，所述藥筒具有外表面和遠(yuǎn)端，所述遠(yuǎn)端被配置用于液密連接至所述針； 可軸向移動的柱塞，其以摩擦配合的方式定位于所述藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)；以及 聲波能量產(chǎn)生裝置，其被配置來接觸所述藥筒的所述外表面的至少一部分， 其中，在移動所述可軸向移動的柱塞期間，所述聲波能量產(chǎn)生裝置可選擇性地被啟動以消除所述藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)的堵塞。
2.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述針的口徑范圍是24G至30G。
3.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來接觸所述藥筒的所述遠(yuǎn)端。
4.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述藥筒的所述遠(yuǎn)端具有魯爾鎖構(gòu)造(luer-lockconfiguration)。
5.如權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置可安裝至所述藥筒的所述外表面。
6.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述混懸液包括微粒。
7.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置包括聲波能量探針。
8.如權(quán)利要求1所述 的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括:外殼，其中所述針、所述藥筒、所述可軸向移動的柱塞以及所述聲波能量產(chǎn)生裝置被固定在所述外殼內(nèi)，使得所述聲波能量產(chǎn)生裝置接近所述藥筒的所述遠(yuǎn)端。
9.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其中所述可軸向移動的柱塞的移動和所述聲波能量產(chǎn)生裝置的啟動可由使用者從所述外殼的外部選擇性控制。
10.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為從約I瓦至約140瓦的聲波能量。
11.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為從約10瓦至約120瓦的聲波能量。
12.如權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為從約20瓦至約50瓦的聲波能量。
13.一種用于遞送微粒組合物的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 第一藥筒，其具有內(nèi)腔，所述內(nèi)腔內(nèi)密封有預(yù)定量的混懸媒介物； 第二藥筒，其具有內(nèi)腔，所述內(nèi)腔內(nèi)密封有預(yù)定量的微粒； 連接體，其具有在第一端與第二端之間延伸的內(nèi)膛，所述連接體被配置來選擇性地連接至所述第一藥筒的遠(yuǎn)端并且與所述第一藥筒的所述內(nèi)腔連通，以及選擇性地連接至所述第二藥筒的遠(yuǎn)端并且與所述第二藥筒的所述內(nèi)腔連通； 裝置，其用于從所述第一藥筒引入所述混懸媒介物穿過所述連接體并且進(jìn)入所述第二藥筒的所述內(nèi)腔中；以及 裝置，其用于大致上均勻地混合所述預(yù)定量的微粒和所述預(yù)定量的混懸媒介物以形成異質(zhì)混合物，其中所述異質(zhì)混合物中的所述微粒大致上均勻地分布在所述混懸媒介物中，其中所述異質(zhì)混合物具有預(yù)定給藥水平的微粒。
14.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其進(jìn)一步包括:聲波能量產(chǎn)生裝置，所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來接觸所述第一藥筒、所述第二藥筒以及所述連接體中的一個或多個的至少一部分，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置可選擇性地被啟動以消除所述第一藥筒的所述內(nèi)腔、所述第二藥筒的所述內(nèi)腔以及所述連接體中的一個或多個內(nèi)的堵塞。
15.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng),其中所述第一藥筒包括:可軸向移動的柱塞,所述柱塞以摩擦配合的方式定位于所述第一藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)。
16.如權(quán)利要求15所述的系統(tǒng)，其中所述用于將所述混懸媒介物從所述第一藥筒引入所述第二藥筒的所述內(nèi)腔中的裝置包括:所述第一藥筒的所述柱塞朝向所述第一藥筒的所述遠(yuǎn)端的軸向啟動。
17.如權(quán)利要求16所述的系統(tǒng)，其中所述用于均勻地混合所述預(yù)定量的微粒和所述預(yù)定量的混懸媒介物以形成所述異質(zhì)混合物的裝置包括:振動套環(huán)，所述振動套環(huán)被安裝至所述第二藥筒的一部分上。
18.如權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中所述振動套環(huán)被配置來在一段時間內(nèi)以足夠確保所述異質(zhì)混合物的形成的頻率選擇性地振蕩。
