專利名稱：用作細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的新型吡唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用作蛋白酶抑制劑(例如細(xì)胞周期蛋白依賴激酶、細(xì)胞分裂素絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等的抑制劑)的吡唑[1，5-a]嘧啶化合物，包含這些化合物的藥物組合物，以及使用這些化合物和組合物治療疾病例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒疾病、神經(jīng)退行性疾病比如阿爾茨海默病、心血管疾病和真菌感染的方法。本申請享有申請日為2002年9月4日的美國臨時申請序列號60/408,027和申請日為2002年10月29日的序列號60/421,959的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
蛋白激酶抑制劑包括激酶例如細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(CDKs)、細(xì)胞分裂素絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等。M.Hale等人在WO02/22610A1中以及Y.Mettey等人在J.Med.Chem.，(2003)46 222-236中已經(jīng)描述了蛋白激酶抑制劑。細(xì)胞周期蛋白依賴激酶是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是細(xì)胞循環(huán)和細(xì)胞增殖的驅(qū)動力。各種CDK，比如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6以及CDK7、CDK8等在細(xì)胞周期進(jìn)程中發(fā)揮獨特的作用并可被分為G1、S或G2M期酶。失控的增殖是癌細(xì)胞的標(biāo)志，CDK的功能失調(diào)以高頻率發(fā)生于許多重要的實體瘤中。CDK2和CDK4具有特別的意義，因為在大量的人類癌癥中它們的活性經(jīng)常失調(diào)。在細(xì)胞周期的G1向S期發(fā)展過程中需要CDK2的活性，而且CDK2是G1檢查點的關(guān)鍵組件。檢查點可維持正確的細(xì)胞周期事件順序并允許細(xì)胞對于刺激或增殖信號作出應(yīng)答，但在癌細(xì)胞內(nèi)失去正常的檢查點控制使得腫瘤生成。CDK2路徑在腫瘤抑制功能的水平影響腫瘤生成(如p52、RB和p27)和癌基因的激活(細(xì)胞周期蛋白E)。許多報道已證明了CDK2的共激活劑--細(xì)胞周期蛋白E和抑制劑--p27均在乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌和其它癌癥內(nèi)分別地過度表達(dá)或過低表達(dá)。它們表達(dá)的改變已表明與升高的CDK2活性水平和差的總體存活率相關(guān)。這一現(xiàn)象使得CDK2及其調(diào)控途徑成為令人注目的靶點并進(jìn)行了多年研究，文獻(xiàn)中報道了大量腺苷5′-三磷酸酯(ATP)競爭性小有機分子和肽作為CDK抑制劑以期治療癌癥。US6,413,974第1欄第23行-第15欄第10行很好地描述了多種CDK及其與多種類型癌癥的關(guān)系。
已知一些CDK抑制劑。例如，flavopiridol(式I)是一種非選擇性CDK抑制劑，其目前正在進(jìn)行人體臨床試驗，A.M.Sanderowicz et al，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
式I其它已知的CDK抑制劑例如包括奧羅莫星(J.Vesely et al，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer et al，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。US6,107,305描述了某些作為CDK抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物?！?05專利中的一個例示性化合物為式II
式IIK.S.Kim et al，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公開了作為CDK抑制劑的某些氨基噻唑化合物。
已知吡唑并嘧啶類化合物。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(相當(dāng)于美國專利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、US6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公開了多種吡唑并嘧啶。其它有意義的公開為WO03/101993(公開于2003年12月11日)、WO03/091256(公開于2003年11月6日)和DE10223917(公開于2003年12月11日)。
需要新型化合物、制劑、治療和療法以治療與CDK相關(guān)的疾病和紊亂。由此，本發(fā)明的目的在于提供適用于治療或預(yù)防或改善這些疾病和紊亂的化合物。
發(fā)明簡介在許多實施方案中，本發(fā)明提供了一類作為細(xì)胞周期依賴激酶抑制劑的吡唑[1，5-a)嘧啶化合物，這些化合物的制備方法，含有一種或多種這樣化合物的藥物組合物，含有一種或多種這些化合物的藥物制劑的制備方法，以及使用這些化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與CDK相關(guān)疾病的方法。
在一方面，本發(fā)明公開了化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，所述化合物具有式III的通式結(jié)構(gòu)
式III其中R是H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基(包括所述雜芳基的N-氧化物雜芳基)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、雜芳基、 其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基各自可以未取代或任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，這些部分各自獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、鏈炔基、CF3、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵原子、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈炔基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、被1-6個相同或不同且獨立選自下示的R9取代的烷基、被1-3個相同或不同獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、被1-3個相同或不同獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、
上述R2的定義中的一個或多個芳基和/或一個或多個雜芳基可以未取代或任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵原子、-NR5R6、-OR6、SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基和雜芳烷基， 其中所述的R3的各烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基以及上面所示R3的雜環(huán)基部分可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R3)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，條件是在雜環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不含-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，雜芳基和雜芳烷基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSRR10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任選地，(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以連接在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分各自未取代或任選獨立被一個或多個R9基團取代；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳鏈烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳鏈烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基和雜環(huán)基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環(huán)基和-S(O2)R7；R9選自鹵原子、-CN、NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0-4；
n是1-4；以及p是1-4，條件是，當(dāng)R2是苯基時，R3不是烷基、鏈炔基或鹵原子，以及當(dāng)R2時芳基時，R不是 以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)R時芳烷基時，所述芳烷基的芳基上的任一雜芳基取代基包含至少三個雜原子。
式III化合物可用作蛋白激酶抑制劑并可用于治療或預(yù)防增殖疾病，例如癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎。它們還可用于治療神經(jīng)退行性疾病比如阿爾茨海默病、心血管疾病、病毒疾病和真菌疾病。
發(fā)明詳述在一種實施方案中，本發(fā)明公開了由結(jié)構(gòu)式III表示的吡唑病[1，5-a]嘧啶化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中各部分如上定義。
在另一種實施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基、-(CHR5)n-雜芳基(所述雜芳基被其它的相同或不同的雜芳基取代)、-(CHR5)n-雜環(huán)基(所述雜芳基被其它的相同或不同的雜芳基取代)，或者 在另一種實施方案中，R2是鹵原子、CF3、CN、低級烷基、被-OR6取代的烷基、鏈炔基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
在另一實施方案中，R3是H、低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、NR5R6、
其中所述烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和上示R3的雜環(huán)基任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、CF3、OCF3、低級烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羥烷基、烷氧羰基、-SR5和OR5，條件是雜環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不含-OR5部分。
在另一種實施方案中，R4是H或低級烷基。
在另一種實施方案中，R5是H、低級烷基或環(huán)烷基。
在另一種實施方案中，n是1-2。
在另一種實施方案中，R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-雜芳基。
在另一種實施方案中，R2是鹵原子、CF3、CN、低級烷基、鏈炔基或被-OR6取代的烷基。
在另一種實施方案中，R2是低級烷基、鏈炔基或Br。
在另一種實施方案中，R3是H、低級烷基、芳基， 其中所述烷基、芳基和上示R3的雜環(huán)基部分任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、CF3、低級烷基、羥烷基、烷氧基、-S(O2)R5和CN。
在另一種實施方案中，R4是H。
在另一種實施方案中，R5是H、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或己基。
在另一種實施方案中，R8是烷基或羥烷基。
在另一種實施方案中，n是1。
在另一種實施方案中，p是1或2。
另一種實施方案公開了表1中所示的本發(fā)明化合物，其顯示了約0.0001μM至＞約5μM的CDK2抑制活性。后面描述了測試方法(從333頁開始)。
表1













本發(fā)明另一種實施方案公開了下列化合物，其顯示了約0.0001μM至約0.5μM的CDK2抑制活性。



本發(fā)明另一種實施方案公開了下列化合物，其顯示了約0.0001μM至約0.1μM的CDK2抑制活性。



如上所用且在本文中，除非另有說明，下面的術(shù)語將被理解為具有下面的含義“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”意指人和其它哺乳動物。
“烷基”意指脂肪烴基，其可以是直鏈或支鏈的并在其鏈中含有約1-約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在其鏈中包含約1-約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在其鏈中包含約1-約6個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基比如甲基、乙基或丙基連接于線性烷基鏈?！暗图壨榛币庵冈谄滏溨泻屑s1-約6個碳原子的基團。術(shù)語“取代烷基”意指被一個或多個可相同或不同取代基取代的烷基，各取代基獨立選自鹵、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。適宜烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“鏈炔基”意指包含至少一個碳-碳三鍵脂肪烴基，其可以是直鏈或支鏈的并在其鏈中含有約2-約15個碳原子。優(yōu)選的鏈炔基在其鏈中含有約2-約12個碳原子，更優(yōu)選在其鏈中含有約2-約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基比如甲基、乙基或丙基連接于線性鏈炔基鏈?！暗图夋溔不币庵冈阪溨泻屑s2-約6個碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。適宜的鏈炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的鏈炔基”意指可被一個或多個可相同或不同的取代基取代的鏈炔基，各取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”意指含有約6-約14個碳原子的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，優(yōu)選約6-約10個碳原子。芳基可以任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如本文定義。適宜芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”意指單獨或相連的芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，含有約5-約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子不是碳元素，例如是氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含約5-約6個環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如本文定義。前綴氮雜、氧雜或硫雜分別代表環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。適宜的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異_唑基、異噻唑基、_唑基、噻唑基、吡啶基、呋咱基(furazanyl)、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分比如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基團，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基含有低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基連接于母體部分。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基團，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基含有低級烷基。適宜的烷基芳基的非限制性實例是甲苯基。通過芳基連接于母體部分。
“環(huán)烷基”意指非芳香單-或多環(huán)環(huán)系，含有約3-約10個碳原子，優(yōu)選約5-約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5-約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如上定義。飽和單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷基、降冰片基、金剛烷基等，部分飽和的比如茚滿基、四氫萘基等。
“鹵原子”意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴。
“環(huán)系取代基”意指與芳香或非芳香環(huán)系相連的取代基，其例如取代環(huán)系上可能的氫原子。環(huán)系取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基，雜芳基鏈烯基，雜芳基鏈炔基、烷基雜芳基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；⑼榱蚧?、芳基硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同且獨立選自請、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”還可意指同時取代環(huán)系上兩個相鄰碳原子上(每個碳上一個H)兩個可能的氫原子。這樣部分的實例為亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、-C(CH3)2-等，其構(gòu)成下面部分，比如
“雜環(huán)基”意指單獨或相連的非芳香性飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，含有約3-約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-約10個環(huán)原子，其中環(huán)系中的一個或多個原子不是碳元素，例如是氮、氧或硫。在環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5-約6個環(huán)原子。雜環(huán)根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜意指至少存在一個氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。雜環(huán)中的任一-NH可被例如-N(Boc)、-N(CBz)和-N(Tos)基等保護，這些被保護的化合物也被視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可任選被一個或多個可相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，且如本文定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜的單環(huán)雜環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等等。
應(yīng)指出在本發(fā)明的含雜原子環(huán)系中，與N、O或S相鄰的碳原子上沒有羥基，以及與另一雜原子相鄰的碳上沒有N或S基團。
由此，例如，在該環(huán)中 沒有-OH直接連接于標(biāo)記的2和5位。
應(yīng)指出，下列部分 的互變異構(gòu)體在本發(fā)明某些實施方案中被視為等價的。
“鏈炔基烷基”意指鏈炔基-烷基-基團，其中鏈炔基和烷基如前所述。優(yōu)選的鏈炔基烷基包含低級鏈炔基和低級烷基。通過烷基連接于母體部分。適宜的鏈炔基烷基的非限制性實例包括炔丙基甲基。
“雜芳烷基”意指雜芳基-烷基-基團，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。適宜的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基連接于母體部分。
“羥烷基”意指HO-烷基-基團，其中烷基如前所述。優(yōu)選的羥烷基包含低級烷基。適宜的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“酰基”意指H-C(O)-、烷基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-，其中各基團如前所述。通過羰基連接于母體部分。優(yōu)選的?；图壨榛?。適宜酰基的非限制性實例包括甲?；?、乙?；捅；?。
“芳?；币庵阜蓟?C(O)-，其中芳基如前所述。通過羰基連接于母體部分。適宜基團的非限制性實例包括苯甲?；?-萘甲?；?。
“烷氧基”意指烷基-O-基團，其中烷基如前所述。適宜烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧原子連接于母體部分。
“芳基氧基”意指芳基-O-基團，其中芳基如前所述。適宜的芳基氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧原子連接于母體部分。
“芳烷基氧基”意指芳烷基-O-基團，其中芳烷基如前所述。適宜的芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧原子連接于母體部分。
“烷硫基”意指烷基-S-基團，其中烷基如前所述。適宜的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。通過硫原子連接于母體部分。
“芳基硫基”意指芳基-S-基團，其中芳基如前所述。適宜的芳基硫基的非限制性實例包括苯基硫基和萘基硫基。通過硫原子連接于母體部分。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基團，其中芳烷基如前所述。適宜的芳烷硫基的非限制性實例是芐基硫基。通過硫原子連接于母體部分。
“烷氧羰基”意指烷基-O-CO-基團。適宜的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基連接于母體部分。
“芳基氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基團。適宜的芳基氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基連接于母體部分。
“芳烷氧羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基團。適宜的芳烷氧羰基的非限制性實例是芐基氧基羰基。通過羰基連接于母體部分。
“烷基磺?；币庵竿榛?S(O2)-基團。優(yōu)選基團中的烷基是低級烷基。通過磺?；B接于母體部分。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O2)-基團。通過磺?；B接于母體部分。
術(shù)語“取代的”意指在指定原子上的一個或多個氫被選自所示的基團取代，條件是在存在環(huán)境下不超過指定原子的正常價鍵，且取代形成適宜的化合物。只要取代基和/或變量的組合形成了適宜的化合物，其組合就被允許。通過“適宜化合物”或“適宜結(jié)構(gòu)”意指化合物足夠堅固從而可以從反應(yīng)混合物中以適宜的純度分離出來并可配制成有效的治療藥物。
術(shù)語“任選取代”意指特定基團、原子團或部分的任選取代。
用于化合物的術(shù)語“分離”或“分離形式”是指所述化合物從合成工藝或天然來源或其組合中分離之后的物理狀態(tài)。用于化合物的術(shù)語“純化”或“純化形式”是指從純化工藝或者本文所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的工藝中獲得的所述化合物的物理狀態(tài)，其純度足夠高從而可以經(jīng)本文所述或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。
還應(yīng)指出，在本文文字、流程、實施例和表格中價鍵不滿足的任何雜原子被視為具有氫原子滿足其價鍵。
當(dāng)化合物中的官能團被稱為“被保護的”，意指該基團為被修飾的形式從而防止該化合物進(jìn)行反應(yīng)時在被保護的位點發(fā)生不需要的副反應(yīng)。根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)常識以及通過參照標(biāo)準(zhǔn)教科書比如T.W.Greeneet al，Protective Groups in organic Synthesis(1991)、Wiley，New York可識別適宜的保護基。
當(dāng)在任一要素或式III中任一變量(如芳基、雜環(huán)、R2等)出現(xiàn)超過一次時，其各次出現(xiàn)的定義相對于任何其它出現(xiàn)的定義而言是相互獨立的。
如本文所用，術(shù)語“組合物”意在包括以特定量含有特定成分的產(chǎn)品，以及通過直接或間接以特定量混合特定成分所得的任何產(chǎn)品。
本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑化物也包括在此。在本發(fā)明中使用的術(shù)語”前體藥物”表示一種化合物，其為藥物前體，通過給患者給藥，其通過代謝過程或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，生成式III化合物或其鹽和/或溶劑化物。在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了前體藥物的詳述，這兩篇文獻(xiàn)引用在此作為參考。
“溶劑化物”是本發(fā)明化合物和一個或多個溶劑分子的物理的結(jié)合。這種物理結(jié)合涉及不同程度的離子和共價鍵合，包括氫鍵合。在一些的情況下，能夠分離溶劑化物，例如，當(dāng)一個或多個溶劑分子被引入到結(jié)晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液-相和可分離的溶劑化物。合適的溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑化物。
“有效量”或“治療有效量”是指有效抑制CDK并因此生產(chǎn)需要的治療、改善、抑制或預(yù)防作用的本發(fā)明化合物或組合物的量。
式III化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。認(rèn)為在此提及的式III化合物包括其鹽，除非另有陳述。在此使用的術(shù)語“鹽”表示與無機酸和/或有機酸形成的酸鹽以及與無機堿和/或有機堿形成的堿鹽。另外，當(dāng)式III化合物包含堿性部分(例如、但不局限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如、但不局限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術(shù)語“鹽”范圍內(nèi)。優(yōu)選藥學(xué)可接受的(即、無毒的、生理學(xué)可接受的)鹽，盡管其它鹽也是有用的。式III化合物的鹽可以例如通過式I化合物與一定量(例如等量)的酸或堿在介質(zhì)(諸如鹽可在其中沉淀的介質(zhì))中反應(yīng)形成，或在含水介質(zhì)中反應(yīng)形成然后冷凍干燥。
典型的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。此外，在下述文獻(xiàn)中討論了通常認(rèn)為適用于從堿性藥物化合物形成藥學(xué)有用的鹽的酸，例如S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson etal，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；and in The Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.on their website)。這些文獻(xiàn)在此并入作為參考。
典型的堿的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽比如鈉、鋰和鉀鹽、堿土金屬鹽比如鈣和鎂鹽、與有機堿(例如有機胺)比如二環(huán)己胺、叔丁胺形成的鹽，以及與氨基酸比如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。堿性含氮基團可以用試劑季化，所述試劑諸如低級鹵代烴(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯、硫酸二丁基酯和硫酸二戊基酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基溴和苯乙基溴)等。
所有這類酸鹽和堿鹽確定為在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)可接受的鹽，并且對于本發(fā)明來說認(rèn)為所有的酸鹽和堿鹽與相應(yīng)的游離態(tài)化合物相當(dāng)。
式III化合物及其鹽、溶劑化物和前體藥物可以其互變異構(gòu)形式(例如作為酰胺或亞氨醚)存在。所有這類互變異構(gòu)形式在此也認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物(包括化合物的鹽、溶劑化物和前體藥物以及前體藥物的鹽和溶劑化物)的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)，諸如那些由于在各種取代基上的不對稱碳原子而可能存在的立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)體(其甚至可以在沒有不對稱碳的情況下存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體也被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單獨的立體異構(gòu)體例如可以基本上不含其它異構(gòu)體，或可以是混合的，例如作為外消旋物或與所有其它立體異構(gòu)體混合，或與其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有S或R構(gòu)型，其根據(jù) IUPAC 1974標(biāo)準(zhǔn)定義。術(shù)語”鹽”、”溶劑化物”、”前體藥物”等的使用同樣適用于對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物的鹽、溶劑化物和前體藥物或本發(fā)明化合物的前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有藥理學(xué)的特性；特別地，式III化合物可以是蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、細(xì)胞分裂素絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等。細(xì)胞周期蛋白依賴下激酶CDKs)例如包括CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8。式III的新化合物預(yù)期用于治療增生性疾病比如癌癥、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌病、神經(jīng)病/神經(jīng)變性病癥、關(guān)節(jié)炎、炎癥、抗增生(例如眼的視網(wǎng)膜病)、神經(jīng)元疾病、脫發(fā)和心血管疾病。這些疾病和病癥的許多列于早先引用的US6,413,974中，該公開在此引用。
更具體地說，式III化合物可用于治療各種癌癥，包括(但不局限于)如下所述的惡性腫瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌)、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性咸淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴癌、T細(xì)胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌和Bufkett氏淋巴癌；骨髓系統(tǒng)的造血腫瘤，包括急性和慢性骨髓白血病、良綜合征和早幼粒細(xì)胞性白血??；間質(zhì)成因的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；及其他腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素頸瘤(xenoderoma pigmentosum)、keratoctanthoma、甲狀腺濾囊癌和卡波氏肉瘤。
由于CDK通常在細(xì)胞增殖的調(diào)整中的關(guān)鍵作用，可起可逆的細(xì)胞生長抑制劑作用的抑制劑可用于治療任何特征為異常細(xì)胞增殖的疾病過程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、動脈粥樣硬化、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、血管球性腎炎、血管成形術(shù)或血管手術(shù)后再狹窄、肥厚性瘢痕形成、炎癥性腸病、移植排斥反應(yīng)、內(nèi)毒素性休克和真菌感染。
式III化合物同時可用于治療阿爾茨海默氏病，因為CDK5與T蛋白有關(guān)的最新發(fā)現(xiàn)有所暗示(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
式III的化合物可引起或抑制細(xì)胞程序死亡。該細(xì)胞程序死亡應(yīng)答在各種人類疾病中是異常的。式III化合物作為細(xì)胞程序死亡的調(diào)節(jié)劑可用于治療癌癥(包括但不局限于那些上文所提及的)、病毒感染(包括但不局限于皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)、在HIV-感染的個體中預(yù)防的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病(包括但不局限于系統(tǒng)性狼瘡、紅斑狼瘡、自身免疫調(diào)節(jié)的血管球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎癥性腸病和自身免疫糖尿病)、神經(jīng)變性的病癥(包括但不局限于阿爾茨海默氏病、與AIDS相關(guān)的癡呆、帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦衰退)、脊髓發(fā)育不良綜合征、成形性貧血(μLastic anemia)、與心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷有關(guān)的缺血性損傷、心律不齊、動脈粥樣硬化、毒物引起的或與酒精相關(guān)的肝臟疾病、血液學(xué)的疾病(包括但不局限于慢性貧血和成形性貧血)、肌與骨骼系統(tǒng)的退行性疾病(包括但不局限于骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎)、乙酰水楊酸-敏感的鼻竇炎、囊性纖維化、多發(fā)性硬化、腎疾病和癌癥疼痛。
式III化合物作為CDK的抑制劑可調(diào)節(jié)細(xì)胞RNA的水平和DNA合成體系。因此，這些藥劑可用于治療病毒感染(包括但不限于HIV、人乳頭狀瘤病毒、皰疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德畢斯病毒和腺病毒)。
式III化合物還用于癌癥的化學(xué)預(yù)防?；瘜W(xué)預(yù)防的定義是通過阻斷引發(fā)突變的過程或通過阻斷已經(jīng)遭受損傷的前惡性細(xì)胞的發(fā)展或者抑制腫瘤惡化抑制入侵的癌癥的發(fā)展。
式III化合物還可以用于抑制腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移。
式III化合物還可作為其它蛋白質(zhì)激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、P13激酶、wee1激酶、Src、AbI，并且因此在治療與其它蛋白質(zhì)激酶有關(guān)的疾病中有效。
本發(fā)明的另一個方面是治療具有與CDKs有關(guān)的疾病或病癥的哺乳動物的方法，通過給所述哺乳動物施加治療有效量的至少一種式III化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
優(yōu)選的劑量大約是0.001-500mg式III化合物/kg體重/天。特別優(yōu)選的劑量大約是0.01-25mg式III化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物/kg體重/天。
本發(fā)明化合物還可用于與一種或多種抗癌治療(諸如放射治療)和/或一種或多種抗癌癥藥劑并用(一起或順序地給藥)，抗癌癥藥劑選自細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒素劑(非限制性地例如DNA相互干擾的劑(例如順氯氨鉑或阿霉素))；紫杉烷(例如taxotere、紫杉酚)；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑(比如鬼臼亞乙苷)；局部異構(gòu)酶I抑制劑(如伊立替康(或CPT-11)、肯托斯塔(camptostar)或托普泰肯(topotecan)；微管蛋白互相影響劑(例如紫杉醇、多塞坦(docetaxel)或艾譜塞酮(epothilones)；激素劑(比如三苯氧胺)；thymidilate合酶抑制劑(比如5-氟尿嘧啶)；抗代謝產(chǎn)物(比如methoxtrexate)；烷基化劑(如替莫唑胺(TEMODARTM，得自SChering-MLough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、環(huán)磷酰胺)；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚并[1，2-b)吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧基乙基]-哌啶羧酰胺，或SCH66336(得自SChering-MLough Corporation，Kenilworth，NewJersey)、tipifarnib(Zarnestra_或得自Janssen Pharmaceuticals的R115777)、L778，123(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(比如如Iressa(得自Astla Zeneca Pharmaceutical，England)、塔希瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制劑)、抗EGFR抗體(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制劑，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，NewJersey)；干擾素，例如內(nèi)含子(得自Schering-MLough Corporation)、Peg-內(nèi)含子(得自Schering-MLough Corporation)；激素療法組合；afomatase組合；ara-C、阿霉素、環(huán)磷酰胺和吉西他濱。
其它抗癌劑(亦稱為抗腫瘤劑)非限制性地包括尿嘧啶氮芥、鹽酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、雙溴丙酰哌嗪、曲他胺、三亞乙基硫代磷酰胺、白消安、亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲、鏈脲霉素、氮烯唑胺、5-氟脫氧尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟耷拉濱、奧沙利鉑、雷可瓦寧(leucovirin)、奧沙利鉑(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，F(xiàn)rance)、噴司他丁、長春花堿、長春新堿、長春堿酰胺、爭光霉素、放線菌素、柔紅菌素、阿霉素、表阿霉素、伊達(dá)比星、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、甲雄烷酮丙酸鹽、睪內(nèi)酯、甲地孕酮醋酸酯、甲基強的松龍、甲睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌氮芥、60-甲-17-羥孕酮醋酸酯、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安丫啶、普魯芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、納瓦賓(navelbene)、胺斯塔唑(anastrazole)、雷塔唑(1etrazole)、卡配烯塔賓(capecitabine)、雷羅色分(reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
如果作為固定的劑量配制，這樣的組合產(chǎn)品使用在此描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和另一種在其劑量范圍內(nèi)的藥學(xué)的活性劑或治療劑。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CDC2抑制劑歐樂姆辛(olomucine)與已知的細(xì)胞毒素劑在誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡中起協(xié)同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897。當(dāng)組合配方不合宜時，還可將式III化合物與已知的抗癌劑或細(xì)胞毒素劑/順序給藥。本發(fā)明在給藥順序方面不受限制；式III化合物可在已知抗癌劑或者細(xì)胞毒素劑給藥之前或之后給藥。例如，依賴細(xì)胞周期蛋白的蛋白激酶的抑制劑flavoporidol的細(xì)胞毒素活性受抗癌劑給藥順序的影響。CanceI.Research，(1997)57，3375。這樣的技術(shù)在所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員和主治醫(yī)師的技能范圍之內(nèi)。
因此，在一方面，本發(fā)明包括組合物，其含有適量的至少一種式III化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和適量的一種或多種上述抗癌治療劑和抗癌劑，其中化合物/治療劑的量產(chǎn)生需要的治療作用。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)的特性可通過許多藥理學(xué)的分析證實。已經(jīng)用根據(jù)本發(fā)明的化合物和它們的鹽進(jìn)行了在下文描述的舉例說明的藥理學(xué)分析。
本發(fā)明還涉及藥學(xué)的組合物，其含有至少一種式III化合物或所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
為了從本發(fā)明所述的化合物制備藥物組合物，惰性的藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可由約5-95％的活性成分組成。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可用作適合口服的固體劑型。藥學(xué)可接受的載體和各種組合物的制備方法的實例可參見A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEdition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液態(tài)制劑包括溶液、懸浮液和乳狀液。可提及的例子是水或水-丙二醇溶液，用于胃腸外的注射；或添加甜味劑和乳濁劑，用于口服溶液、懸浮液和乳狀液。液態(tài)制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣霧劑制劑包括溶液和粉末形式的固體，其可與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合，如一種惰性壓縮氣體，例如氮。
還包括固態(tài)制劑，其可在使用前不久轉(zhuǎn)化為用于口服和腸胃外給藥的液態(tài)制劑。這類液體形式包括溶液、懸浮液和乳狀液。
本發(fā)明的化合物還可透皮給藥。透皮組合物可采用霜劑、洗液、氣霧劑和/或乳狀液，并可包括本領(lǐng)域常規(guī)用于這個目的的基片或儲器型透皮貼片。
本發(fā)明的化合物還可在皮下釋放。
優(yōu)選所述化合物口服或靜脈內(nèi)給藥。
優(yōu)選所述藥物制劑是單位劑型。在這種形式中，制劑被再分成適當(dāng)尺寸的單位劑，其含有合適量的所述活性組分，例如實現(xiàn)所需用途的有效量。
在制劑的單位劑量中，根據(jù)特定的應(yīng)用，活性化合物的量可以在約1mg-約100mg之間變化或調(diào)解，優(yōu)選約1mg-約50mg，更優(yōu)選從約1mg-約25mg。
實際使用的劑量可根據(jù)病人的需求和所治療的狀況的嚴(yán)重程度改變。對于特定的情況，正確的給藥方案發(fā)確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍之內(nèi)。為了方便起見，總?cè)談┝靠梢愿鶕?jù)需要在一天種分批給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的給藥量和頻率應(yīng)根據(jù)處理病人的，臨床醫(yī)生的判斷調(diào)整，考慮的因素諸如是病人的年齡、狀況和體重以及被治療癥狀的嚴(yán)重程度。一般推薦的口服日給藥方案可以是約1mg/天到約500mg/天，優(yōu)選1mg/天到200mg/天，分為2-4個等分的藥量。
本發(fā)明的另一個方面是一種試劑盒，其色括治療有效量的至少一種式III化合物和所述化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，其含有適量的至少一種式III化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和適量的至少一種上述抗癌治療劑和/或抗癌癥劑，其中兩種或多種成分的量產(chǎn)生需要的治療作用。
在此公開的本發(fā)明通過以下制備和實施例舉例說明，其不應(yīng)該被視為是對公開范圍的限制。供選擇的機械途徑和類似結(jié)構(gòu)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
當(dāng)出現(xiàn)核磁共振數(shù)據(jù)時，1H譜用Varian VXR-200(200MHz，1H)，Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)獲得，并記錄為據(jù)Me4Si的ppm值，帶有質(zhì)子數(shù)、峰裂數(shù)和附帶標(biāo)明赫茲的偶合常數(shù)。當(dāng)出現(xiàn)LC/MS數(shù)據(jù)時，分析采用下列設(shè)備和條件進(jìn)行ApμLiedBiosystems API-100質(zhì)譜儀和Shimadzu SCL-10ALC柱AltechμLatinum C18，3微米，33mm×7mm ID；梯度流速0分鐘-10％CH3CN、5分鐘-95％CH3CN、7分鐘-95％CH3CN、7.5分鐘-10％CH3CN、9分鐘-停止。給出停留時間和觀察到的母體離子。
以下溶劑和試劑可通過它們在括號內(nèi)的縮寫表示薄層色譜法TLC二氯甲烷CH2Cl2乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸鹽TFA三乙胺Et3N或TEA叔氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振波譜NMR液相色譜質(zhì)譜LCMS高分辨質(zhì)譜HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升μl克g毫克mg
室溫或rt(環(huán)境溫度)25℃二甲氧基乙烷DME實施例通常，本發(fā)明所述化合物可通過下面流程1中所述的通用路線制備。
流程1 使用叔丁醇鉀和甲酸乙酯處理起始的腈生成中間體烯醇2，其經(jīng)肼處理生成所需的取代的3-氨基吡唑。3型化合物與5型適當(dāng)官能團化的酮酯縮合生成吡啶酮6，如流程3所示。用于該通用路線的酮酯可以購得或可如流程2所示制備。
流程2 使用POCl3處理吡啶酮8可制備9型氯化物。當(dāng)R2為氫時，該位置的取代基可通過親電鹵代、烷基化以及多種其它親電芳香取代而引入9型化合物上。
使用適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以取代9型化合物的氯可引入N7-氨基官能團，如流程3所示。
流程3
7型化合物與11型適當(dāng)官能團化的丙二酸酯縮合生成吡啶酮13，如流程4所示。
使用POCl3處理吡啶酮13可制備14型氯化物。當(dāng)R2為氫時，該位置的取代基可通過親電鹵代、烷基化以及多種其它親電芳香取代而引入9型化合物上。
區(qū)域選擇性地取代14型化合物的氯可結(jié)合N7-氨基官能團。高溫下加入適當(dāng)?shù)陌房山Y(jié)合N5-氨基官能團。
流程4 可供選擇地，7型氨基吡唑與流程5所制備的適當(dāng)官能團化的酮酯縮合形成13型化合物，如流程4所示。
流程5 使用POCl3處理吡啶酮可制備14型酰氯。當(dāng)R2為氫時，該位置的取代基可通過親電鹵代、烷基化以及多種其它親電芳香取代而引入14型化合物上。
取代15型化合物的氯可結(jié)合N7-氨基官能團。
制備實施例制備實施例1
步驟A 依據(jù)德國專利 DE 19834047 A1，第19頁的方法。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的無水THF(40mL)溶液中逐滴加入環(huán)丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的無水THF(4mL)溶液。立刻形成沉淀。攪拌該混合物12hr。真空濃縮并用Et2O(50mL)洗滌殘留物。輕倒出殘留物并用Et2O(2×50mL)洗滌，真空下除去殘留物中的Et2O。將殘留物溶解于冷H2O(20mL)中并用12N HCI調(diào)節(jié)pH至4-5。用CH2Cl2(2×50mL)萃取混合物。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮生成醛，為棕褐色液體。
步驟B 將制備實施例1、步驟A的產(chǎn)物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2·H2O(1.95g，0.039mol)和1.8g(0.029mol)冰CH3CO2H(1.8g，0.029mol)溶解于EtOH(10mL)中?；亓?hr并真空濃縮。殘留物在CH2Cl2(150mL)中形成淤漿并用1N NaOH調(diào)節(jié)pH至9。有機層經(jīng)鹽水洗滌、MgSO4干燥并真空濃縮生成產(chǎn)物，為蠟狀橙色固體。
制備實施例2-4采用與制備實施例1中所述基本相同的方法，只是腈上的取代基為表2的第2列，制備表2第3列中的化合物
表2 制備實施例4 于0-10℃將THF(15ml)中的2-甲氧甲?；h(huán)戊酮(6.6ml，0.05mol)逐滴加入劇烈攪拌的NaH(60％礦油中，4g，0.1mol)的THF(100ml)懸浮液中。當(dāng)停止冒氣時，于相同溫度使用THF(15ml)中的CICOOMe(7.8ml，0.1mol)處理反應(yīng)混合物。室溫攪拌所得灰白色懸浮液并回流30分鐘。該反應(yīng)經(jīng)TLC監(jiān)測直至起始物消失。反應(yīng)混合物經(jīng)水小心猝滅并在漏斗中在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液之間分配。振動并分離，有機層經(jīng)鹽水洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法純化，用5％然后用10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。得到9.4g無色油狀物，收率為94％。1H NMR(CDCI3)8 3.90(s，3H)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，1.98(m，2H)。
制備實施例5
于-65℃，向二異丙基胺化鋰的THF溶液(2.0N，0.04mol)中逐滴加入2，2-二甲氧甲酰基環(huán)戊酮(4g，0.02mol)的THF(60ml)溶液。所得溶液于相同溫度攪拌后加入氯甲酸甲酯(1.54ml，0.02mol)。攪拌反應(yīng)混合物一小時，傾入含有冰的飽和氯化銨水溶液中。該溶液經(jīng)乙醚萃取三次，合并乙醚層并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法純化，用30％升至50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。得到2.3g淺黃色固體，收率為58％。1HNMR(CDCI3)3.77(s，6H)，3.32(t，1H)，3.60-3.10(m，4H)。
制備實施例6 如(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)中所示進(jìn)行反應(yīng)。由此，于-65至-70℃，向攪拌著的二異丙基胺化鋰的THF溶液中逐滴加入新鮮蒸餾的乙酸乙酯。攪拌所得溶液30min并加入酰氯的THF溶液。于-65至-70℃攪拌反應(yīng)混合物30min然后加入1N HCI溶液終止反應(yīng)。允許所得兩相混合物升至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物經(jīng)EtOAc(100mL)稀釋，收集有機層。水層經(jīng)EtOAc(100mL)萃取。合并有機層，經(jīng)鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并真空濃縮生成粗β-酮酯，其用于隨后的縮合反應(yīng)中。
制備實施例7-19采用與制備實施例6中所述基本相同的方法，只是替代以表3第2列中所示的酰氯，制備表3第3列中的化合物表3

制備實施例20 于-20至-30℃向酸的THF溶液中加入Et3N，隨后加入氯甲酸異丁酯。于-20至-30℃攪拌該混合物30min后，在氬氣下濾除三乙胺鹽酸鹽，于-65至-70℃將濾液加入LDA-EtOAc反應(yīng)混合物(如方法A所示制備)中。加入1N HCI后，經(jīng)常規(guī)處理反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑，分離粗β-酮酯。該粗產(chǎn)物用于隨后的縮合反應(yīng)中。
制備實施例21-28采用與制備實施例20中所述基本相同的方法，只是替代以表4第2列中所示的羧酸，制備表4第3列中的化合物表4
制備實施例29 將3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)和苯甲?；宜嵋阴?4.58mL，1.1當(dāng)量)的AcOH(15mL)溶液加熱回流3小時。將反應(yīng)混合物冷至室溫并真空濃縮。所得固體經(jīng)EtOAc稀釋并過濾生成白色固體(2.04g，40％收率)。
制備實施例30-73采用與制備實施例29中所述基本相同的方法，只是替代以表5第2列中所示的氨基吡唑和表5第3列中所示的酯，制備表5第4列中的化合物
表5




制備實施例74 將苯甲酰乙酸乙酯(1.76mL，1.1當(dāng)量)和3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)的AcOH(5.0mL)和H2O(10mL)加熱回流72小時。將所得溶液冷至室溫，真空濃縮并用EtOAc洗脫。過濾所得沉淀，經(jīng)EtOAc洗滌并真空干燥(0.47g，21％收率)。
制備實施例75 依照美國專利3,907,799中的方法。將鈉逐滴加入EtOH(150mL)中。當(dāng)鈉完全溶解時，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1當(dāng)量)，且將所得溶液加熱回流3小時。將所得溶液冷至室溫并過濾。濾餅經(jīng)EtOH(100mL)洗滌并溶解于水(250mL)中。在冰浴中冷卻所得溶液并用HCI濃調(diào)節(jié)pH至1-2。過濾所得懸浮液，用水(100mL)洗滌并真空干燥生成白色固體(4.75g，63％收率)。
制備實施例76-78采用與制備實施例75中所述基本相同的方法，只是替代以表6第2列中所示的化合物，制備表6第3列中的化合物表6 制備實施例79 室溫攪拌制備實施例中所制備化合物29(1.0g，4.73mmol)在POCl3(5mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液3天。所得淤漿經(jīng)Et2O稀釋，過濾，并用Et2O洗滌固體殘留物。于0℃冷卻合并的Et2O洗液并用冰處理。當(dāng)劇烈反應(yīng)停止后，所得反應(yīng)物經(jīng)H2O稀釋，分離并用Et2O萃取水層。合并的有機層經(jīng)H2O和NaCI飽和洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮生成淺黃色固體(0.86g，79％收率).LCMSMH+＝230。
制備實施例80-122采用與制備實施例79中所述基本相同的方法，只是替代以表7第2列中所示的化合物，制備表7第3列中的化合物表7




制備實施例123 氮氣下將POCl3(62mL)冷卻至5℃，以及二甲基苯胺(11.4g，2.8當(dāng)量)和制備實施例75中所制備的化合物(4.75g，0.032mol)。將反應(yīng)混合物升溫至60℃并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷至30℃，減壓蒸除POCl3。將殘留物溶解于CH2Cl2(300mL)中并傾至冰上。攪拌15分鐘后，用固體NaHCO3將反應(yīng)物的pH調(diào)節(jié)至7-8。分離各層并用H2O(3×200mL)洗滌有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用50∶50 CH2Cl2∶己烷溶液作為洗脫劑以洗脫二甲基苯胺。然后將洗脫劑換為75∶25 CH2Cl2∶己烷以洗脫所需產(chǎn)物(4.58g，77％收率)。MSMH+＝188。
制備實施例124-126采用與制備實施例123中所述基本相同的方法，只是替代以表8第2列中所示的化合物，制備表8第3列中的化合物表8 制備實施例127 使用NBS(0.085g，1.1當(dāng)量)處理制備實施例79中所制備的化合物(0.10g，0.435mmol)的CH3CN(3mL)溶液。室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時，減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，使用20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑(0.13g，100％收率)。LCMSMH+＝308。
制備實施例128-164采用與制備實施例127中所述基本相同的方法，只是替代以表9第2列中所示的化合物，制備表9第3列中的化合物表9