19.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述第二藥筒包括:可軸向移動的柱塞，所述柱塞以摩擦配合的方式處于所述第二藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)。
20.如權(quán)利要求19所述的系統(tǒng)，其中所述用于均勻地混合所述預(yù)定量的微粒和所述預(yù)定量的混懸媒介物以形成所述異質(zhì)混合物的裝置包括:連續(xù)并且重復(fù)地軸向致動所述第一設(shè)備和第二設(shè)備的所述相應(yīng)的柱塞以使微粒和混懸媒介物的所述混合物在所述第一藥筒和所述第二藥筒的相應(yīng)的內(nèi)腔之間通過，直到形成所述異質(zhì)混合物。
21.如權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中所述第一藥筒和所述第二藥筒中的至少一個的所述遠(yuǎn)端被配置用于液密連接至針。
22.如權(quán)利要求21所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來接觸所述第一藥筒的所述遠(yuǎn)端、所述第二藥筒的所述遠(yuǎn)端以及所述第二藥筒的近端中的至少一個。
23.如權(quán)利要求22所述的系統(tǒng)，其中所述第一藥筒的所述遠(yuǎn)端、所述第二藥筒的所述遠(yuǎn)端以及所述第二藥筒的近端中的至少一個具有魯爾鎖構(gòu)造。
24.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述連接體的所述內(nèi)膛具有最小容積死腔。
25.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述連接體的所述內(nèi)膛的至少一部分界定靜態(tài)混合幾何結(jié)構(gòu)。
26.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述連接體的所述內(nèi)膛的一部分具有減小的橫截面面積。
27.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述連接體被一體成型為所述第一藥筒的所述遠(yuǎn)端的一部分。
28.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述連接體被一體成型為所述第二藥筒的所述遠(yuǎn)端的一部分。
29.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述異質(zhì)混合物具有約IOmg至500mg的大致上均勻地混懸在所述混懸媒介物中的微粒。
30.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述異質(zhì)混合物具有約1%至約50%的固體。
31.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述微粒的平均粒徑為約5μ m至約125 μ m。
32.如權(quán)利要求13所述的系統(tǒng)，其中所述混懸媒介物包含一種或多種水溶性載體或賦形劑。
33.如權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其中所述一種或多種水溶性載體或賦形劑包括以下至少一種:糖、糖類、多糖、表面活性劑、緩沖鹽以及膨化劑。
34.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置包括聲波能量探針。
35.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為約I瓦至約140瓦的聲波能量。
36.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為約10瓦至約120瓦的聲波能量。
37.如權(quán)利要求14所述的系統(tǒng)，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被配置來產(chǎn)生功率輸出范圍為約20瓦至約50瓦的聲波能量。
38.一種用于遞送混懸液的方法，所述方法包括: 提供具有內(nèi)腔的藥筒，所述內(nèi)腔中密封有預(yù)定量的所述混懸液，所述藥筒具有外表面和遠(yuǎn)端，所述遠(yuǎn)端被配置用于液密連接至針； 選擇性地軸向移動柱塞，所述柱塞以摩擦配合的方式定位于所述藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)； 使所述藥筒的所述外表面的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸；以及 選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置以消除所述藥筒的所述內(nèi)腔內(nèi)的堵塞。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述針的口徑范圍是24g至30g。
40.如權(quán)利要求38所 述的方法，其中所述使所述藥筒的所述外表面的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸的步 驟包括:使所述藥筒的所述遠(yuǎn)端與所述聲波能量產(chǎn)生裝置接觸。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述藥筒的所述遠(yuǎn)端具有魯爾鎖構(gòu)造。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置被安裝至所述藥筒的所述外表面。
43.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述混懸液包括微粒。