制備實施例165 使用NCS(0.18g，1.1當(dāng)量)處理制備實施例80中所制備的化合物(0.3g，1.2mmol)的CH3CN(15mL)溶液，然后加熱回流所得溶液4小時。加入其它的NCS(0.032g，0.2當(dāng)量)并回流攪拌所得溶液過夜。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，真空濃縮并通過快速色譜法純化殘留物，使用20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑(0.28g，83％收率)。LCMSMH+＝282。
制備實施例166-167采用與制備實施例165中所述基本相同的方法，只是替代以表10第2列中所示的化合物，制備表10第3列中的化合物表10 制備實施例167.10 采用與制備實施例165中所述基本相同的方法，只是替代以N-碘代琥珀酰亞胺，制備上述化合物。
制備實施例168
向制備實施例79所得化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6mL)溶液中加入POCl3(1.24mL，3.05當(dāng)量)，室溫攪拌所得混合物過夜。將反應(yīng)物冷至0℃并加入冰猝滅過量的POCl3。所得溶液經(jīng)1N NaOH中和，H2O洗滌，CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.95g，85％收率)LCMSMH+＝258。
制備實施例169 采用與制備實施例168中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例80中所制備的化合物，制備上述化合物(0.45g，40％收率)。
制備實施例170 向制備實施例169產(chǎn)物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中加入NaBH4(0.041g，1.1當(dāng)量)，室溫攪拌所得溶液過夜。加入H2O猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用60∶40己烷∶EtOAc混合物作為洗脫劑(0.17g，69％收率)。MSMH+＝260。
制備實施例171
室溫攪拌制備實施例170中所制備的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088mL，2.0當(dāng)量)、50％NaOH(0.26mL)和催化劑Br4NBr的CH2Cl2(4mL)溶液過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)稀釋并用萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化，使用30％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑(0.062g，48％收率)。
制備實施例172 于0℃，向PPh3(4.07g，4.0當(dāng)量)和CBr4(2.57g，2.0當(dāng)量)的CH2Cl2(75mL)溶液中加入制備實施例168中所制備的化合物(1.0g，3.88mmol)。于0℃攪拌所得溶液1小時并減壓濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法純化，使用20％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑(1.07g，67％收率)。
制備實施例173 采用與制備實施例172中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例169中所制備的化合物，制備上述化合物(0.5g，70％收率)。
制備實施例174 于50℃在封閉的壓力管中攪拌制備實施例127中所制備的化合物(3.08g，10.0mmol)、2.0M NH3的2-丙醇(50mL，100.0mmol)溶液、以及37％NH3(10.0mL)水溶液1天。蒸發(fā)溶劑并通過快色色譜法純化粗產(chǎn)物，使用3∶1 CH2Cl2∶EtOAc作為洗脫劑。獲得淺黃色固體(2.30g，80％)。
LCMSM+＝289。
制備實施例175-180采用與制備實施例174中所述基本相同的方法，只是替代以表11第2列中所示的化合物，制備表11第3列中的化合物表11
制備實施例181 加熱制備實施例80中所制備的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2當(dāng)量)和4-氨基甲基吡啶(0.13mL，1.1當(dāng)量)回流過夜。將反應(yīng)混合物冷至室溫并減壓濃縮。殘留物經(jīng)H2O洗滌并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.051g，40％收率).LCMSMH+＝320。
制備實施例182 采用與制備實施例181中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例92中所述的化合物，制備上述化合物。LCMSMH+＝370。
制備實施例183 向制備實施例123所制備化合物(0.25g，1.3mmol)的二氧六環(huán)(5mL)溶液中加入iPr2NEt(0.47mL，2.0當(dāng)量)和3-氨基甲基吡啶(0.15ml，1.1當(dāng)量)。室溫攪拌所得溶液72小時。反應(yīng)混合物經(jīng)所H2O稀釋并用EtOAc萃取。合并的有機相經(jīng)H2O和飽和NaCI洗滌，Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.29g，83％收率)。MSMH+＝260。
制備實施例184-187采用與制備實施例183中所述基本相同的方法，只是替代以表12第2列中所示的化合物，制備表12第3列中的化合物表12
制備實施例188和制備實施例189
于-78℃，向制備實施例185中所制備化合物(1.18g，3.98mmol)的THF(35mL)溶液中逐滴加入LAH(4.78mL，1M的Et2O溶液，1.0當(dāng)量)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物3小時，此時逐滴加入其它的LAH(2.0mL，1M的Et2O溶液，0.42當(dāng)量)。繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物1.25小時并加入飽和Na2SO4(8.5mL)猝滅。反應(yīng)混合物經(jīng)EtOAC(23mL)、H2O(2mL)和CH3OH(50mL)稀釋。所得淤漿通過添塞硅藻土的濾器過濾。硅藻土經(jīng)CH3OH洗滌，濾液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用CH2Cl2∶CH3OH(93∶7)溶液作為洗脫劑，得到的第一洗脫產(chǎn)物為醛，第二洗脫產(chǎn)物為醇。
制備實施例188(醛)0.4g，39％收率.MSMH+＝254。
制備實施例189(醇)0.25g，24％收率.MSMH+＝256。
制備實施例190 于0℃，向制備實施例188中所制備化合物(0.075g，0.30mmol)的THF(2.0mL)溶液中逐滴加入CH3MgBr(0.3mL，3.0M的Et2O溶液，3.0當(dāng)量)。于0℃攪拌所得溶液，1.5小時后，升至室溫并攪拌過夜。
加入其它CH3MgBr(0.15mL，3.0M的Et2O溶液，1.當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷至0℃并加入飽和NH4CI猝滅。所得溶液經(jīng)CH2Cl2和H2O洗滌并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)飽和NaCI洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用CH2Cl2∶CH3OH(90∶10)溶液作為洗脫劑(0.048g，60％收率)。MSMH+＝270。
制備實施例191 采用與制備實施例190中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例185中所述的化合物并使用過量MeMgBr(5當(dāng)量)，制備上述化合物。
制備實施例192 室溫下在二氧六環(huán)(10mL)中攪拌制備實施例181中所制備化合物(0.29g，0.91mmol)、BOC2O(0.22g，1.1當(dāng)量)和DMAP(0.13g，1.1當(dāng)量)3天。加入其它的BOC2O(0.10g，0.5當(dāng)量)并攪拌4小時。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)飽和NaHCO3(15mL)稀釋，用CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.35g，91％收率)。LCMSMH+＝420。
制備實施例193 采用與制備實施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例183中所述的化合物，制備上述化合物。MSMH*＝360。
制備實施例193.10 采用與制備實施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例184.1中所述的化合物，制備上述化合物。MSMH+＝454。
制備實施例194 采用與制備實施例192中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例187.11中所述的化合物，制備上述化合物(0.223g，88％收率)。MSMH+＝528。
制備實施例195 采用與制備實施例172中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例192中所述的化合物，制備上述化合物(0.38g，95％收率)。LCMSMH+＝498。
制備實施例196 采用與制備實施例195中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例193中所述的化合物，制備上述化合物(0.38g，83％收率)。MSMH+＝438。
制備實施例197 在DME(16mL)和H2O(4mL)中加熱制備實施例195中所制備化合物(0.15g，0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0當(dāng)量)、K3PO4(0.19g，3.0當(dāng)量)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)回流7小時。將所得溶液冷至室溫，用H2O(10mL)稀釋并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化，使用2.5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.16g，100％收率)。
制備實施例198 向4-氨基甲基吡啶(1.41mL，13.87mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入BOC2O(3.3g，1.1當(dāng)量)和TEA并室溫攪拌所得溶液2小時。反應(yīng)混合物經(jīng)H2O(50mL)稀釋并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，使用5％(10％NH4OH的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑，生成黃色固體(2.62g，91％收率)。LCMSMH+＝209。
制備實施例199 采用與制備實施例198中所述基本相同的方法，只是替代以制備3-氨基甲基吡啶，制備上述化合物(2.66g，92％收率)，為黃色油狀物。LCMSMH+＝209。
制備實施例200 于0℃，向制備實施例198中所制備化合物(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入m-CPBA(0.17g，1.0eq)，于0℃攪拌所得溶液2小時，于4℃儲存過夜，此時反應(yīng)混合物升至室溫并攪拌3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)H2O稀釋并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜洗脫，使用10％(10％NH4OH的MeOH溶液)溶液作為洗脫劑LCMSMH+＝255。
制備實施例201 將過硫酸氫鉀試劑(oxone)(58.6g)的H2O(250mL)溶液逐滴加入制備實施例199中所制備化合物(27g，0.13mol)與NaHCO3(21.8g，2.0當(dāng)量)的MeOH(200mL)和H2O(250mL)溶液中。室溫攪拌所得溶液過夜。該反應(yīng)混合物經(jīng)CH2Cl2(500mL)稀釋并過濾。分離各層并用CH2Cl2萃取水層。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮生成白色固體(21.0g，72％收率)。MSMH+＝255。
制備實施例202 在4M HCI的二氧六環(huán)(0.97mL)溶液中攪拌制備實施例200中所制備化合物(0.29g，1.29mmol)2小時。真空濃縮反應(yīng)混合物并無需進(jìn)一步純化而使用。LCMSMH+＝125。
制備實施例203 采用與制備實施例202中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例201中所述的化合物，制備上述化合物。LCMSMH+＝125。
制備實施例204 于0℃，向4-N-叔-丁氧羰基氨基哌啶(0.8g，4.0mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TEA(1.40mL，2.5當(dāng)量)和3-三氟甲基苯甲酰率(1.05g，1.25當(dāng)量)。攪拌所得溶液15分鐘并升至室溫攪拌3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)CH2Cl2稀釋并經(jīng)5％Na2CO3(2×100mL)洗滌。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到淺黃色固體(粗品收率是定量的)。
制備實施例205 于0℃，向制備實施例204中所制備化合物(1.0g，2.76mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(8mL)，于0℃攪拌所得溶液30分鐘并于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物傾至Na2CO3(40g)上，加入水，所得混合經(jīng)CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法純化，使用20％(7N NH3的MeOH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.6g，82％收率)。
制備實施例206 步驟A室溫下，向6-氯煙酰胺(1g，6.39mmol)的異戊醇溶液中加入Na2CO3(0.81g，7.67mmol)，隨后加入甲氧基乙胺(0.67mL，7.67mmol)?；旌衔镉?30℃攪拌16h，冷至室溫，通過中等多孔玻璃濾器過濾。減壓濃縮所得濾液并用Et2O(2×10mL)研磨所得固體。將粗固體置于高真空下得到1.2g(96％)淺黃色固體。M+H＝196。
步驟B于0℃，在10分鐘內(nèi)向(1.2g，6.12mmol)from制備實施例206步驟A所得酰胺的THF(5mL)溶液中逐滴加入BH3-THF(43mL；43mmol)溶液。將反應(yīng)溶液升溫至室溫并攪拌14h。將該混合物冷至0℃并隨后用6M HCI(35mL)、水(30mL)和MeOH(150mL)處理。攪拌該混合物8h并減壓濃縮。粗殘留物經(jīng)MeOH研磨，減壓濃縮，置于高真空下得到1.6g(82％)白色固體，為二鹽酸鹽。M+H(游離堿)＝182.0。該粗品物質(zhì)用于與7-CI加成物偶合。
制備實施例207-211采用與制備實施例206中所述基本相同的方法，只是替代以表13第2列中所示的化合物，制備表13第3列中的化合物表13 制備實施例212 根據(jù)WO 91/18904中所述方法制備上述化合物。
制備實施例213 根據(jù)US 6,180,627B1中所述方法制備上述化合物。
制備實施例214 該已知的胺如J.Med.Chem.(2001)，44，4505-4508中所述制備。
制備實施例215 該已知的胺如J.Med.Chem.(1997)，40，3726-3733中所述制備。
制備實施例216 步驟A將醛(50g，0.41mol)[WO 0232893]的MeOH(300mL)溶液冷至0℃并小心用NaBH4(20g，0.53mol，共6批)處理20分鐘。然后允許反應(yīng)物升溫至20℃并攪拌4小時。再次將混合物冷至0℃，使用飽和NH4CI水溶液小心猝滅并濃縮?？焖偕V法提供伯醇(31g，62％)，為淺黃色固體。
步驟B將制備實施例216步驟A所得醇(31g，0.25mol)的CH2Cl2(500mL)淤漿冷至0℃，并使用SOCl2(55mL，0.74mol，超過30分鐘)緩慢處理。然后于20℃攪拌反應(yīng)過夜。濃縮該物質(zhì)，在丙酮中形成淤漿然后過濾。將所得米色固體真空干燥過夜(38.4g，52％，HCI鹽)。
步驟C向裝有攪拌棒的15mL壓力管中加入制備實施例216步驟B中所得的氯化物(150mg，0.83mmol)，隨后加入7M NH3/MeOH(10mL)。室溫攪拌所得溶液48h，減壓濃縮混合物得到淺黃色固體(0.146g，83％)。M+H(游離堿)＝140。
制備實施例217 根據(jù)WO 00/26210中所述方法制備上述化合物。
制備實施例218 根據(jù)WO 99/10325中所述方法制備上述化合物。
制備實施例219 該已知的胺的二鹽酸鹽如WO 02/64211中所述制備。
制備實施例220 根據(jù)WO 02/64211中所述方法制備上述化合物。
制備實施例221 該已知的伯醇根據(jù)WO 00/37473制備，根據(jù)WO 02/064211以類似于制備實施例220的方式轉(zhuǎn)化為所需的胺二鹽酸鹽。
制備實施例222 步驟A于0℃，向醛(WO 02/32893)(0.46g，2.07mmol)的MeOH/THF(2mL/2mL)溶液中一次加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。室溫攪拌所得混合物12h并用NH4CI飽和水溶液(3mL)稀釋。減壓濃縮該混合物并用CH2Cl2(3×5mL)萃取所得的水層。合并有機層，經(jīng)鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并過濾。減壓濃縮有機層得到417mg(90％收率)白色固體。M+H＝225。
步驟B向制備實施例222步驟A所得粗醇(0.4g，1.78mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液加入SOCI2(0.65mL，8.91mmol)，于室溫攪拌該混合物2h。減壓濃縮該混合物得到407mg(94％)淺黃色固體。M+H＝243。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而使用。
步驟C在壓力管中，向制備實施例222步驟B所得氯化物(0.33g，1.36mmol)的溶液中注入7M NH3/MeOH(35mL)，攪拌該混合物72h。減壓濃縮該混合物得到257mg(85％)黃色半固體。M+H(游離堿)＝224。
制備實施例223 向裝有制備實施例222所得胺鹽酸鹽(0.24g，1.1mmol)和攪拌棒的圓底燒瓶中加入4NHCI/二氧六環(huán)(10mL)。室溫攪拌所得溶液12h，減壓濃縮，用CH2Cl2(3×5mL)研磨。過濾粗產(chǎn)物，用Et2O(2×5mL)洗滌，在高真空下干燥得到0.19g(91％)二鹽酸鹽。M+H(游離堿)＝124。
制備實施例224 將Pd(PPh3)4(0.404gm，0.35mmol)加入4-氰基苯硼酸(1.029g，7mmol)和2-溴吡啶(1.11g，7mmol)的75mL乙腈的脫氣溶液中。向該反應(yīng)混合物中加入0.4M碳酸鈉溶液(35mL)，在氬氣中于90℃回流所得溶液24小時(通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程)。冷卻反應(yīng)混合物并分離水層。包含產(chǎn)物和所消耗的催化劑的有機層與硅膠混(15g)合并濃縮至干。通過柱色譜分離4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.850g，68％).LCMSMH+＝181；1H NMR(CDCI3)68.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)。
制備實施例225-228采用與制備實施例224中所述基本相同的方法，只是替代以表14第2列中所示的化合物，制備表14第3列中的化合物表14
制備實施例229 氬氣下，將BH3-THF溶液(1M，24mL，5eq)緩慢加入攪拌著的4-(2-吡啶基)-苯甲腈4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.85g，4.72mmol)的無水THF(25mL)溶液中，回流所得溶液約12hr。用冰水將溶液冷至0℃。向冷反應(yīng)混合物中逐滴加入甲醇(15mL)并攪拌1h以破壞過量的BH3。向反應(yīng)混合物中緩慢加入HCI-甲醇(1M，10mL)并回流5h。濃縮溶液至干并將殘留物溶解于25mL水中，用乙醚萃取除去任何未反應(yīng)的物質(zhì)。使用碳酸鉀固體中和水溶液至pH 10-11。由此形成的游離胺腈乙醚萃取，碳酸鉀干燥(0.45g，50％).LCMSMH+＝185；1HNMR(CDCl3)#8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)，3.7(t，2H)，1.7(t，2H)。
制備實施例230-233采用與制備實施例229中所述基本相同的方法，只是替代以表15第2列中所示的化合物，制備表15第3列中的化合物
表15 制備實施例234 步驟A氬氣中，于80℃攪拌4-氟苯甲腈(3g，25mmol)和咪唑鈉(2.48g，27.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物12h。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。真空濃縮反應(yīng)混合物，用50mL水稀釋殘留物并攪拌。含水混合物經(jīng)EtOAc(2×50mL)萃取。合并的EtOAc萃取液經(jīng)無水MgSO4干燥，濃縮，通過柱色譜分離4-(1-咪唑基)-苯甲腈(3.6g，78％).LCMSMH+＝170；1H NMR(CDCl3)88.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.3(d，1H)。
步驟B將4-(1-咪唑基)-苯甲腈(1g，5.92mmol)溶解于無水THF(10mL)中，在室溫下逐滴加入攪拌著的LAH-THF(1M的THF溶液，18mL)中。在氬氣中回流反應(yīng)混合物2h，通過TLC監(jiān)測進(jìn)程。將該混合物冷至0℃，逐滴加入飽和的Na2SO4-H2O溶液進(jìn)行猝滅。攪拌該混合物1h并通過過濾除去鋰鹽。濾液經(jīng)無水MgSO4干燥并濃縮得到4-(1-咪唑基)-芐胺(0.8g，80％).LCMSMH+＝174。
制備實施例235 將4-(5-_唑基)苯甲酸(1.0g，5.46mmol)和Et3N(552mg，5.46mmol)在25mL THF中的混合物冷至0℃并逐滴加入CICOOi-Bu(745mg，5.46mmol)。滴加完畢后，再攪拌反應(yīng)混合物5min并加入NH4OH(0.63mL的28％溶液，10.46mmol)水溶液。攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物置于水中并堿化至pH 9。過濾沉淀的固體，經(jīng)水洗滌并經(jīng)P2O5在真空干燥器中干燥得到500mg(48％)4-(5-_唑基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)88.50(s，1H)，8.20-7.80(m，5H)。
制備實施例236 將4-(5-_唑基)苯甲酰胺(500mg，2.657mmol)在10mL干燥THF中的懸浮液冷至0℃并加入1M BH3.THF(10.00mmol)?；亓鬟^夜并通過逐滴加入甲醇破壞過量的硼烷。蒸發(fā)溶劑并使用甲醇HCI處理殘留物以分解胺-硼烷復(fù)合物。蒸發(fā)甲醇后，將殘留物置于水中，堿化至并pH 10將產(chǎn)物萃取入DCM中。干燥(K2CO3)該DCM層以提供150mg(32％)4-(5-_唑基)芐胺1H NMR(CDCl3)87.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，3.90(s，2H)。
制備實施例237-239采用與上述基本相同的方法，只是替代以表16第2列中所示的化合物，制備表16第3列中的化合物表16 制備實施例240 根據(jù)文獻(xiàn)方法制備(PCT Int.ApμL，WO 0105783)制備實施例2413-(氨甲基)-哌啶-1-羧酰胺
A.3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺 將3(R/S)-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶(3g，14.0毫摩爾)溶解于無水二氯甲烷(50mL)中并加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(9.68g，11.4mL，84.0毫摩爾)。在氬氣下于25℃攪拌該混合物68h。加入其它的三甲基甲硅烷基異氰酸酯(4.84g，5.7mL，42.0毫摩爾)并于25℃攪拌該混合物共90h。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干并用2％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行層析，生成3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(3.05g，85％)FABMSm/z 258.1(MH+)；HRFABMSm/z258.1816(MH+).Calcd.forC12H2403N3m/z 258.1818；aH(CDCI3)1.2291H，m，CH2)，1.42(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.48(1H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，1.78(1H，m，CH)，2.80(1H，m，CH2)，2.99，3H，m，CH2)，3.59(1H，m，CH2O 3.69(1H，m，CH2)，4.76(2H，bm，CONH2)and4.98ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH224.0，28.3，43.2，45.1，47.8；CH36.5；C79.4，156.3，158.5。
B.3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺 將3-(叔-丁氧羰基氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(150mg，0.583毫摩爾)(如上制備實施例241步驟A所述制備)溶解于甲醇中(3mL)。加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(7.9mL)溶液并于25℃攪拌反應(yīng)混合物1h。該混合物凈甲醇稀釋并加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-型)直至pH為堿性。過濾該樹脂，經(jīng)甲醇洗滌，蒸發(fā)至干，在硅膠柱(15×2cm)上層析，使用二氯甲烷隨后用15％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(80mg，87％)FABMSm/z158.1(MH+)；HRFABMSm/z158.1294(MH+).Calcd.forC7H16N3Om/z 158.1293；8H(CDCl3+drop CD30D)1.20(1H，m，CH2)，1.48(1H，m，CH2)，1.60(1H，m，CH)，1.68(1H，m，CH2)，1.83(1H，m，CH2)，2.64(bm，2H，-CH2NH2)，2.82(1H，m，CH2)，3.02(1H，m，CH2)，2.98(2H，m，CH2)，3.70(1H，m，-CH2NH2)，3.78(1H，m，-CH2NH2)and 5.24ppm(1H，bs，NH)；bc(CDCl3+drop CD30D)CH224.1，28.6，44.0，44.8，47.9；CH38.3；C159.0。
制備實施例2423-(2-氨基ETHYL)哌啶-1-羧酰胺 A.3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 將3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶(500rng，2.19毫摩爾)溶解于無水二氯甲烷(10mL)和三甲基甲硅烷基異氰酸酯(2.96mL，21.9毫摩爾)中。在氬氣中于25℃攪拌該混合物3.35h。混合物經(jīng)二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干并在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用5％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(417.7mg，70％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z272.1979(MH+).Calcd.forC13H2603m/z 272.1974；5H(CDCl3)1.16(1H，m，CH2)，1-30-1.60(5H，m，CH/CH2)，1.46(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.68(1H，m，CH2)，184(1H，m，CH2)，2.54(1H，dd，CH2)，2.73(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)，3.42(1H，m，CH2)，4.02(1H，m，CH2)，4.10(1H，m，CH2)，4.84(1H，m，NH)and 4.96ppm(2H，bm，CONH2)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH225.2，31.7，34.9，37.3，44.6，50.3；CH32.9；C79.5，156.4，158.2。
B.3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 將3-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(392.7mg，1.45毫摩爾)(如上制備實施例242步驟A中所述制備)溶解于甲醇(7.5mL)中并加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(19.5mL)溶液。于25℃攪拌該混合物1.25h。該混合物經(jīng)甲醇稀釋并加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-型)直至pH為堿性。過濾該樹脂，經(jīng)甲醇洗滌，蒸發(fā)至干，在硅膠柱(30×2.5cm)上層析，使用15％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(233mg，94％)FABMSm/z 172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1444(MH+).CalcdforC8H18N3O requiresm/z 172.1450；8H(CDCl3+3％CD30D)1.14(1H，m，CH2)，1.40(2H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH)，1.58(1H，m，CH2)，1.69(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.55(1H，m，CH2)，2.67(5H，m，CH2/NH2)，2.76(1H，bm，CH2)，2.84(1H，m，CH2)and 3.82ppm(2H，m，CONH2)；c(CDCl3+3％CD30D)CH224.8，30.9，36.6，38.9，44.9，50.0；CH33.4。
制備實施例2434-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺 A.4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺
將4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶(500mg，2.19毫摩爾)溶解于無水二氯甲烷(10mL)中并加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(2.96mL，21.9毫摩爾)。。在氬氣中于25℃攪拌該混合物3.35h。混合物經(jīng)二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干并在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用5％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(308.2mg，52％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z272.1965(MH+).Calcd.forC13H2603N3m/z 272.1974；8H(CDCl3)1.20(2H，m，CH2)，1.47(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.45-1.55(3H，m，CH/CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.82(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.96(2H，m，CH2)，4.64(2H，m，CH2)and 4.70ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH231.8，31.8，36.7，38.0，44.5，44.5；CH33.4；C79.2，156.7，158.1。
A.3-(2-氨基乙基)PIPERIDI NE-1-羧酰胺 將4-(2-叔-丁氧羰基氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(283.3mg，1.04毫摩爾)(如上制備實施例243步驟A所述制備)溶解于甲醇(5.4mL)中并加入中并加入10％濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(14.2mL)溶液，于25℃攪拌該混合物1.25h。該混合物經(jīng)甲醇稀釋并加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-型)直至pH為堿性。過濾該樹脂，經(jīng)甲醇洗滌，蒸發(fā)至干，在硅膠柱(30×2.5cm)上層析，使用15％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成3-(2-氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(170mg，95％)FABMSm/z 172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1442.CalcdforC8H18N3O requiresm/z 172.1450；8H(CDCl3+3％CD30D)1.16(2H，m，CH2)，1.43(2H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH)，1.70(2H，m，CH2)，2.70-2.85(8H，m，CH2)and 3.92ppm(2H，m，CONH2)；8c(CDCl3+3％CD30D)CH231.9，31.9，39.0，39.7，44.4，44.4；CH33.5；C158.7。
制備實施例2443-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 A.3-(溴甲基)-1-甲基哌啶 將3-(羥甲基)-1-甲基哌啶(2g，15.5毫摩爾)溶解于無水乙腈(32mL)中，加入無水吡啶(2.02mL，24.8毫摩爾)，將溶液冷至0℃。于0℃加入二溴三苯基正膦(8.49g，20.2毫摩爾)，允許該混合物升溫至25℃并攪拌94h。蒸發(fā)該混合物至干且殘留物在硅膠柱(30×5cm)上層析，使用二氯甲烷、35％乙醚的二氯甲烷溶液和5-10％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，生成3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(3.13g，100％)FABMSm/z 192.1(MH+)；8H(CDCl3)1.52(1H，m，CH2)，1.99(2H，m，CH2)，2.43(1H，m，CH2)，2.75(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，CH)，2.86/2.88(3H，s，NCH3)，3.42/3.49(2H，dd，-CH2Br)and 3.56ppm(2H，m，CH2)；bc(CDCI3)CH344.3；CH222.1，26.6，35.4，54.8，58.2；CH34.6。
A.3-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)-1-甲基哌啶 將3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(1.5g，7.81毫摩爾)(有上面制備實施例244步驟Step A制備)和二-叔-丁基亞胺二羧酸酯(1.697g，7.81毫摩爾)溶解于無水乙腈(25mL)中。加入碳酸銫(5.1g，15.6毫摩爾)和碘化鋰(52mg，0.391毫摩爾)，于70℃攪拌該混合物20h。將該混合物蒸發(fā)至干，殘留物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間分配。有機層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱(30×5cm)上層析，使用3％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑，生成3-(二-叔-丁氧羰基氨基)-1-甲基哌啶(1.331g，52％)FABMSm/z 329.2(MH+)；HRFABMSm/z329.2438(MH+).Calcd.forC17H33N204m/z 329.2440；zu(CDCl3)1.10(1H，m，CH2)，1.54(18H，s，-COOC(CH3)3)，1.86(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH2)，2.19(1H m，CH)，2.34(2H，bm，CH2)，2.59(3H，-NCH3)，3.19(2H，m，CH2)and3.52/3.52ppm(2H，-CH2N-)；8c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，47.2；CH225.4，28.3，50.4，56.8，60.8；CH37.2；C83.0，83.0，153.5，153.5。
A.3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 將3-(二-叔-丁氧羰基氨基)-1-甲基哌啶(500mg，1.52毫摩爾)(來自上面制備實施例244步驟B)溶解于甲醇(7.5mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(19.75mL)溶液中。于25℃攪拌該溶液0.5h。加入甲醇(300mL)，并加入BioRad AG1-X8樹脂(OH-型)直至pH為～10。過濾該樹脂，經(jīng)甲醇(2×200mL)洗滌。蒸發(fā)合并的洗脫劑至干，在硅膠柱(30×2.5cm)上層析，使用10％(10％濃氫氧化銨甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(69.2mg，35％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z 129.1392(MH+).Calcd.forC7H17N2m/z 129.1392；5H(CDCl3)0.90(2H，m，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.79(1H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH2)，2.30(3H，s，-NCH3)，2.64(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，-CH2NH2)and 2.92ppm(1H，m，-CH2NH2)；8c(CDCl3)CH346.7；CH225.2，28.0，46.3，56.4，60.3；CH39.9。
制備實施例2454-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 A.1-甲基異哌啶甲酸
將異哌啶甲酸(10g，78.0毫摩爾)溶解于蒸餾水(100mL)中并加入37％甲醛水溶液(7.6mL，相當(dāng)于2.81gHCHO，93.6毫摩爾)。在氬氣下加入濕10％Pd-C(8藥匙)并于25℃和50psi氫化混合物43h。催化劑經(jīng)硅酸鹽濾除，使用水和甲醇洗滌后者。蒸發(fā)合并的濾液至干，殘留物在硅膠柱(60×5cm)上層析，使用8％-10％-20％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成1-甲基異哌啶甲酸(7.15g，64％)FABMSm/z 143.1(MH+)；HRFABMSm/z 143.1184(MH+).Calcd.forC7H1sN2Om/z 143.1184；8H(d6-DMSO)1.50/1.57(4H，m，CH2)，1.76/1.94(4H，m，CH2)，2.10(3H，s，-NCH3)，2.72(1H，m，CH)and6.68/7.18ppm(2H，m，CONH2)；5c(d6-DMSO)CH341.2；CH228.5，28.5，54.9，54.9；CH46.2；C176.7。
B.4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶 將1-甲基異哌啶甲酸(6.75g，47.5毫摩爾)(如上面制備實施例245步驟A所述制備)溶解于無水THF(350mL)中，于0下氮氣中，向攪拌著的氫化鋁鋰(1.8g，47.5毫摩爾)在無水THF(100mL)的淤漿中按份加入所得混合物。在氮氣下，于0℃攪拌該混合物30min然后于66℃加熱25h。于0℃向攪拌著的混合物中逐滴加入蒸餾水(1.88mL)，隨后加入20％氫氧化鈉水溶液(1.42mL)然后加入蒸餾水(6.75mL)并攪拌該混合物15min。過濾混合物并用THF和二氯甲烷洗滌固體。蒸發(fā)合并的濾液至干，在硅膠柱(30×5cm)上層析，使用15％-20％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(0.678g，11％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z129.1389(MH+).Calcd.forC7H17N2m/z 129.1392；Sn(d6-DMSO)2.08ppm(3H，s，-NCH3)；bc(d6-DMSO)CH3under DMSO peaks；CH229.6，29.6，46.7，55.2，55.2；CH46.2。
制備實施例2463-(氨基甲基)苯甲腈
A.3-UT氧基羰基氨基)苯甲腈 將3-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.5毫摩爾)和亞胺二羧酸二-叔-丁基酯(5.54g，25.5毫摩爾)溶解于無水THF(50mL)中，加入碳酸銫(16.62g，25.5毫摩爾)和碘化鋰(170.5mg，1.275毫摩爾)。于70℃攪拌該混合物22h，然后如上面制備實施例89步驟B中所述進(jìn)行反應(yīng)。殘留物在硅膠柱(60×5cm)上層析，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，生成3-(二-叔-丁氧羰基氨基)苯甲腈(7.39g，87％)FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1815(MH+)；Calcd.forC18H25N204m/z333.1814；#H(CDCl3)1.52(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.84(2H，s，CH2)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(2H，m，Ar-H)and 7.65ppm(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH248.4；CH129.2，131.0，131.0，131.9；C83.2，83.2，112.5，118.8，140.1，152.5，152.5。
B.3-(氨基甲基)苯甲腈 將3-(二-叔-丁氧羰基氨基)苯甲腈(2g，6.0毫摩爾)(如上面制備實施例246步驟A所述制備)溶解于甲醇(30mL)中，加入10％(v/v)(10％濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)溶液)(79mL)。于25℃攪拌該溶液0.25h并如上面制備實施例89步驟C所述進(jìn)行反應(yīng)。殘留物在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成標(biāo)題化合物(651.4mg，82％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z133.0762(MH+).Calcd.forC8H9N2m/z133.0766；8H(CDCl3)2.57(2H，s，-CH2NH2)，3.92(2H，s，-CH2NH2)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)and7.64ppm(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH245.2；CH129.4，130.7，130.7，131.8；C112.4，118.8，143.8。
制備實施例2474-(氨基甲基)苯甲腈 A.3-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈 將4-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.5毫摩爾)和亞胺二羧酸二-叔-丁酯(5.54g，25.5毫摩爾)溶解于無水THF(50mL)中，加入碳酸銫(16.62g，25.5毫摩爾)和碘化鋰(170.5mg，1.275毫摩爾)。于70℃攪拌該混合物23h并如上面制備實施例244步驟B所述進(jìn)行反應(yīng)。殘留物在硅膠柱(50×5cm)上層析，使用5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，生成4-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈(7.07g，83％)FABMSm/z333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1816(MH+).Calcd.forC18H25N204m/z 333.1814；aH(CDCl3)1.45(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.81(2H，s，CH2)，7.37(2H，d，Ar-H)and 7.62ppm(2H，d，Ar-H)；8c(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH249.2；CH127.8，127.8，132.3，132.3；C83.2，83.2，111.1，118.9，144.1，152.4，152.4。
B.4-(氨基甲基)苯甲腈
將4-(二-叔-丁氧羰基氨基甲基)苯甲腈(2g，6.0毫摩爾)(如上面制備實施例247步驟A所述制備)溶解于TFA(4mL)中，并于25℃攪拌該溶液0.25h。該反應(yīng)混合物經(jīng)二氯甲烷稀釋并使用1N氯化鈉萃取。有機層經(jīng)干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，生成4-(氨基甲基)苯甲腈(108mg，68％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z133.0764(MH+).Calcd.for C8HgN2m/z 133.0766；8H(CDCI3)2.04(2H，s，-CH2NH2)，3.89(2H，s，-CH2NH2)，7.40(2H，d，Ar-H)and 7.59ppm(2H，d，Ar-H)；bc(CDCl3)CH245.7；CH127.8，127.8，132.4，132.4；C110.6，118.9，148.0。
制備實施例248 室溫下，向(1S，2S)-2-芐氧基環(huán)戊胺(1.5g，7.84mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入10％Pd/C(50％濕氣，1.0g)，隨后逐滴加入濃HCI(0.7mL)。在H2氣球下攪拌該混合物14h，通過硅酸鹽濾餅濾除催化劑。該硅酸鹽濾餅經(jīng)MeOH(2×10mL)洗滌，減壓濃縮所得濾液得到0.97g(90％)黃色半固體；M+H(游離堿)＝102。
制備實施例249-251以類似于制備實施例248的方式，將芐基飽和的環(huán)烷基胺(第2列)轉(zhuǎn)化為如表17中所列的所需的氨基環(huán)烷醇鹽酸鹽衍生物(第3列)。
表17 制備實施例252 于0℃向酯(根據(jù)J.Org.Chem.(1999)，64，330)(0.5g，2.43mmol制備)的THF(8mL)溶液中一次性加入LiAIH4(0.37g，9.74mmol)。將所得混合物加熱回流12h，冷至0℃。該混合物相繼用H2O(1mL)、1MNaOH(1mL)和H2O(3mL)處理，向該混合物中加入CH2Cl2并劇烈攪拌30min?；旌衔锿ㄟ^硅酸鹽墊過濾并用CH2Cl2(3×5mL)輕輕洗滌。減壓濃縮所得濾液得到0.41g(85％)黃色/橙色固體。M+H＝142。
制備實施例253
步驟A于0℃，向L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(0.50g，3.0mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入Et3N(1.1mL，7.55mmol)，隨后加入TFAA(0.56mL，3.92mmol)。室溫攪拌混合物12h并加入1N HCI(25mL)。分離各層，有機層相繼經(jīng)飽和NaHCO3水溶液(1×25mL)和鹽水(1×25mL)洗滌。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到0.72g(100％)黃色油狀物。M+H＝226。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化用于步驟B。
步驟B于0℃，在10min內(nèi)向制備實施例253步驟A所制備化合物(0.68g，3.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入MeMgl(5.1mL，3.0M的Et2O溶液)。室溫攪拌所得溶液16h，此時加入飽和NH4CI水溶液猝滅該混合物。濃縮混合物至干，所得殘留物與EtOAc(100mL)一起攪拌45min并過濾。減壓濃縮濾液得到0.68g(100％)黃色/橙色油狀物。M+H＝226.粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化用于步驟C。
步驟C向制備實施例253步驟B所制備化合物(0.68g，3.0mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入KOH(0.68g，12.1mmol)的MeOH(5mL)溶液?；亓鲾嚢柙摶旌衔?2h且室溫攪拌72h，此時濃縮混合物至干。將粗殘留物懸浮于EtOAc(50mL)中，劇烈攪拌30min，過濾。再次重復(fù)該過程2X，所得濾液減壓濃縮得到128mg(33％)栗色/橙色油狀物。M+H＝130。該物質(zhì)無需純化用于后續(xù)偶合步驟中。
制備實施例254 根據(jù)Gupton(J.雜cyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法制備醛。
制備實施例255
使用制備實施例254所得的醛，應(yīng)用Gupton(J.雜cyclicChem.(1991)，28，1281)的方法制備標(biāo)題醛。
制備實施例256 根據(jù)Ragan et.Al Synlett(2000)，8，1172-1174的方法制備標(biāo)題醛。
制備實施例257 已知的環(huán)戊基胍鹽酸鹽(Org.Lett.(2003)，5，1369-1372)在Ragan條件下(Synleit(2000)，8，1172-1174)進(jìn)行反應(yīng)得到標(biāo)題醛。
制備實施例258 根據(jù)已知文獻(xiàn)Monatshefte fur Chemie(1973)，104，1372-1382制備標(biāo)題化合物。
實施例實施例1
室溫攪拌制備實施例127(0.27g，0.875mmol)所制備產(chǎn)物、4-氨基甲基吡啶(0.12g，1.3當(dāng)量)和K2CO3(0.24g，2當(dāng)量)的CH3CN(5mL)溶液48小時。反應(yīng)混合物經(jīng)H2O稀釋并用CH2Cl2萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用4％MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.28g，93％收率).LCMSMH+＝380；mp＝＞205℃(分解)。
實施例2-210采用與實施例1中所述基本相同的方法，只是替換為表18第2列所示的氯化物和表18第3列所示的胺，制備表18第4列中的化合物
表18
















































下面給出了所選實施例的其它數(shù)據(jù)。
實施例231H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(s，1H)，4.86(s，2H)，3.70(s，3H)實施例241H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)實施例251H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)實施例261H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)實施例271H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.07(m，1H)，6.26(s，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)
實施例281H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.74(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)實施例301H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)實施例311H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)實施例321H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)實施例401H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.31-7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.64(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，6.05-6.01(s，1H)，5.56-4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.93(s，3H)，3.94-3.86(s，3H)，2.79-2.70(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，3H)，1.20-1.02(m，2H)實施例451H NMR(CDCl3)δ8.73(d，2H)，8.54(s，1H)，7.41(d，2H)，7.02(br，1H)，5.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(q，2H)，2.75(s，2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)；實施例461H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.33(m，4H)，6.97(t，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，2H)，2.47(s，3H)實施例1081H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.35(m，3H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)實施例1101H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)實施例1111H NMR(CDCl3)δ8.72(br，1H)，8.59(d，1H)，8.11(t，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.42-7.21(m，3H)，7.07(q，1H)，6.39(d，1H)，5.21(q，1H)，4.16(q，2H)，3.08(d，2H)，1.22(t，3H)實施例1121H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)實施例1131H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.14(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)
實施例1141H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(q，1H)，6.96(s，1H)，6.94(t，1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H)，1.58(t，3H)實施例1151H NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(t，1H)，7.6(d，1H)，6.18(s，1H)，4.75(d，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)實施例1161H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(s，6H)實施例1171H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.37(m，6H)，6.97(t，1H)，6.13(s，1H)，4.77(d，2H)，2.50(s，3H)實施例1181H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(b r，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)；實施例1211H NMR(CDCl3)δ8.6(S，1H)，8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
實施例1261H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H).
實施例1271H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.1(dd，1H)，6.9-6.85(m，2H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(d，2H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)實施例1281H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H).
實施例1291H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.75(d，2H)，3.85(s，3H)實施例1301H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，3.8(s，3H).
實施例1311H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)
實施例1321H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，2.05(m，2H)1.2(t，3H)實施例1331H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd1H)，7.2(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.5(dd，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)實施例1341H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.8(d，2H)，3.0(s，3H)實施例1351H NMR(DMSO d6)δ9.1(bs，2H)，8.4(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(bs，2H)實施例1361H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(m，3H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.5(d，2H)，4.2(s，4H)實施例1371H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.85(s，2H)，4.6(d，2H).
實施例1381H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)實施例1391H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，4H)，3.2(t，2H)實施例1401H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.7(d，2H)實施例1411H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.1(m，7H)，6.6(s，1H)，4.4(dt，2H)，2.6(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，2H)實施例1711H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.79(s，2H).
實施例1721H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(m，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例1731H NMR(DMSO-d6δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，6.57(s，1H)，6.46(m，1H)，3.65(m，4H).
實施例1741H NMR(CDCl3)d 8.37(s，1H)，8.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.65(d，2H)，2.50(s，3H).
實施例1751H NMR(CDCl3)d 8.16(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H).
實施例1761H NMR(CDCl3)d 8.15(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.80(t，1H)，6.50(s，1H)，4.65(d，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H).
實施例1771H NMR(CDCl3)d 8.20(t，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.05(m，8H)，6.80(s，1H)，5.054.90(m，2H)，3.80(d，1H)，3.45(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.50(s，3H).
實施例1811H NMR(300MHz，CDCl3)□8.41(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H).
實施例1841H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.70-7.61(dd，1H)，7.24-7.20(dd，1H)，6.92-6.84(t，1H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(d，2H).
實施例1861H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27-8.24(d，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.73-7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.13-7.08(dd，1H)，5.51(s，2H).
實施例1951H NMR(CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，6.10(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H).
實施例1961H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
實施例1971H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.224.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H).
實施例1991H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.29(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05-6.95(appt t，1H)，5.70(s，1H)，4.62(d，2H)，2.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.9-1.2(m，8H)，0.65(d，3H).
實施例2001H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.71(s，2H)，8.00(s，1H)，6.13(s，1H)，3.59(s，2H)，3.01-2.58(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.80-0.76(d，3H).
實施例2031H NMR(300MHz，CDCl3)□□8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00-2.90(dd，2H)，2.60(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.39(s，3h)，2.25m，1H)，1.95-1.70(m，3H).
實施例211 于0℃，在氮氣下向?qū)嵤├?56所制備化合物(100mg，0.23mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入LiAIH4(1.0M的THF溶液，0.110mL，0.110mmol)。于0℃攪拌該混合物1hr，升溫至25℃，然后加入其它的LiAIH4(1.0M的THF溶液，0.400mL)，攪拌該混合物20min然后用MeOH(2.0mL)猝滅。蒸發(fā)溶劑并通過快色色譜法純化粗產(chǎn)物，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。得到白色固體(46mg，49％)。LCMSM+＝416.Mp＝71-72℃。
實施例212
氮氣下，向?qū)嵤├?56(70mg，0.16mmol)所制備化合物的干燥THF(3mL)溶液中加入MeMgBr(3.0M in Et2O，1.10mL，3.20mmol)。于25℃攪拌該混合物45min然后用飽和NH4Cl(5.0mL)水溶液猝滅。將該混合物傾入飽和NH4CI(30mL)水溶液中并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。蒸發(fā)溶劑，通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物，使用20∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。得到白色固體(25mg，36％)。LCMSM+＝444.Mp＝76-80℃。
實施例213 氮氣下將無水DMF(40mL)加入制備實施例174所制備的化合物(2.50g，8.65mmol)中并加入60％NaH的礦油(346mg，8.65mmol)。于25℃攪拌混合物1hr，然后緩慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物(1.54g，8.65mmol)地?zé)o水DMF(20mL)溶液。于25℃攪拌該混合物18hr，蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快色色譜法純化，使用30∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑。所得到的固體經(jīng)50mL的1∶1 EtOAc∶己烷研磨。得到淺黃色固體(1.25g，34％)。LCMSMH+＝432。Mp＝224-226℃。
實施例214-217采用與實施例213中所述基本相同的方法，組合表19第2列所示的化合物與表19第3列所示的化合物，制備表19第3列中的化合物表19
實施例218 氮氣下，將CF3CH2OH(3.0mL)加入60％NaH的礦油(40mg，1.0mmol)中，攪拌該混合物20min，然后加入實施例213中制備的產(chǎn)物(50mg，0.12mmol)。回流該反應(yīng)物20hr，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快色色譜法純化，使用20∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(35mg，61％).LCMSM2H+＝496.Mp＝208-210℃。
實施例219-225采用與實施例218中所述基本相同的方法，組合表20第1列所示的化合物與適當(dāng)?shù)拇?，制備?0第2列中的化合物
表20
實施例226
氮氣下回流實施例213中所制備產(chǎn)物(100mg，0.23mmol)與KOH(95mg，1.70mmol)在1，2-二甲氧乙烷(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物20hr，使用乙酸(0.30mL)猝滅，蒸發(fā)溶劑。將殘留物懸浮于H2O(15mL)中，過濾并用H2O(15mL)和Et2O(10mL)洗滌固體。然后與CH2Cl2(2mL)和Et2O(2mL)混合并過濾。將Et2O(5mL)加入濾液中并允許混合物靜置過夜。經(jīng)過濾除去固體，用Et2O洗滌然后溶解于MeOH(5mL)中。過濾溶液并蒸發(fā)濾液中的溶劑。得到灰白色固體(5mg，5％)。LCMSM+＝412.Mp＝206-208℃。
實施例227 于100℃攪拌實施例213所制備產(chǎn)物(129mg，0.30mmol)、N，N-二甲基乙基二胺(0.165mL，1.50mmol)和二異丙基乙胺(0.10mL)的無水N-甲基吡啶酮(1.0mL)的混合物24hr。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法純化，使用20∶1CHCl2∶7NNH3的甲醇溶液作為洗脫劑，得到淺黃色固體(110mg，76％).LCMSM+＝482.Mp＝76-78℃。
實施例228-233采用與實施例227中所述基本相同的方法，組合表21第1列所示的化合物與適當(dāng)?shù)陌?，制備?1第2列中的化合物表21