44.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述聲波能量產(chǎn)生裝置包括聲波能量探針。
45.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約I瓦至約140瓦的聲波能量。
46.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約10瓦至約120瓦的聲波能量。
47.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約20瓦至約50瓦的聲波能量。
48.一種用于遞送微粒組合物的方法，所述方法包括: 提供具有內(nèi)腔的第一藥筒，所述內(nèi)腔內(nèi)密封有預(yù)定量的混懸媒介物； 提供具有內(nèi)腔的第二藥筒，所述內(nèi)腔內(nèi)密封有預(yù)定量的微粒； 提供具有內(nèi)膛的連接體，所述內(nèi)膛在第一端與第二端之間延伸； 選擇性地將所述連接體連接至所述相應(yīng)的第一藥筒和所述第二藥筒，以便使所述連接體的所述內(nèi)膛與所述第一藥筒和所述第二藥筒的所述相應(yīng)的內(nèi)腔連通； 從所述第一藥筒引入所述混懸媒介物穿過所述連接體并且進(jìn)入所述第二藥筒的所述內(nèi)腔中以形成包含微粒的混合物；以及均勻地混合所述預(yù)定量的微粒和所述預(yù)定量的混懸媒介物以形成異質(zhì)混合物，所述異質(zhì)混合物具有預(yù)定給藥水平的微粒，其中在所形成的異質(zhì)混合物中，所述微粒大致上均勻地分布在所述混懸媒介物中。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述均勻地混合的步驟包括:振動地振蕩所述第二藥筒直到形成所述異質(zhì)混合物。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述均勻地混合的步驟包括:連續(xù)地使所述混懸媒介物在所述第一藥筒與所述第二藥筒的所述相應(yīng)的內(nèi)腔之間通過，并且穿過所述連接體，直到形成所述異質(zhì)混合物。
51.如權(quán)利要求48所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟: 使所述第一藥筒、所述第二藥筒以及所述連接體中的一個或多個的至少一部分與聲波能量產(chǎn)生裝置接觸；以及 選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置以消除所述第一藥筒的所述內(nèi)腔、所述第二藥筒的所述內(nèi)腔以及所述連接體中的一個或多個內(nèi)的堵塞。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其進(jìn)一步包括:將針連接至所述第一藥筒和所述第二藥筒中的一個選定藥筒的遠(yuǎn)端或近端。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述第一藥筒和所述第二藥筒中的所述一個選定藥筒包括:具有可軸向移動的柱塞的設(shè)備，所述可軸向移動的柱塞以與所述第一藥筒和所述第二藥筒中的所述一個選定藥筒的所述內(nèi)腔摩擦配合的方式被定位。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其進(jìn)一步包括: 在所需位置將所 述針的遠(yuǎn)端插入患者體內(nèi)；以及 通過致動所述設(shè)備將所需量的所述混合物遞送至所述患者體內(nèi)。
55.如權(quán)利要求48所述的方法,其中所述異質(zhì)混合物具有約Img至約500mg的大致上均勻地混懸在所述混懸媒介物中的微粒。
56.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述異質(zhì)混合物具有約1%至約50%的固體。
57.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述微粒的平均粒徑為約5μ m至約125 μ m。
58.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述混懸媒介物包含一種或多種水溶性載體或賦形劑。
59.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述一種或多種水溶性載體或賦形劑包括以下至少一種:糖、糖類、多糖、表面活性劑、緩沖鹽以及膨化劑。
60.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約I瓦至約140瓦的聲波能量。
61.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約10瓦至約120瓦的聲波能量。
62.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述選擇性地啟動所述聲波能量產(chǎn)生裝置的步驟包括:選擇性地產(chǎn)生功率輸出范圍為約20瓦至約50瓦的聲波能量。
全文摘要
本文所公開的是適用于遞送混懸液和其它微粒組合物的系統(tǒng)及方法，并且具體來說是適用于以所需給藥水平遞送微粒并消除裝有微粒混懸液的遞送設(shè)備內(nèi)的堵塞的系統(tǒng)及方法。
文檔編號A61M5/178GK103140250SQ201180019055
公開日2013年6月5日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者S·R·埃里克森, C·J·哈格邁爾, G·A·溫徹斯特 申請人:贏創(chuàng)有限公司