實施例234 在密封的壓力管內(nèi)于50℃攪拌實施例213中所制備產(chǎn)物(80mg，0.19mmol)和2.0M甲胺在THF中的混合物72hr。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法純化，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(40mg，51％).LCMSM2H+＝427.Mp＝217-219℃。
實施例235 采用與實施例234所述基本相同的方法，制備上示化合物。LCMSM2H+＝441.Mp＝98-101℃。
實施例236 氮氣下于25℃在THF(4mL)水溶液中攪拌制備實施例174所制備化合物(140mg，0.48mmol)和醛(71mg，0.58mmol。加入Ti(OiPr)4(0.574mL，1.92mmol)，于50℃攪拌該混合物3hr，冷至25℃。加入NaBH3CN(181mg，2.88mmol)，攪拌該混合物2小時或更久，然后傾入10％Na2CO3水溶液中(100mL)，用CH2Cl2萃取(3×50mL)。合并的萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜法純化，使用15∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(40mg，21％).LCMSMH+＝398.Mp＞230℃。
實施例237-256采用與實施例236中所述基本相同的方法，組合表22第2列和第3列所示的化合物，制備表22第4列中的化合物
表22




實施例257 氮氣下，于100℃攪拌實施例242所制備化合物242(100mg，0.24mmol)、濃HCI水溶液(1.0mL)和乙酸(2.0mL)的混合物2hr，然后傾入Na2CO3(15g)上，用1∶1丙酮∶CH2Cl2(3×30mL)萃取。過濾合并的萃取液，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)快色色譜法純化，使用10∶1CH2Cl2∶MeOH作為洗脫劑，得到淺黃色固體(36mg，37％).LCMSM2H+＝398。
實施例258-260采用與實施例257中所述基本相同的方法，以表23第1列所示化合物起始，制備表23第2列中的化合物表23
實施例261 于-78℃，向?qū)嵤├?39所制備化合物(41mg，0.10mmol)的CH2Cl2溶液中加入1.0MBBr3(0.30mL，0.30mmol)的CH2Cl2溶液。該混合物于-78℃攪拌3hr，然后加入MeOH(2.0mL)并攪拌該混合物10min。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快色色譜法純化，使用5∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH作為洗脫劑，得到白色固體(39mg，99％)。LCMSM+＝397.Mp＞230℃。
實施例262 氮氣下，回流實施例217所制備混合物(40mg，0.077mmol)和5.0MNaOH(0.8mL)水溶液在MeOH(3.0mL)中的混合物1hr。加入NaHCO3(700mg)，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜法純化，使用10∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH作為洗脫劑，得到白色固體(10mg，35％)。LCMSM2H+＝371.Mp＝237-239℃。
實施例263-264采用與實施例262中所述基本相同的方法，以表24第1列所示化合物起始，制備表24第2列中的化合物表24
實施例265 于0℃將TFA(0.5mL)加入制備實施例197所制備化合物(0.08g，0.16mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中，攪拌所得溶液2.5小時并于4℃儲存過夜，此時加入其它的(0.5mL)。攪拌所得溶液4小時并真空濃縮。殘留物經(jīng)1NNaOH中和并經(jīng)CH2Cl2萃取。合并的有機液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化純化，使用2.5％(10％NH4OH的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.009g，15％收率)。LCMSMH+＝396；mp＝53-54℃。
實施例266 在冷水浴中冷卻制備實施例182中所制備化合物(26mg，0.070mmol)與硫氰酸鉀(13mg，0.14mmol)的甲醇(1mL)溶液。向其逐滴加入溴(22mg，014mmol)的甲醇(0.7mL)溶液。室溫攪拌所得反應(yīng)混合物4h并減壓除去揮發(fā)物。將所得殘留物懸浮于少量CH2Cl2中。濾除溴化鉀，加入氨水調(diào)節(jié)濾液pH至約7。減壓濃縮，殘留的油狀物經(jīng)制備級薄層色譜法純化，使用15％甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液(26mg，87％收率)。
1H NMR(CDCl3)88.75(d，J＝4.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(t，J＝6.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.84(d，J＝6.3Hz，2H)；LCMSMH+＝427。
實施例267 氬氣下，將三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.60mL，0.60mmol)逐滴加入冰冷的攪拌著的實施例24所制備化合物(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液中。于0℃攪拌所得反應(yīng)混合物30分鐘，允許升至室溫，攪拌過夜。加入少量水猝滅該混合物，用CH2Cl2萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮(45mg上方，94％收率)。1HNMR(CD30D)89.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(t，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，5.28(s，2H)；LCMSMH+＝396。
實施例268 將制備實施例184所得化合物(0.05g，0.15mmol)、N-甲基哌嗪(20L，1.2當(dāng)量)和iPr2Et(52μL，2.0當(dāng)量)的二氧六環(huán)(1mL)溶液加熱至70℃過夜。將反應(yīng)混合物是冷至室溫，用H2O和飽和NaHCO3稀釋。所得混合物經(jīng)CH2Cl2萃取，合并的有機液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過制備級TLC純化，使用5％(10％NH4OH的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.028g，47％收率)。MSMH+＝402.mp＝210℃(分解)。
實施例269-275采用與實施例268中所述基本相同的方法，僅取代表25第2列的胺和表25第3列的氯化物，制備表25第4列中的化合物
表25
實施例276步驟A 將4-氟苯基溴化鎂(0.68mL，1.2當(dāng)量)加入制備實施例193中所制備化合物(0.20g，0.55mmol)和PdCl2(dppf)2(0.037g，10mol％)的THF中，室溫攪拌所得溶液72小時。該反應(yīng)混合物經(jīng)飽和NH4CI稀釋，并經(jīng)EtOAc萃取。合并的有機液經(jīng)飽和NaCl洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用純EtOAc作為洗脫劑(0.15g，65％收率).MSMH+＝420。
步驟B 采用與制備實施例127中所述基本相同的方法，只是替代以實施例276步驟A中所制備的化合物，制備上述化合物(0.17g，94％收率)。
步驟C 采用與制備實施例200中所述基本相同的方法，只是替代以實施例276步驟B中所制備的化合物，制備上述化合物(0.1g，100％收率)。
步驟D
采用與制備實施例265中所述基本相同的方法，只是替代以實施例276步驟C中所制備的化合物，制備上述化合物(0.049g，62％收率)。MSMH+＝414；mp＝110-115℃。
實施例277步驟A 將Pd(PPh3)4(0.065g，10mol％)加入3-氰基苯基碘化鋅(2.2mL，0.5M的THF溶液，2當(dāng)量)和制備實施例193中所制備化合物(0.2g，0.56mmol)的DMF(2.0mL)溶液中，加熱所得溶液至80℃持續(xù)144小時。將反應(yīng)混合物冷至室溫，經(jīng)飽和NH4CI稀釋并經(jīng)EtOAc萃取。合并的有機相經(jīng)H2O和水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用純EtOAC溶液作為洗脫劑(0.07g，29％收率)。
MSMu′＝427.
步驟B至步驟D 采用與實施例276步驟B至步驟D中所述基本相同的方法，制備上述化合物(0.023g，53％收率).MSMH＝421；mp＝230C(分解)。
實施例278 采用與實施例276中所述基本相同的方法，只是在步驟A中替代以適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基溴化鎂，制備該化合物。MSMH+＝372；m.p.＝96-98℃。
實施例279 以類似于J.Org.Chem.(1999)，453中所述的方法進(jìn)行鈀-催化的鋅交叉偶合反應(yīng)。于100℃(油浴溫度)回流氯吡唑并嘧啶(200mg，0.458mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和外-2-降莰烷基溴化鋅(0.5M in THF 0.95mL，0.47mmol)的DMF(2mL)溶液過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)半飽和的NH4CI猝滅并經(jīng)CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮。殘留物通過快速色譜法純化，使用50％EtOAc的己烷溶液作為洗脫劑。室溫攪拌所得的N-Boc-保護的產(chǎn)物(121mg，53％收率，LCMSMH+＝498)與TFA(1mL)的CH2Cl2(2mL)溶液2hr。減壓除去揮發(fā)物。將殘留物溶解于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮(96mg，99％收率)。LCMSMH+＝398；H NMR(CDCI3)88.78(s，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.73(m，1H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40-1.00(m，11H)。
實施例280-294采用與實施例279中所述基本相同的方法，只是替代以表26第2列中所示的氯化物和表26第3列中所示的氧化試劑，制備表26第4列中所示的化合物。
表26



下面表示了所選化合物的其它數(shù)據(jù)。
實施例2801H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.77(m，2H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H).
實施例2811H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.40(m，3H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H).
實施例2821H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.31(m，3H)，7.22-7.00(m，2H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H).
實施例2831H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例2841H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.09(sept，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H).
實施例2851H NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(m，2H)，7.94(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.22(m，6H)，6.59(t，J＝5.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例2861H NMR(CDCl3)δ8.67(m，2H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，1H)，1.22(m，3H).
實施例2871H NMR(CDCl3)δ8.66(m，2H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.81(m，1H)，1.22(m，3H).
實施例2881H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.80(t，J＝6.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，6H).
實施例2891H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，6.67(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例2901H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(m，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H).
實施例2911H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(m，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H).
實施例2921H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.31-7.05(m，5H)，6.86(m，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，6H).
實施例2931H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.16(m，6H)，7.07(m，1H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例2941H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40-7.19(m，4H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H).
實施例295 于0℃向氫化鋁鋰(10mg，0.26mmol)的無水THF(2mL)中逐滴加入實施例283中所制備化合物(20mg，0.044mmol)的無水THF(2mL)溶液。回流所得反應(yīng)混合物1hr并室溫攪拌過夜，使用稀硫酸中和，并用EtOAc萃取。有機相經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜法純化，使用5％MeOH的EtOAc溶液作為洗脫劑(15mg，83％收率).LCMSMH+＝410；H NMR(CDCI3)88.69(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(s，2H)。
實施例296 于-50℃向?qū)嵤├?94中制備的N-Boc-保護的化合物(45mg，0.085mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中加入m-CPBA(18mg，0.10mmol)。于-50℃攪拌1hr后，再加入的m-CPBA(4mg，0.02mmol)。繼續(xù)攪拌該混合物2hr后，用CH2Cl2(20mL)稀釋，經(jīng)飽和NaHCO3(20mL)洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備薄層色譜法純化，使用2.5％MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑。在CH2Cl2(2mL)中室溫攪拌所得N-Boc-保護的產(chǎn)物(37mg，80％收率，LCMSMH+＝542)與TFA(1mL)2hr。減壓除去揮發(fā)物，將殘留物溶解于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3中和，經(jīng)CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜法純化，使用5％MeOH的EtOAc溶液作為洗脫劑(26mg，89％收率)。LCMSMH+＝442；H NMR(CDC！s)88.71(s，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.54(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25(s，3H)。
實施例297 于0℃向?qū)嵤├?94中制備的N-Boc-保護的化合物(56mg，0.11mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)中加入m-CPBA(42mg，0.24mmol)。室溫攪拌2hr后，再加入的m-CPBA(13mg，0.075mmol)。室溫攪拌該混合物過夜，經(jīng)CH2Cl2(20mL)稀釋，經(jīng)飽和NaHCO3(20mL)洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備薄層色譜純化，使用2.5％MeOH的EtOAc溶液作為洗脫劑。在CH2Cl2(2mL)中室溫攪拌所得N-Boc-保護的產(chǎn)物(29mg，49％收率，LCMSMH+＝558)與TFA(1mL)2hr。減壓除去揮發(fā)物，將殘留物溶解于CH2Cl2中，用飽和NaHCO3中和，經(jīng)CH2Cl2萃取。有機相經(jīng)MgSO4干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜法純化，使用2.5％MeOH的EtOAc溶液作為洗脫劑(21mg，90％收率).LCMSMH+＝458；H NMR(CDCI3)88.64(s，2H)，8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(s，3H)。
實施例298 采用與制備實施例127中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例189中所制備的化合物，制備上述化合物。MSMH+＝334；mp＝170-173℃。
實施例299-300采用與實施例298中所述基本相同的方法，只是替代以表27第2列中所示的化合物，制備表27第3列中所示的化合物。
表27 實施例301 于-78℃向制備實施例186中所制備化合物(0.1g，0.21mmol)的THF(4.0mL)溶液加入nBuLi(0.57mL，2.16M的己烷溶液，5.0當(dāng)量)。于-78℃攪拌反應(yīng)混合物2小時，用水猝滅，升至室溫并用EtOAc萃取。合并的有機相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC純化，使用2.5％(10％NH4OH的CH3OH溶液)的CH2Cl2溶液作為洗脫劑(0.013g，20％收率)。MSMu′＝326；mp＝71-72℃。
實施例302 采用與實施例301中所述基本相同的方法，只是替代以制備實施例187所得的化合物，制備上述化合物(0.049g，68％收率).MSMu+＝344；mp＝69-71℃。
實施例303 于0℃向制備實施例187.1所得的3-H加成物(0.70g，2.32mmol)的DMF(4.2mL)溶液中逐滴加入POCl3(0.67mL，7.2mmol)。室溫攪拌該混合物14h，冷至0℃，加入冰猝滅。小心加入1NNaOH調(diào)節(jié)pH至8，混合物經(jīng)CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并有機相，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮。粗產(chǎn)物從EtOAc中重結(jié)晶得到0.43g(56％)黃色固體。mp 181-183℃；M+H＝330。
實施例304 步驟A于0℃，在5min內(nèi)向?qū)嵤├?03所得醛(100mg，0.30mmoi)的THF(1mL)溶液中加入環(huán)己基溴化鎂(0.46mL，2.0M的Et2O溶液)。于0℃攪拌所得混合物2h并于室溫攪拌12h。將該混合物冷至0℃，使用飽和NH4CI(3mL)水溶液和CH2Cl2(5mL)處理。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×5mL)萃取。合并有機層，經(jīng)鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到110mg(89％)淺黃色半固體。該物質(zhì)以粗品形式無需進(jìn)一步純化用于步驟B。
步驟B于，向醇(53mg，0.13mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入Et3SiH(24μL，0.15mmol)，隨后加入TFA(24μL，0.30mmol)。于0℃攪拌該混合物2h并于室溫攪拌2h，此時加入其它份Et3SiH(24μL，0.15mmol)和TFA(24μL，0.30mmol)，室溫攪拌該混合物3h(直至經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全)。減壓濃縮混合物，在CH2Cl2(5mL)和飽和NaHCO3(2.5mL)水溶液之間分配粗殘留物。分離各層并用CH2Cl2(2×5mL)萃取水溶液。合并有機層，經(jīng)鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000mM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脫得到29mg(56％)黃色半固體。M+H＝398。
實施例305-312采用與實施例304中所述基本相同的方法，利用實施例303所得的醛并替代以表28第2列所示的格氏試劑或有機鋰試劑，制備表28第3列中所示的化合物。
表28

實施例313 向?qū)嵤├?03所得醛(81mg，0.25mmol)的苯(2.5mL)溶液中一次加入碳乙氧基亞甲基三苯基正磷(0.12g，0.33mmol)。加熱該混合物回流24h，冷至室溫，減壓濃縮?；旌衔锝?jīng)CH2Cl2(5mL)稀釋，加入鹽水(2mL)，分離各層。水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000M)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)得到98mg(100％)白色固體。mp151-153℃；M+H＝400。
實施例314 向芐基三苯基溴化磷(0.59g，1.37mmol)在THF(3mL)的混合物中加入NaH(55mg，1.37mmol)并攪拌該混合物30min。以單份加入實施例303所得的醛(0.15g，0.46mmol)并加熱該混合物回流36h。將混合物冷至室溫，并減壓濃縮?；旌衔锝?jīng)CH2Cl2(5mL)洗滌，加入鹽水(2mL)，分離各層。水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫得到58mg(32％)黃色固體。mp 138-141℃；M+H＝404。
實施例315 向?qū)嵤├?03所得醛(0.20g，0.60mmol)的THF(3mL)中逐滴加入Ti(i-OPr)4(0.36mL，1.21mmol)，隨后加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(74mg，0.61mmol)?；亓鲾嚢杷没旌衔?8h，冷至室溫，用鹽水猝滅(2mL)?；旌衔锿ㄟ^硅酸鹽墊過濾，該濾墊經(jīng)EtOAc(2×2mL)洗滌。分離各層，水層經(jīng)EtOAc(2×4mL)洗滌。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫得到0.21g(80％)黃色固體。mp108-110℃；M+H＝433。
實施例316 以與實施例315相同的方式，除了替代以(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺得到0.25g(94％)，為黃色固體。mp 107-109℃；M+H＝433。
實施例317 步驟A于-40℃，向?qū)嵤├?16所得硫亞胺的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入MgBr(96mL，0.29mmol)。于-40℃攪拌該混合物5h，室溫攪拌12h。加入另一份MeMgBr(96mL，0.29mmol)并攪拌該混合物12h。加入飽和NH4CI(2mL)水溶液，混合物經(jīng)EtOAc(3×4mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮得到30mg(58％)粗殘留物。該物質(zhì)無需純化用于下一步驟中。
步驟B將步驟A(30mg，0.067mmol)所得粗物質(zhì)的MeOH(2mL)溶液加入濃HCI(2mL)中。室溫攪拌該混合物12h，濃縮該混合物至干。粗品在CH2Cl2(3mL)和飽和NaHCO3水溶液(2mL)之間分配，分離各層。水層經(jīng)CH2Cl2(2×3mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到6mg(24％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。mp100-102℃；M+H＝345。
實施例318 室溫下向?qū)嵤├?00所得醛(75mg，0.23mmol)的THF/CH2Cl2(5mL/1mL)溶液中加入MeONHHC)(38mg，0.46mmol)，隨后逐滴加入吡啶(46μl，0.57mmol)。室溫攪拌該混合物72h，此時濃縮混合物至干。粗品CH2Cl2(3mL)和飽和NaHCO3水溶液(2mL)之間分配，分離各層。水層經(jīng)CH2Cl2(2×3mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(3×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脫，得到90mg(100％)淺黃色固體。mp 173-175℃；M+H＝359。
實施例319
向?qū)嵤├?03所得醛的EtOH(2.5mL)溶液中加入羥吲哚(48mg，0.37mmol)隨后加入哌啶(3滴)。加熱回流該混合物14h，然后將混合物冷至室溫。過濾所得沉淀，用冷EtOH(2×2mL)洗滌。產(chǎn)物經(jīng)高真空干燥得到81mg(100％)標(biāo)題化合物，為橙色/棕色固體。mp 182-185℃；M+H＝445。
實施例320 向制備實施例187.10所得3-H類似物(106mg，0.35mmol)的AcOH(2mL)溶液中加入37％甲醛的水溶液(1.5ml；1.40mmol)隨后加入哌啶(100μL；0.37mmol)。室溫攪拌所得混合物24h，減壓除去AcOH。該混合物經(jīng)水(2mL)稀釋并經(jīng)2MNaOH中和至pH＝8。水層經(jīng)CH2Cl2(3×7mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)鹽水(1×4mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到96mg(69％)灰白色固體。mp88-90℃；M+H 399。
實施例321-322采用與實施例320中所述基本相同的方法，只是替代以表29第2列中的胺和應(yīng)用制備實施例187.10所得3-H加成物，制備表29第3列中的化合物。
表29 實施例323 室溫下向制備實施例187.10所得3-H類似物(113mg，0.38mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入Aids(215mg，1.61mmol)隨后加入AcCl(100mL，1.40mmol)。加熱回流該混合物12h然后冷至室溫。隨后用3MHCI(3mL)處理該混合物，接著用飽和NaHCO3水溶液(直至pH＝8)。分離水層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×5mL)萃取，合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000μM)純化，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫得到68mg(52％)白色固體。mp220-221℃；M+H＝344。
實施例324 利用實施例323中所述方法，除了利用苯甲酰氯，制備標(biāo)題化合物，收率為61％收率，為白色固體。mp172-175℃；M+H＝406。
實施例325 于0℃向?qū)嵤├?23所得酮(100mg，0.29mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入MeMgBr(0.35mL，3.0M inEt2O)。室溫攪拌所得混合物18h，加入飽和NH4CI(2mL)水溶液小心猝滅并加入CH2Cl2(2mL)。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取，合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000μM)純化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫得到68mg(52％)黃色固體。mp 160-162℃；M+H＝360。
實施例326
于0℃向?qū)嵤├?23所得酮(84mg，0.24mmol)的MeOH/THF(1∶1；共2mL)溶液中一次加入NaBH4(12mg，0.30mmol)。室溫攪拌所得混合物18h，加入另一份NaBH4(12mg，0.30mmol)。攪拌該混合物12h，該混合物經(jīng)冰猝滅，隨后加入1M NaOH以調(diào)節(jié)pH＝9。該混合物經(jīng)CH2Cl2(5mL)稀釋。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000μM)純化，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脫得到25mg(30％)黃色固體。mp 148-150℃；M+H＝346。
實施例327 使用實施例326中所示的相同方法，將酮(84mg，0.21mmol)轉(zhuǎn)化為53mg(62％)淺黃色固體。mp 78-80℃；M+H＝408。
實施例328
向制備實施例187.10所得3-H加成物(1.3g，4.31mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入Eschenmoser′s salt(0.79g，4.31mmol)，隨后逐滴加入TFA(0.56mL，7.33mmol)。室溫攪拌該混合物48h并用CH2Cl2(250mL)稀釋。有機層經(jīng)飽和NaHCO3(2×125mL)水溶液洗滌得到1.41h(92％)黃色固體。mp231-233℃；M+H＝359。
實施例329 在壓力管內(nèi)，向?qū)嵤├?28所得叔胺加成物的(100mg，0.28mmol)50％DMF水溶液(5mL)中加入KCN(0.15g，2.32mmol)。將該管封口并于100℃加熱96h。該混合物冷至室溫并用EtOAc(25mL)稀釋。有機層經(jīng)鹽水(1×5mL)和水(1×5mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(4×1000μM)純化，使用EtOAc洗脫得到21mg(30％)棕色固體。mp 152-155℃；M+H＝341。
實施例330 于0℃向?qū)嵤├?7.10所得醇(45mg，0.14mmol)的CH2Cl2(0.7mL)溶液中加入Et3SiH(26L，0.16mmol)，隨后加入TFA(25L，0.33mmol)。于0℃攪拌該混合物2h，室溫攪拌2h，此時加入其它部分的Et3SiH(26μL，0.16mmol)和TFA(25L，0.33mmol)，并于室溫攪拌該混合物4h(直至經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全)。減壓濃縮該混合物，粗殘留物在CH2Cl2(3mL)和飽和NaHCO3水溶液(1.5mL)之間分配。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并有機層，經(jīng)鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(4×1000mM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫得到21mg(48％)黃色固體。mp 146-148℃；M+H＝316。
實施例331 于0℃向制備實施例187.10所得3-H加成物(90mg，0.30mmol)的濃H2SO4(2mL)溶液中逐滴加入發(fā)煙HNO3(30L，0.72mmol)。于0℃攪拌所得混合物1h，此時向混合物中加入冰(～1g)。收集所得沉淀并用水(2×2mL)和CH2Cl2(2×2mL)洗滌。高真空干燥粗產(chǎn)物得到67mg(60％)單硫酸鹽，為黃色/橙色固體。mp250℃；M+H(游離堿)＝392。
實施例332步驟A 于0℃向制備實施例168所得醛(0.10g，0.39mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入CF3TMS(64mL，0.43mmol)，隨后加入CsF(10mg)。于0℃攪拌所得混合物2h，室溫攪拌2h。加入1M HCI(5mL)并用稀釋該CH2Cl2(10mL)混合物。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)鹽水(1×10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮得到127mg(99％)黃色半固體。M+H＝328。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而使用。
步驟B
利用實施例1所示的一般方法，由實施例332步驟A所得加7-CI成物(127mg，0.39mmol)與3-(氨基甲基)吡啶(73μL，0.43mmol)反應(yīng)得到80mg(51％)標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。mp 68-72℃；M+H＝400。
實施例333 室溫下向制備實施例174所得苯胺(200mg，0.69mmol)的THF(6mL)溶液中加入制備實施例256所得醛(114mg，0.83mmol)，隨后逐滴加入Ti(i-OPr)4(0.82mL，2.77mmol)?；亓鲾嚢柙摶旌衔?h并冷至室溫。加入NaCNBH3(347mg，5.53mmol)，室溫攪拌該混合物2h。將該混合物冷至0℃，使用1M NaOH(4mL)和(1mL)處理，攪拌30min。該混合物經(jīng)CH2Cl2(3×10mL)萃取，合并有機層。有機層經(jīng)鹽水(1×7mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(8×1000uM板)純化，使用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脫得到89mg(31％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。mp210-213℃；M+H＝411。
實施例334-337采用與實施例333中所述基本相同的方法，只是替代以表30第2列中的苯胺和表30第3列所示的醛，制備表30第4列中的化合物。
表30
實施例338 步驟A苯胺(0.20g，0.69mmol)與醛(0.13g，0.83mmol)在實施例333所述的反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)得到硫甲基衍生物，為黃色固體。M+H＝428。
步驟B向?qū)嵤├?38步驟A所得硫甲基衍生物(60mg，0.14mmol)的二氧六環(huán)(2mL)溶液中加入BOC2O(61mg，0.28mmol)，隨后加入DMAP(21mg，0.17mmol)。室溫攪拌該混合物14h，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(6×1000μM板)純化，使用己烷/EtOAc(4∶1)得到61mg(83％)標(biāo)題化合物，為黃色固體。M+H＝528。
步驟C向?qū)嵤├?38步驟B所得硫甲基衍生物(41mg，0.078mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中一次加入MCPBA(33mg，0.19mmol)。室溫攪拌所得混合物3h，該混合物經(jīng)CH2Cl2(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(2.5mL)稀釋。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×5mL)萃取，合并有機層。干燥(Na2SO4)有機層，過濾，減壓濃縮得到40mg(92％)砜加成物，為淺黃色固體。M+H＝560。
步驟D向裝有實施例338步驟C所得砜(75mg，0.13mmol)和攪拌棒的燒瓶中加入嗎啉(2ml；22mmol)。加熱回流該混合物12h，冷至室溫，高真空濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(6×1000μM板)純化，使用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。mp209-210℃；M+H＝466。
實施例339 根據(jù)實施例338，除了使用芐胺，制備標(biāo)題化合物，得到12mg(70％)白色固體。mp 194-196；M+H＝487。
實施例340
步驟A室溫下向5-氯加成物(0.15g，0.34mmol)的二氧六環(huán)/DIPEA(2.5mL/1.0mL)溶液中逐滴加入環(huán)戊胺(0.041μL，0.41mmol)。回流攪拌所得溶液16h，冷至室溫并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(8×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脫得到148mg(89％)黃色油狀物。M+H＝489。
步驟B使用TFA除去叔-丁氧羰基保護基室溫下向?qū)嵤├?40步驟A所制備化合物(135mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中逐滴加入TFA(0.54mL，7.0mmol)。室溫攪拌所得溶液18h并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(5mL)中，有機層相繼經(jīng)飽和NaHCO3(2×2mL)水溶液和鹽水(1×2mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(8×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脫得到105mg(97％)白色固體。mp120-122℃；M+H＝389。
實施例341 步驟A采用與實施例340中所述基本相同的方法，只是替代以適當(dāng)?shù)陌?，制備上述化合物。MSMH+＝431。
步驟B使用KOH除去叔-丁氧羰基保護基 向?qū)嵤├?41步驟A中所制備化合物(0.14g，0.26mmol)氮雜的EtOH∶H2O(3mL，2∶1)混合物中一次加入KOH(0.29g，20當(dāng)量)。回流攪拌所得溶液14小時，冷至室溫并減壓濃縮。將殘留物置于CH2Cl2(5mL)中并用飽和NaHCO3(2mL)洗脫。分離各層，水層經(jīng)CH2Cl2(2×4mL)萃取。合并的有機相經(jīng)鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(8×1000M)純化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫(0.066g，59％收率).MSMH+＝432；mp＝219-221℃。
實施例342-397采用與實施例340中所述基本相同的方法，只是替代以表31第2列的氯化物并如表31第3列所示方法除去叔-丁氧羰基保護基，制備表31第4列中所示的化合物。
表31











下面表示了所選實施例的其它數(shù)據(jù)。
實施例3921H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，6H).
實施例3931H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.80(m，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H).
實施例3941H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.35(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.49(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，2H).
實施例3951H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.45(t， J＝6.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.79(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.59-1.36(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H).
實施例3961H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.86(d，J＝6.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.57-1.34(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例3971H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.88(m，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.38(m，2H)，1.79-1.61(m，4H).
實施例398-416采用與實施例341中所述基本相同的方法，步驟A和B僅替代在制備193，10中的化合物，這些化合物在表32第4欄中已制備。
表32


加入的數(shù)據(jù)選如下實施例實施例4141H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.23(m，1H)，8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，2.56(m，1H)，0.67(m，2H)，0.35(m，2H).
實施例4031H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.90(s，1H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例4041H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.41(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.39(m，1H)，1.53(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H).
實施例417-421根據(jù)Chem.Pharm.Bull.1999，47，928-938所示的方法，利用表33第2列所示的氧或硫親核試劑并通過應(yīng)用表33第3列所示的裂解方法，制備表33第4列所示的化合物。
表33
實施例422 于0℃向?qū)嵤├?73所得氨基化合物(18mg，0.043mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液中加入DIPEA(10μL，0.056mmol)，隨后加入MeSO2CI(4mL，0.052mmol)。室溫攪拌該混合物12h，用CH2Cl2(2mL)和飽和NaHCO3溶液(2mL)洗滌。分離各層，有機相經(jīng)鹽水(1×2mL)萃取。有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備薄層色譜(4×1000μM)純化，使用CH2Cl2/MeOH(20∶1)溶液洗脫得16mg(75％)白色固體。mp 152-154℃；M+H＝495。
實施例423-424采用實施例422中所示方法，將氨基化合物(第2列)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的表24中的甲基磺酰胺化合物(第3列)。
表34 實施例425步驟A 氮氣下回流制備實施例194中所制備化合物(132mg，0.25mmol)，tributylvinyltin(95mg，0.30mmol)和四(三苯基膦)鈀(29mg，0.025mmol)在無水二氧六環(huán)(5mL)中的混合物24小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用2∶1CH2Cl2∶EtOAc作為洗脫劑得到黃色蠟狀固體(53mg，50％).LCMSMH+＝428。
步驟B
氮氣下，于70℃攪拌實施例425步驟A中所制備化合物(50mg，0.12mmol)和KOH(100mg，1.80mmol)在乙醇(3mL)和H2O(0.6mL)中的混合物24小時。加入NaHCO3(1.0g)、Na2SO4(2.0g)和CH2Cl2(20mL)，振動該混合物然后過濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用20∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶濃NH4OH作為洗脫劑得到黃色蠟狀固體(17mg，45％).LCMSMH+＝328.Mp＝48-51℃。
實施例426步驟A 采用與實施例425步驟A中所述基本相同的方法，只是使用三定機甲基乙炔基錫，制備上述化合物。MSMH+＝431。
步驟B 在1個大氣壓的氫氛中，攪拌實施例426步驟A中所制備化合物(150mg，0.34mmol)和PtO2(30mg，0.13mmol)在冰乙酸(5mL)中的混合物20小時。過濾該混合物，加入新鮮的PtO2(30mg，0.13mmol)，于1個大氣壓的氫氛中攪拌該混合物2.5小時。將該混合物傾至Na2CO3(20g)和H2O(200mL)上并用CH2Cl2(4×20mL)萃取。合并的萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并過濾。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作為洗脫劑得到黃色蠟狀固體(68mg，45％)。
步驟C 采用與實施例425步驟B中所述基本相同的方法，只是替代以實施例426步驟B中所制備的化合物，制備上述化合物。MSMH+＝344.Mp＝110-112℃。
實施例427步驟A 在封閉的壓力管中，于80℃攪拌制備實施例194中所制備化合物(527mg，1.00mmol)、三乙基(三氟甲基)甲硅烷(666mg，3.60mmol)、氟化鉀(210mg，3.60mmol)和Cul(850mg，4.46mmol)在無水DMF(4mL)中的混合物72小時。加入CH2Cl2(80mL)并經(jīng)硅酸鹽過濾混合物。揮發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用2∶1CH2Cl2∶EtOAc作為洗脫劑，得到淺黃色蠟狀固體(70mg，15％).LCMSM+＝470。
步驟B 氮氣下，于0℃將TFA(0.70mL)加入實施例427步驟A中所制備化合物(70mg，0.15mmol)的無水CH2Cl2(3mL)溶液中。于0℃攪拌該混合物10min，然后于25℃攪拌2hr。將其傾如10％Na2CO3水溶液(50mL)中，經(jīng)CH2Cl2(3×15mL)萃取，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用EtOAc作為洗脫劑，得到灰白色固體(40mg，73％).LCMSM+＝370.Mp＝156-158℃。
實施例428步驟A 氮氣下，攪拌制備實施例193中所制備化合物(100mg，0.28mmol)、四環(huán)丙基錫(91mg，0.32mmol)、Pd2dba3，(8.0mg，0.009mmol)和Pd(Pt-Bu3)2(9.0mg，0.017mmol)在無水二氧六環(huán)(3mL)中的混合物72小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作為洗脫劑，得到無色蠟狀固體(38mg，38％).LCMSMH+＝366。
步驟B 氮氣下，攪拌實施例428步驟A中所制備化合物(36mg，0.10mmol)和KOH(300mg，5.40mmol)在(3mL)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mLO和H2O(0.8mL)中的混合物4小時。將其傾入NaHCO3水溶液(100mL中，經(jīng)CH2Cl2(5×10mL)萃取，Na2SO4干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用30∶1EtOAc∶MeOH作為洗脫劑得到無色蠟狀物(18mg，69％).LCMSMH+＝266。
步驟C 氮氣下，將N-溴代琥珀酰亞胺(12mg，0.068mmol)的無水CH3CN(2mL)溶液加入攪拌著的實施例428步驟B中所制備化合物(18mg，0.068mmol)的無水CH3CN(2mL)溶液中。于25℃攪拌該混合物2小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用EtOAc作為洗脫劑得到5mg(17％)二溴化合物(白色固體，LCMSMH+＝370，mp＝150-152C)和8mg(34％)單溴化合物(無色固體，LCMSM+＝344，mp＝196-198C)。
實施例429步驟A 氮氣下，將1，3-丙磺內(nèi)酰胺(72mg，0.60mmol)的無水DMF(3mL)溶液加入60％NaH礦油(36mg，0.90mmol)中。攪拌該混合物20min，然后加入制備實施例196中所制備的化合物(200mg，0.46mmol)。于100℃攪拌該混合物30min，蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用EtOAc作為洗脫劑得到無色固體(150mg，63％)。
LCMSM+＝523。
步驟B 氮氣下，于0℃將TFA(1.5mL)加入攪拌著的制備實施例196中所制備化合物(140mg，0.27mmol)的無水CH2Cl2(5m，L)溶液中。于0℃攪拌該混合物10min，然后于25℃攪拌2小時。將其傾至Na2CO3(10g)上，用CH2Cl2(3×50mL)萃取并過濾。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速色譜純化，使用40∶1EtOAc∶MeOH作為洗脫劑得到白色固體(32mg，28％).LCMSM+＝423.Mp＝218-220℃。
實施例430 其中R2＝H或Cl將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1當(dāng)量)(如制備實施例129所述制備)或3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1當(dāng)量)(如制備實施例127所述制備)、R1NH2(1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(2當(dāng)量)溶解于無水1，4-二氧六環(huán)中，并按照表97中所給出的時間于75℃加熱該混合物。蒸發(fā)溶液至干，殘留物在如表97所述的硅膠柱上經(jīng)層析生成標(biāo)題化合物。
使用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)物和與上述基本相同的方法，制備實施例431-438的產(chǎn)物。各反應(yīng)條件示于表35中。
表35
下面給出了化合物的其它物理參數(shù)實施例431反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.318毫摩爾)(如上制備實施例129所述制備)；3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(60mg，0.382毫摩爾)(如上制備實施例241所述制備)；二異丙基乙胺(0.111mL，0.636毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(2.5mL).物理性質(zhì)HRFABMSm/z463.0628(MH+).Calcd.forC19H21N60BrCIm/z463.06495H(CDCI3)1.38(1H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH)，1.93(1H，m，CH2)，2.02(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，3.06(1H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，3.58(1H，m，CH2)，3.82(1H，m，CH2)，4.87(2H，bm，CONH2)，6.28(1H，s，H6)，7.02(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.45(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and 8.00ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH223.7，28.1，44.6，45.5，47.2；CH35.2，87.4，127.2，130.1，130.3，131.6，143.9C83.1，132.1，138.6，145.5，146.5，158.0，158.4。
實施例432反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62毫摩爾)(如制備實施例127所述制備)；3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酰胺(306mg，1.944毫摩爾)(如上制備實施例241所述制備)；二異丙基乙胺(0.566mL，3.24毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(13mL).物理性質(zhì)HRFABMSm/z429.1031(MH+).Calcd.forC19H22N60Brm/z429.1038；8H(CDCl3)1.44(1H，m，CH2)，1.59(1H，m，CH2)，1.79(1H，m，CH)，2.01(1H，m，CH2)，2.08(1H，m，CH2)，3.03(1H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.39(1H，m，CH2)，3.47(1H，m，CH2)，3.63(1H，m，CH2)，3.90(1H，m，CH2)，4.88(2H，bm，CONH2)，6.40(1H，s，H6)，6.90(1H，m，NH)，7.53(2H，m，Ar-H)，8.02(1H，s，H2)and8.12(1H，m，Ar-H)；8c(CDCl3)CH223.7，28.2，44.7，45.5，47.3；CH35.2，82.9，127.5，127.5，128.7，128.7，130.0，143.9；C83.0，138.5，145.8，147.1，158.3，158.5。
實施例433反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(347mg，1.01毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)；3-(氨基乙基)哌啶-1-羧酰胺(208mg，1.21毫摩爾)(如上制備實施例242所述制備)；二異丙基乙胺(0.393mL，2.02毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(9mL).物理性質(zhì)8n(CDCl3)1.24(1H，m，C.H2)，1.55(1H，m，CH)，1.72(4H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，2.60(2H，m，CH2)，3.48(2H，m，CH2)，3.70(2H，m，CH2)，5.84(2H，bs，CONH2)，6.43(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.30(1H，s，H2)and 8.36ppm(1H，m，NH)；8c(d6-DMSO)CH231.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5；CH32.8，86.8，127.1，129.7，130.3，131.0，143.3；CH81.3，131.0，138.7，145.1，146.4，157.3，157.8。
實施例435反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(174mg，0.507毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)和3-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(65mg，0.507毫摩爾)(如上制備實施例244所述制備)；二異丙基乙胺(0.178mL，1.014毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(2.5mL).物理性質(zhì)HRFABMSm/z434.0742(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z434.0747；8H(CDCI3)1.18(1H，m，CH2)，1.68(1H，m，CH2)，1.80(1H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH2)，1.96(1H，m，CH)，2.14(2H，m，CH2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.75(1H，m，CH2)，2.29(1H，m，CH2)，3.42(2H，m，-NHCH2CH)，6.36(1H，s，H6)，6.64(1H，bm，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)and 8.06ppm(1H，s，H2)；8c(CDC13)CH346.6；CH224.4，27.9，46.1，56.1，59.6；CH36.0，87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.2。
實施例436反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(111.4mg，0.325毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)；4-(氨基甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.39毫摩爾)(如上制備實施例245所述制備)；二異丙基乙胺(0.1135mL，0.65毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(1.5mL).物理數(shù)據(jù)HRFABMSm/z434.0735(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z434.0747；8H(CDCl3)1.42(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.82(2H，m，CH2)，1.93(2H，m，CH2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.89(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，-NHCH2CH)，6.31(1H，s，H6)，6.46(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)and8.00ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH346.4；CH230.2，30.2，48.0，55.3，55.3；CH35.4，87.5，127.2，130.2，130.2，131.6，143.8；C83.3，132.2，138.9，145.7，146.4，158.1。
實施例437反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(191mg，0.557毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)；3-(氨基甲基)苯甲腈(88.3mg，0.668毫摩爾)(如上制備實施例246所述制備)；二異丙基乙胺(0.192mL，1.114毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(4.5mL).物理數(shù)據(jù)HRFABMSm/z438.0125(MH+).Calcd.for C19H12N5BrClm/z438.0121；8H(CDCl3)4.76(2H，d，-CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.00(1H，m，-CH2NH-)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，m，Ar-H)，7.67(2H，m，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH245.5；CH88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131.9，144.1；C83.8，113.4，118.3，132.0，137.8，138.3，145.6，145.9，158.0。
實施例438反應(yīng)物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(233.5mg，0.681毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)；4-(氨基甲基)苯甲腈(108mg，0.817毫摩爾)(如上制備實施例247所述制備)；二異丙基乙胺(0.235mL，1.362毫摩爾)；無水1，4-二氧六環(huán)(5.3mL).物理數(shù)據(jù)HRFABMSm/z438.0117(MH+)Calcd.for C20H14N5BrCIm/z438.0121；aH(CDCl3)4.80(2H，d，CH2)，6.30(1H，s，H6)，7.01(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.70(2H，m，Ar-H)，7.72(2H，m，Ar-H)，7.80(1H，m，Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH245.8；CH88.2，127.2，127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1；C83.8，112.2，118.4，132.0，138.2，141.5，145.5，146.0，158.0。
實施例439 在GeneVac Technologies轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)管中，將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL)。向各管內(nèi)加入PS-二異丙基乙胺樹脂(161mg，0.5828毫摩爾)。向各管內(nèi)加入新鮮制備的1M適當(dāng)胺R1NH2的無水1，4-二氧六環(huán)(0.2185mL，0.2185毫摩爾)溶液，密封各管，在反應(yīng)器中經(jīng)磁力攪拌于70℃加熱78h。過濾各管，樹脂經(jīng)無水1，4-二氧六環(huán)然后經(jīng)二氯甲烷洗滌。分別合并各管的濾液，蒸發(fā)至干，將殘留物分別再溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL)并置于GeneVac反應(yīng)管中。向各管內(nèi)加入PS-異氰酸酯樹脂(594mg，0.8742毫摩爾)和PS-三胺樹脂(129mg，0.4371毫摩爾)，在反應(yīng)器中于25℃攪拌各管20h。蒸發(fā)各管的濾液至干，殘留物分別經(jīng)硅膠柱層析，使用表36中所示的柱大小和洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。
表36

下面給出的化合物的其它物理數(shù)據(jù)實施例440物理性質(zhì)HRFABMSm/z 428.0272(MH+).Calcd.forClgHq6N5BrCIm/z428.0278；8H(CDCl3)3.28(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.94(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，7.22-7.29(3H，m，Ar-H)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，ddd，Ar-H)，7.73(1H，Ar-H)，8.18(1H，s，H2)and8.68ppm(1H，NH)；8c(CDCI3)CH236.4，41.5；CH87.3，122.1，123.6，127.1，130.1，130.1，131.6，137.0，143.8，149.5；C83.1，132.1，138.9，145.7，146.3，158.0，158.1。
實施例441物理性質(zhì)HRFABMSm/z 428.0272(MH+).Calcd.forC19H16N5BrClm/z428.0278；Sn(CDCI3)3.12(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.77(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，6.59(1H，m，Ar-H)，7.34(1H，bm，Ar-H)，7.39-7.45(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，8.05(1H，s，H2)and8.63ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH232.7，43.1；CH87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3，149.8；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，158.1。
實施例442物理性質(zhì)HRFABMSm/z 428.0275(MH+).Calcd.forC19H16N5BrCIm/z428.0278；8H(CDCl3)3.13(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.80(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，Ar-H)，7.23(2H，m，Ar-H)，7.40-7.46(2H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)，8.07(1H，s，H2)and8.63ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH234.7，42.5；CH87.4，124.5，124.5，127.2，130.2，130.3，131.6，144.0，150.2，150.2；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，146.6，158.1。
實施例443物理性質(zhì)HRFABMSm/z 463.1003(MH+).Calcd.forC20H25N6BrCIm/z463.1013；#H(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.43(3H，s，NCH3)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.70(8H，piperazineCH2)，3.58(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)，8.06(1H，s，H2)and8.60ppm(1H，m，NH)；8c(CDCl3)CH346.1；CH224.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5，57.5；CH87.1，127.0，130.0，130.1，131.5，143.4；C82.7，132.1，139.2，145.7，146.7，158.0。
實施例444物理性質(zhì)HRFABMSm/z 434.0742(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z 434.0747；8H(CDCl3)1.72(1H，m，CH/CH2)，1.78-1.90(2H，m，CH/CH2)，2.02(3H，m，CH/CH2)，2.50(1H，m，CH/CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.51(1H，m，CH/CH2)，3.23(1H，m，CH/CH2)，3.54(1H，m，CH/CH2)，3.60(1H，m，CH/CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，7.96(1H，bm，NH)and8.05ppm(1H，s，H2)；#C(CDCI3)CH340.7；CH222.7，29.3，30.1，39.4，57.0；CH64.2，87.1，127.1，130.0，130.1，131.6，143.8；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.4，158.0。
實施例445物理性質(zhì)HRFABMSm/z 448.0910(MH+).Calcd.forC2oH24N5BrClm/z 448.0904；8H(CDCl3)1.90(4H，m，CH2)，2.00(4H，m，CH2)，2.84(2H，m，CH2)，2.95(4H，m，CH2)，3.51(2H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.05(1H，bm，NH)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)and 8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH223.4，23.4，24.8，26.4，41.8，53.9，53.9，55.2；CH87.3，127.1，130.1，130.2，131.6，143.7；C83.0，132.0，138.9，145.7，146.3，158.1。
實施例446物理性質(zhì)HRFABMSm/z 448.0548(MH+).Calcd.forC19H2ON5OBrClm/z 448.0540；8H(CDCl3)1.94(2H，m，CH2)，2.09(2H，m，CH2)，2.49(2H，m，CH2)，3.45(2H，m，CH2)，3.51(4H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.44(3H，m，Ar-H/NH)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.10ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH218.0，26.3，30.8，39.2，39.9，47.5；CH87.0，127.1，130.1，130.1，131.6，144.1；C82.9，132.1，138.9，145.6，146.2，157.9，176.2。
實施例447物理性質(zhì)HRFABMSm/z 436.0532(MH+).Calcd.forC18H2ON5OBrClm/z436.0540；8H(CDCl3)2.60(4H，bm，-N(CH2CH2)20)，2.83(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.57(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.83(4H，m，-N(CH2CH2)20)，6.37(1H，s，H6)，6.99(1H，bm，NH)，7.38-7.45(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.09ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH238.2，53.3，53.3，56.2，66.9，66.9；CH87.6，127.1，130.1，130.2，131.6，143.9；C；83.1，132.1，138.9，145.7，146.2，158.1。
實施例448物理性質(zhì)HRFABMSm/z 450.0688(MH+).Calcd.forC19H22N50BrCIm/z450.0696；aH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.58(4H，m，-N(CH2CH2)20)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.59(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.94(4H，m，-N(CH2CH2)20)，6.31(1H，s，H6)，7.37-7.44(2H，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7，78(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，s，H2)and8.60ppm(1H，bm，NH)；8c(CDCl3)CH223.7，42.7，52.9，52.9，58.0，66.6，66.6；CH87.0，127.1，130.0，130.1，131.5，143.6；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.7，158.0。
實施例449物理性質(zhì)HRFABMSm/z 381.0114(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z 381.0118；#H(CDCl3)1.39(3H，d，CHCH3)，2.76(1H，bm，-OH)，3.71(1H，m，＝CHCH2OH)，3.81(1H，m，＝CHCH2OH)，3.88(1H，m，＝CHCH2OH)，6.38(1H，s，H6)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and8.02ppm(1H，s，H2)；bC(CDCI3)CH316.9；CH265.0；CH50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8；C83.0，132.0，138.5，145.6，146.0，158.2。
實施例450 在GeneVac Technologies轉(zhuǎn)盤式反應(yīng)管中，將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL)。向各管內(nèi)加入PS-二異丙基乙胺樹脂(161mg，0.5828毫摩爾)。向各管內(nèi)加入新鮮制備的1M適當(dāng)胺R1NH2(0.219毫摩爾)的無水1，4-二氧六環(huán)(0.3mL)溶液，除了實施例99-5中將胺溶解于10％MeOH的1，4-二氧六環(huán)(0.3mL)溶液中，密封各管，在反應(yīng)器中經(jīng)磁力攪拌于70℃加熱74h。過濾各管，樹脂經(jīng)無水1，4-二氧六環(huán)然后經(jīng)二氯甲烷洗滌。分別合并各管的濾液，蒸發(fā)至干，將殘留物分別再溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL)并置于GeneVac反應(yīng)管中。向各管內(nèi)加入PS-異氰酸酯樹脂(594mg，0.8742毫摩爾)和PS-三胺樹脂(129mg，0.4371毫摩爾)，在反應(yīng)器中于25℃攪拌各管20h。濾除樹脂并用無水1，4-二氧六環(huán)和二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)各管的濾液至干，殘留物分別經(jīng)硅膠柱層析，使用表37中所示的柱大小和洗脫劑，得到標(biāo)題化合物。
表37

下面給出了其它化合物的物理數(shù)據(jù)實施例451物理性質(zhì)HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z381.0118；[α]D25C+1.4(c＝0.25，MeOH)；5H(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.773.89(1H，dd，CHCH2OH)，(1H，dd，CHCH2OH)，3.94(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.7，145.6，145.8，158.1。
實施例452物理性質(zhì)HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z381.0118；[α]D25C+6.5(c＝0.32，MeOH)；8H(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.78(1H，dd，CHCH2OH)，3.89(1H，dd，CHCH2OH)，3.96(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and 8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.3，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，145.8，158.1。
實施例453物理性質(zhì)HRFABMSm/z 381.0115(MH+).Calcd.forC15H15N4OBrClm/z 381.0118；(a]p25c+9.4(c＝0.27，MeOH)；8H(CDCI3)1.33(3H，d，CH3)，2.25(1H，bs，OH)，3.37(1H，dd，CH2)，3.51(1H，m，CH2)，4.16(1H，m，CHOH)，6.35(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.8，127.1，130.1，130.2，131.2，143.9；C83.1，132.1，138.5，145.6，146.6，158.3。
實施例454物理性質(zhì)HRFABMSm/z 381.0112(MH+).Calcd.forC15H15N40BrCIm/z 381.0118；[α]D25C-3.2(c＝0.29，MeOH)；8H(CDCl3)1.32(3H，d，CH3)，2.48(1H，bs，OH)，3.35(1H，dd，CH2)，3.49(1H，m，CH2)，4.15(1H，m，CHOH)，6.34(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)and8.03ppm(1H，s，H2)；5c(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.7，127.1，130.1，130.3，131.4，143.9；C83.0，132.0，138.6，145.6，146.6，158.3。
實施例455物理性質(zhì)HRFABMSm/z 397.0054(MH+).Calcd.forC15H15N402BrCIm/z 397.0067；[α]D25C-9.5(c＝0.28，MeOH)；aH(CDCl3)3.18(2H，bs，OH)，3.47(1H，dd，CH2)，3.58(1H，dd，CH2)，3.63(1H，dd，CH2OH)，3.70(1H，dd，CH2OH)，3.98(1H，m，CH)，6.35(1H，s，H6)，7.10(1H，m，NH)，7.37(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)and8.01ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH244.7，64.0；CH69.7，87.7，127.0，130.1，130.3，131.3，143.9；C82.9，132.0，138.4，145.4，146.7，158.3。
實施例456根據(jù)如上述基本相同的方法制備對映體。
實施例457物理性質(zhì)HRFABMSm/z 395.0260(MH+).Calcd.for C16H17N4OBrClm/z 395.0274；[α]D25C-34.3(c＝0.28，MeOH)；8H(CDCl3)1.08(3H，dd，CH3)，1.78(1H，m，CH2)，1.86(1H，m，CH2)，2.35(1H，bs，CH2OH)，3.71(1H，m，CHNH)，3.81(1H，dd，CH2OH)，3.90(1H，dd，CH2OH)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH310.5；CH224.5，63.7；CH55.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，146.3，158.1。
實施例458物理性質(zhì)HRFABMSm/z 395.0274(MH+).Calcd.forC16H17N40BrCIm/z395.0274；[α]D25C+27.5(c＝0.25，MeOH)；Sn(CDCl3)1.05(3H，dd，CH3)，1.76(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.28(1H，bs，CH2OH)，3.67(1H，m，CHNH)，3.77(1H，dd，CH2OH)，3.84(1H，dd，CH2OH)，6.49(1H，s，H6)，6.66(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)and8.04ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH310.5；CH224.3，63.3；CH56.1，88.0，127.1，130.1，130.3，131.5，143.8；C83.0，132.1，138.6，145.6，146.3，158.2。
實施例459物理性質(zhì)HRFABMSm/z 395.0264(MH+).Calcd.for C16H17N4OBrClm/z 395.0274；8H(CDCl3)1.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.90(1H，bm，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.93(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.54(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，6.37(1H，s，H6)，6.72(1H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)and8.06ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH225.7，29.7，42.2，62.2；CH87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.1，132.1，138.8，145.6，146.3，158.1。
實施例4604-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺
A.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，0.875毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(6.8mL)中。加入4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔-丁酯(225mg，1.05毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.3055mL，1.75毫摩爾)并于75℃攪拌該混合物24h。蒸發(fā)溶液至干，殘留物經(jīng)硅膠柱(15×5cm)層析，使用二氯甲烷作為洗脫劑得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(461.2mg，100％)FABMSm/z520.1(MH+)；HRFABMSm/z520.1111(MH+).Calcd.forC23H28N502BrClm/z 520.1115；8H(CDCl3)1.30(2H，m，CH2)，1.51(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.85(2H，d，CH2)，1.95(1H，m，CH)，2.76(2H，m，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.55(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and8.07ppm(1H，s，H2)；6c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5；CH229.1，29.1，43.5，43.5，47.9；CH36.3，87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9；C79.7，83.3，132.1，138.6，145.4，146.3，154.7，158.1。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺 向4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(441mg，0.847毫摩爾)(如上實施例460步驟A所述制備)溶解于甲醇(4.5mL)中并加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(11.46mL)溶液。于25℃攪拌該混合物0.5h。如制備實施例241步驟B中所述操作產(chǎn)物，在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用8％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(314.4mg，88％)FABMSm/z 420.0(MH+)；HRFABMSm/z 420.0585(MH+)。
Calcd.for C18H2ON5BrClm/z 420.0591；8H(CDCl3)1.34(2H，m，CH2)s 1.86(2H，m，CH2)s 1.91(1H，m，CH)，2.10(1H，bm，哌啶-NH)，2.67(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.38(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and 8.06ppm(1H，s Ar-H)；bc(CDCl3)CH231.2，31.2，46.2，46.2，48.4；CH36.4，89.5，127.1，130.1，130.5，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.1。
C.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺
將[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(57mg，0.136毫摩爾)(如上實施例460步驟B中所述制備)溶解于無水二氯甲烷(1.2mL)中并加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.091mL，0.679毫摩爾)?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷稀釋，經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機層，過濾并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱(30×2.5cm)上層析，使用3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-羧酰胺(53.7mg，86％)FABMSm/z 463.1(MH+)；HRFABMSm/z 463.0647(MH+).Calcd.forC19H21N60BrCIm/z463.0649；8H(d6-DMSO)1.09(2H，m，CH2)，1.63(2H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH)，2.60(2H，m，CH2)，3.53(2H，bm，CONH2)，3.91(2H，d，CH2)，6.52(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.33(1H，s，H2)and 8.52ppm(1H，m，NH)；8c(d6-DMSo)CH230.1，30.1，44.2，44.2，47.7；CH36.4，88.2，128.1，130.7，131.4，132.1，147.9；C82.1，132.1，139.4，145.7，147.9，158.1，158.8。
實施例4612-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酰胺
A.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-YL氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯 將3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.166毫摩爾)(如制備實施例129所述制備)溶解于無水1，4-二氧六環(huán)(5.7mL)中。加入2-氨基乙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(266mg，1.166毫摩爾)和二異丙基乙胺(0.409mL，2.33毫摩爾)并于75℃加熱該混合物48h。加入其它的二異丙基乙胺(0.204mL，1.166毫摩爾)，持續(xù)加熱共58h。蒸發(fā)溶液至干，殘留物在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用二氯甲烷隨后使用0.3％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(491.1mg，79％)FABMSm/z534.1(MH+)；HRESIMSm/z534.12797(MH+).Calcd.forC24H30N502BrCIm/z 534.12714；8H(CDCl3)1.50(1H，m，CH2)，1.51(9H，s，COOC(CH3)3)，1.57(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.76(2H，m，CH2)，2.24(1H，bm，CH2)，2.82/3.40/3.54/4.08/4.51(5H，m，CH/CH2)，6.34(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)and 8.08ppm(1H，s，H2)；8c(CDCI3)CH328.5，28.5，28.5；CH219.2，25.5，29.2，29.2，39.2，67.1；CH-47.4，87.1，127.1，130.1，130.1，131.6，143.9；C80.0，83.0，132.1，138.9，145.7，146.2，158.0。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-哌啶-2-基乙基)胺
將2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸叔-丁酯(465mg，0.869毫摩爾)(如上實施例461步驟A所述制備)溶解于甲醇(4.5mL)中并加入10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧六環(huán)(11.76mL)溶液。該混合物于25℃攪拌1.5h。如制備實施例241步驟B所述操作產(chǎn)物并在硅膠柱(15×5cm)上層析，使用3.5％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(365.6mg，97％)FABMSm/z 434.1(MH+)；HRFABMSm/z 434.0726(MH+).Calcd.forC19H22N5BrCIm/z 434.0747；8H(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.41(1H，m，CH2)1.49(1H，m，CH2)，1.66(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH2)，1.81(1H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.68(1H，m，CH2)，2.78(1H，m，CH2)，3.20(1H，m，CH)，3.55(1H，m，CH2)，3.60(1H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，NH)and8.05ppm(1H，s，H2)；8c(CDCl3)CH224.7，26.8，33.1，35.2，40.3，47.0；CH55.7，87.2，127.1，130.0，130.1，131.5，143.8；C82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1。
C.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酰胺
將[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(200mg，0.46毫摩爾)(如上實施例461步驟B制備)溶解于無水二氯甲烷(2mL)中并加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.31mL，2.3毫摩爾)。于25℃攪拌該混合物1.25h。加入其它的三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.155mL，1.15i毫摩爾)，持續(xù)攪拌共3h?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷稀釋，經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥(MgSO4)有機層，過濾并蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠柱(30×2.5cm)上層析，使用2％(10％濃氫氧化銨的甲醇溶液)-二氯甲烷作為洗脫劑，得到2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-羧酸amide(106.3mg，48％)FABMSm/z 477.0(MH+)；HRFABMSm/z 477.0804(MH+).Calcd.for C20H23N60BrCIm/z 477.0805；8H(d6-DMSO)1.29(1H，m，CH2)，1.52(5H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH2)，2.05(1H，m，CH2)，2.51(2H，s，CONH2)，2.79(1H，dd，CH)，3.31(1H，m，CH2)，3.34(1H，m，CH2)，3.76(1H，m，CH2)，4.30(1H，bm，CH2)，6.42(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.60(1H，m，Ar-H)，7.63(1H，m，Ar-H)，8.29(1H，s，H2)and 8.38ppm(1H，dd，NH)；8c(d6-DMSO)CH218.6，25.2，28.2，38.4，38.6，54.8；CH46.7，86.6，127.1，129.7，130.3，131.0，143.4；C81.2，131.0，138.7，145.1，146.4，158.2。
實施例462 環(huán)境溫度下，向?qū)嵤├?04(1.11g，2.12mmol)的無水乙腈(20mL)溶液中逐滴加入TMSI(1.70g，8.52mmol)。10分鐘后，真空除去乙腈。所得黃色泡沫經(jīng)2N HCI溶液(7mL)處理，然后立即經(jīng)Et2O(5X)洗滌。水溶液的pH用50％NaOH(aq)調(diào)節(jié)至10，通過飽和NaCI溶液分離產(chǎn)物，隨后用CH2Cl2(5X)萃取得到結(jié)晶產(chǎn)物(733mg，89％收率).MH+＝387；m.p.＝207.5C。
實施例463-472采用與實施例462所述基本相同的方法，僅替代以表38第2列所示化合物，制備表38第3列所示化合物。
表38


實施例473步驟A 將硫酸(560mg，1.17mmol)的5mL干燥DMF溶液冷至0℃并加入SOCI2(278mg，2.34mmol)。該反應(yīng)化合物升至室溫并攪拌過夜。第二天，將反應(yīng)物傾至冰上并小心調(diào)節(jié)pH至8。產(chǎn)物在EtOAc中萃取，干燥(Na2SO4)后除去溶劑得到240mg(41％)粗氯磺酰物，其無需進(jìn)一步純化用于下一步驟中。1H NMR(CDCl3)68.20-8.10(m，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95(t，1H)，4.85(d，2H)。
步驟B 室溫下，實施例473步驟A中所制備化合物(120mg，0.24mmol)的10mL THF溶液經(jīng)2mL 1M MeNH2(2.00mmol)的THF溶液處理過夜。除去溶劑，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷∶EtOAc(4∶1#1∶1))純化得到56mg(48％)磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6)59.05(t，J＝9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，6.50(s，1H)，4.80(d，2H)，3.30(s，3H)LCMSMH+＝492.1。
實施例474 采用實施例473中所述的基本相同方法，僅替代以二甲基胺，制備上述化合物。1H NMR(CDCl3)88.14(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，2H)，2.70(s，6H)LCMSMu+＝504.2。
實施例475 于25℃，攪拌實施例129中所制備化合物(300mg，0.66mmol)、NaOH(5g)、CH3OH-H2O(100mL，90∶10)的混合物約15h。水解過程將TLC校驗。濃縮反應(yīng)混合物以除去甲醇。濃縮液經(jīng)50mL水洗滌，用乙醚萃取以除去任何未反應(yīng)的酯。由此獲得的水溶液經(jīng)3N HCI中和至pH 4以得到游離酸，過濾并用水重復(fù)洗滌。酸經(jīng)真空干燥(270mg，93％)且無需進(jìn)一步純化而使用。
實施例476-479采用實施例473中所述的基本相同方法，僅替代以表39第2列中的化合物，制備表39第3列的化合物。
表39
下面表示了所選實施例的其它數(shù)據(jù)實施例4761H NMR(CDCl3)#8.15(m，2H)，8.0(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，6.6(s，1H)，4.2(d，2H)。
實施例4771H NMR(CDCl3)#8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(dt，2H)，2.6(t，2H)。
實施例4791H NMR(CDCI3)88.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，3.5(dt，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)。
實施例480 于25℃攪拌實施例475所得的酸(85mg，0.193mmol)與Et3N(20mg，0.193mmol)在THF(20mL)中的混合物15min。將氯甲酸異丁酯(28mg，0.205mmol)加入反應(yīng)混合物中并攪拌10min，隨后加入NH4OH溶液(0.5mL)。攪拌反應(yīng)混合物1hr并濃縮至干。干物質(zhì)經(jīng)柱色譜純化。
實施例481-509采用實施例480中所述的基本相同方法，僅替代以表40第2列中所示的羧酸和表40第3列中所示的胺，制備表40第4列的化合物。
表40






下面給出了所選化合物的其它數(shù)據(jù)實施例4811H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.5(s，1H)，6.25(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
實施例4821H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.1(s，3H)，3.0(s，3H).
實施例4831H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H).
實施例4841H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.25(m，1H)，1.2(d，6H).
實施例4851H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.3(t，1H)，4.7(d，2H)，2.9(m，1H)，0.8(bt，2H)，0.6(bt，2H).
實施例4861H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(t，1H)，4.7(d，2H)，3.3(dd，2H)，1.05(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H).
實施例4871H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H).
實施例4881H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，5.9(bs，1H)，4.7(d，2H)，1.4(s，9H).
實施例4891H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0bs，1H)，4.7(d，2H)，4.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(m，2H).
實施例4901H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.5(bs，2H)，4.7(d，2H)，4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，3H)，3.3(m，1H)，2.0-1.9(m，4H).
實施例4911H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，2H)，1.7(bs，4H)，1.5(bs，2H).
實施例4921H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.8-3.4(bm，8H).
實施例4931H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，2H)，2.8-2.45(m，4H).
實施例4941H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，8.0(dt，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.4(bs，2H)，2.5-2.4(m，4H)，2.2(s，3H).
實施例4951H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3，75(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.4(bs，2H)，2.3(s，3H)，2.2(bs，2H).
實施例4961H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(t，1H)，7.7(d，2H)，7.15(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.2(s，1H)，4.5(d，2H)，3.6(t，2H)，3.3(dt，2H).
實施例4971H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.7(d，2H)，3.5(t，2H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，4H)，1.8(bs，4H).
實施例4981H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7-2.5(m，4H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9-1.6(m，6H).
實施例4991H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(m，4H)，3.5(dt，2H)，2.6(t，2H)，2.5(m，4H).
實施例5001H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.75(d，2H)，4.2(m，1H)，3.4-2.8(m，7H)，1.9-1.6(m，4H).
實施例5011H NMR(CDCl3)δ8.05(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.7(d，2H)，4.2(d，2H)，2.3(bs，1H).
實施例5021H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.1(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.5(dq，2H)，1.2(t，3H).
實施例5031H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.75(d，2H)，4.1(m，2H).
實施例5041H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，1H)，3.6(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(q，2H)，1.3(t，3H).
實施例5051H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，2.7(t，2H)，3.0(d，3H).
實施例5061H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，6H)，3.4(m，2H)，2.7(t，2H).
實施例5071H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8(dt，2H)，3.7(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(m，4H).
實施例5081H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.95(dt，1H)，7.5(m，1H)，7.35-7.2(m，2H)，6.5(s，1H)，3.6(m，4H)，3.25(m，4H)，2.4(t，2H)，2.05(dt，2H).
實施例509 于0℃將NaOH(59mg，1.47mmol)的1mL水溶液加入NH2OH.HCI(102mg，1.47mmol)在10mL甲醇中的懸浮液。5min后，加入實施例210.10中所制備的化合物(208mg，0.49mmol)，回流反應(yīng)混合物過夜。真空除去溶劑，殘留物在水和EtOAc之間分配。干燥(Na2SO4)EtOAc層，揮發(fā)溶劑。將所得粗偕胺肟懸浮于含催化量PTS酸的原甲酸三甲酯中并回流過夜。除去溶劑，將殘留物置于EtOAc中。EtOAc層經(jīng)NaHCO3水溶液隨后經(jīng)水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷∶EtOAc(1∶1))純化得到80mg(35％)_二唑。1H NMR(CDCI3)8 8.75(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.80(t，J＝5Hz，1H)，6.56(s，1H).LCMSMH+＝465.2。
實施例510 采用實施例509中所述的基本相同方法，僅替代以制備實施例192中所制備的化合物，制備上述化合物。收率＝75；MH+＝453；m.p.＝79.3℃。
實施例511 氬氣下，回流腈(235mg，0.56mmol)和Me3SnN3(343mg，1.67mmol)在20mL干燥甲苯中的混合物2天。真空除去溶劑，將殘留物溶解于干燥甲醇中。向該溶液中吹入HCl氣體15min，室溫下允許反應(yīng)混合物靜置過夜。第二天，除去溶劑，將殘留物置于水中，將pH調(diào)節(jié)至5。將沉淀的產(chǎn)物萃取入EtOAc。干燥(Na2SO4)后蒸發(fā)EtOAc層得到殘留物，其經(jīng)色譜純化(硅膠，DCM∶MeOH(98∶2#95∶5))得到50mg(19％)純四唑。1H NMR(CD30D)88.10(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.90(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)；LCMSMH+＝465.0。
實施例512 采用實施例511中所述的基本相同方法，僅替代以制備實施例192中所制備的化合物，制備上述化合物。收率＝64；MH+＝453；m.p.＝238.9℃。
實施例513 將實施例157中所得化合物溶解于二氧六環(huán)(30mL)中并加入HCI-二氧六環(huán)溶液(4M，30mL)。室溫攪拌反應(yīng)混合物4h。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物并加入乙酸乙酯(200mL)有機溶液經(jīng)1N氫氧化鈉隨后經(jīng)飽和鹽水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)。Mu+＝442.1。
實施例514-526采用實施例513中所述的基本相同方法，僅替代以表41第2列中所示的化合物，制備表41第3列所示的化合物。
表41


實施例528-564平行庫模式制備5-哌啶的一般方法向表42第2列所示的起始物質(zhì)(80mg，0.21mmol)混合物中加入DIPEA(75μL，0.42mmol)和適當(dāng)?shù)姆饪趧?capping reagent)(1.1當(dāng)量，0.23mmol)。1-2h后，將反應(yīng)混合物施用于1000微米制備TLC板上并隨后使用8-10％EtOH-CH2Cl2作為洗脫劑進(jìn)行展開得到表42第3列所示化合物。
表42








下面給出了所選化合物的其它數(shù)據(jù)。
實施例5341H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.66-6.62(t，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.62(d，2H)，3.86-3.82(d，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.26-3.12(dd，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，3H).
實施例5351H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.70-6.64(t，1H)，5.90(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.27-3.23(m，4H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.90-1.57(m，4H).
實施例5361H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.79-6.72(t，1H)，5.96(s，1H)，4.86(br s，2H)，4.66-4.63(d，2H)，3.89-3.73(m，2H)，3.55-3.32(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.70-1.53(m，2H).
實施例5371H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.76(t，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.29(dd，1H)，6.83-6.79(t，1H)，5.96(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，3.98-3.93(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.76-1.56(m，3H).
實施例5441H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(d，1H)，8.61-8.58(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.80-6.62(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.63(s，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85-1.78(m，4H)，1.52-1.44(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，2H).
實施例5451H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(br t，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(br t，1H)，6.79-6.72(br t，1H)，5.96(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.59-4.46(br d，1H)，3.95-3.74(br m，1H)，3.57-3.49(dd，1H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.65-1.48(m，2H).
實施例5511H NMR(300MHz，CDCl3)68.67(s，1H)，8.63-8.59(d，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.69-6.64(t，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.853.65(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.03-2.90(m，2H)，2.81(s，6H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.68(m，3H).
實施例5521H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.59(d，1H)，7.95(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.67-6.60(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，3.27-3.16(m，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.10-1.78(m，3H)，1.40-1.30(d，6H).
實施例5531H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.70-6.66(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.20-3.11(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.01-1.80(m，3H).
實施例5591H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.60(d，1H)，8.50-8.44(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.48-7.40(dd，1H)，6.08(s，1H)，4.80-7.74(s，2H)，4.32-4.19(br d，2H)，3.10-2.86(m，2H)，1.95-1.68(m，4H).
實施例5631H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.96-6.86(br s，1H)，6.79-6.74(t，1H)，6.00(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，4.37-4.30(dd，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.97-3.86(dd，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.14(d，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.20-1.97(m，2H)，1.68-1.48(m，2H).
一般方法1平行合成酰胺類的方法
在具有可除去的頂封和固定的底封的聚丙烯96孔反應(yīng)塊中進(jìn)行平行合成。各反應(yīng)井裝有20微米聚丙烯底料且最大容積為3mL。收集塊沒有裝有底料。向各反應(yīng)井中加入溶解于DMF-THF-MeCN混合物(4∶3∶3v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC樹脂(P-EDC，PolymerLaboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室溫攪拌該反應(yīng)混合物16h。將粗產(chǎn)物溶液過濾入裝有三胺樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應(yīng)井中。室溫攪拌反應(yīng)混合物16h并過濾入收集塊中。減壓蒸發(fā)產(chǎn)物溶液得到所需磺酰胺產(chǎn)物。
一般方法2平行合成磺酰胺類的方法 在具有可除去的頂封和固定的底封的聚丙烯96孔反應(yīng)塊中進(jìn)行平行合成。各反應(yīng)井裝有20微米聚丙烯底料且最大容積為3mL。收集塊沒有裝有底料。向各反應(yīng)井中加入溶解于DMF-THF-MeCN混合物(3∶2∶2v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)、EDC樹脂(P-EDC，PolymerLaboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和磺酰氯的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315mL，0.0315mmol)。室溫攪拌該反應(yīng)混合物16h。將粗產(chǎn)物溶液過濾入裝有三胺樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應(yīng)井中。室溫攪拌反應(yīng)混合物16h并過濾入收集塊中。減壓蒸發(fā)產(chǎn)物溶液得到所需酰胺產(chǎn)物。
一般方法3平行合成脲類的方法 在具有可除去的頂封和固定的底封的聚丙烯96孔反應(yīng)塊中進(jìn)行平行合成。各反應(yīng)井裝有20微米聚丙烯底料且最大容積為3mL。收集塊沒有裝有底料。向各反應(yīng)井中加入溶解于DMF-MeCN混合物(1∶1v/v，0.95mL)中的胺(0.021mmol)異氰酸酯的二氯甲烷溶液(0.33M，0.126mL，0.042mmol)。室溫攪拌該反應(yīng)混合物16h。將粗產(chǎn)物溶液過濾入裝有三胺樹脂(P-NH2，Argonaut Tech.Inc.，30mg，0.126mmol)和異氰酸樹脂(P-NCO，Argonaut Tech.Inc.，35mg，0.063mmol)的反應(yīng)井中。室溫攪拌反應(yīng)混合物16h并過濾入收集塊中。減壓蒸發(fā)產(chǎn)物溶液得到所需脲產(chǎn)物。
一般方法4平行合成還原烷基化的方法
在具有可除去的頂封和固定的底封的聚丙烯96孔反應(yīng)塊中進(jìn)行平行合成。各反應(yīng)井裝有20微米聚丙烯底料且最大容積為3mL。收集塊沒有裝有底料。向各反應(yīng)井中加入溶解于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的胺(0.021mmol)、醛或酮的二氯乙烷溶液(1M，0.147mL，0.147mmol)、和溶解于AeOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5mL)中的四甲基銨三乙酰氧基氫化硼(11mg，0.042mmol)溶液。室溫攪拌該反應(yīng)混合物3天。將粗產(chǎn)物溶液過濾入裝有磺酸樹脂Lanterns(P-SO3H，MimotopesPty Ltd.，0.3mmol)的反應(yīng)井中。室溫攪拌反應(yīng)混合物2h并傾析。產(chǎn)物樹脂經(jīng)甲醇(1mL)洗滌三次。加入氨的甲醇溶液(2M，1.2mL)。室溫攪拌反應(yīng)混合物30min并濾入收集塊中。減壓蒸發(fā)產(chǎn)物溶液得到所需季銨產(chǎn)物。
一般方法5平行合成7，N-取代吡唑[1，5a]嘧啶類的方法 向3-溴-7-氯-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.0mg，0.03mmol)的四氫呋喃中加入二異丙基乙胺(12p.L，0.07)，隨后加入環(huán)丙基甲胺(70μl，.07mmol；1M的DMF溶液)。該反應(yīng)混合物于70℃加熱36h然后冷至室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)(P-NCO，Argonaut Tech.Inc70mg，0.12mmol)和P-CO3(Argonaut Tech.Inc 70mg，0.24mmol)處理并室溫振動12-18h。過濾溶液并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物。觀察到m/z375.21。
一般方法6平行合成5，N-取代吡唑并[1，5a]嘧啶類的方法在如其它地方所述的96孔聚丙烯塊中進(jìn)行平行合成。此時需要加熱，在各自用聚丙烯墊密封的2.5mL玻璃管中進(jìn)行反應(yīng)并通過96井熱轉(zhuǎn)移塊進(jìn)行加熱。
步驟A向3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷基氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，0.04mmol)的對-二氧六環(huán)中加入DIEA(9μL，0.05)，隨后加入環(huán)丙基甲胺(80μL，.08mmol；1M異丙醇溶液)。于96℃加熱反應(yīng)混合物36h然后冷至室溫。該混合物經(jīng)P-NCO(Argonaut Tech.Inc.70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut Tech.Inc.70mg，0.24mmol)處理并室溫振動12-18h。過濾溶液并蒸發(fā)至干得到產(chǎn)物。
步驟B(酸性)將步驟A所得產(chǎn)物至于35％TFA/DCM中并攪拌4h，隨后高真空濃縮。殘留物經(jīng)10％HCI(aq)的MeOH溶液處理，攪拌2h然后濃縮得到所需產(chǎn)物。觀察到m/z 375.21。
步驟B(堿性)將步驟A所得產(chǎn)物至于EtOH中并用Ambersep_900-OH離子交換樹脂(Acros，100mg)處理，輕微攪拌下加熱回流48h。將反應(yīng)混合物冷至室溫，過濾并濃縮得到所需產(chǎn)物。
實施例565通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例462所得化合物，制備了表43中具有所觀察到m/z的化合物。

實施例566通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例417所得化合物，制備了表44中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例567通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例515所得化合物，制備了表45中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例568通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例513所得化合物，制備了表46中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例569通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例526所得化合物，制備了表47中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例570通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例524所得化合物，制備了表48中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例571通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例525所得化合物，制備了表49中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例572通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例526.10所得化合物，制備了表50中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例573通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例518所得化合物，制備了表51中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例574通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例519所得化合物，制備了表52中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例575通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例520所得化合物，制備了表53中具有所觀察到m/z的化合物。

實施例576通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例522所得化合物，制備了表54中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例577通過利用一般方法1中所述的方法和下示實施例523所得化合物，制備了表55中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例578通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例462所得化合物，制備了表56中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例579通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例471所得化合物，制備了表57中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例580通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例515所得化合物，制備了表58中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例581通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例513所得化合物，制備了表59中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例582通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例513所得化合物，制備了表60中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例583通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例524所得化合物，制備了表61中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例584通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例525所得化合物，制備了表62中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例585通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例526.10所得化合物，制備了表63中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例586通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例518所得化合物，制備了表64中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例587通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例519所得化合物，制備了表65中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例588通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例520所得化合物，制備了表67中具有所觀察到m/z的化合物。

實施例589通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例521所得化合物，制備了表68中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例590通過利用一般方法2中所述的方法和下示實施例523所得化合物，制備了表69中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例591通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例462所得化合物，制備了表70中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例592通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例417所得化合物，制備了表71中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例593通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例513所得化合物，制備了表72中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例594通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例524所得化合物，制備了表73中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例595通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例524所得化合物，制備了表74中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例596通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例519所得化合物，制備了表75中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例597通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例520所得化合物，制備了表76中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例598通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例521所得化合物，制備了表77中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例599通過利用一般方法3中所述的方法和下示實施例523所得化合物，制備了表78中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例600通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例462所得化合物，制備了表79中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例601通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例471所得化合物，制備了表80中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例602通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例525所得化合物，制備了表81中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例603通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例526.10所得化合物，制備了表82中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例604通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例521所得化合物，制備了表83中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例605通過利用一般方法4中所述的方法和下示實施例523所得化合物，制備了表84中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例606通過利用一般方法5中所述的方法和制備實施例81所得化合物，制備了表85中具有所觀察到m/z的化合物。
實施例607通過利用一般方法6中所述的方法和制備實施例196所得化合物，制備了表86中具有所觀察到m/z的化合物。
制備實施例500 將哌啶-2-乙醇(127g，980mmol)的95％EtOH(260mL)溶液加入(S)-(+)-樟腦磺酸(228.7g，1.0當(dāng)量)的95％EtOH(150mL)中，所得溶液升溫至回流。向該熱溶液中加入Et2O(600mL)，將溶液冷至室溫并靜置3天。過濾所得結(jié)晶并真空干燥(25g)mp 173-173℃(文獻(xiàn)168℃)。過濾所得結(jié)晶并真空干燥。將鹽溶解于NaOH(3M，100mL)中并攪拌2小時，所得溶液經(jīng)CH2Cl2(5×100mL)萃取。合并的有機液經(jīng)Na2SO4干燥、過濾并減壓濃縮得到(S)-哌啶-2-乙醇(7.8g)，其一部分通過Et2O重結(jié)晶mp＝69-70C(lit.68-69℃；[α]D＝14.09(CHCl3，c＝0.2)。
制備實施例501 根據(jù)制備實施例500中所述基本相同的方法，除了替代以(R)-(-)-樟腦磺酸，制備(R)-哌啶-2-乙醇。(1.27g)[α]D＝11.3(CHCI3，c＝0.2)。
制備實施例502
向裝有順式-(1R，2S)-(+)-2-(芐氨基)環(huán)己烷甲醇(1g，4.57mmol)的MeOH(35mL)溶液中一次加入20％wt Pd(OH)2(0.3g，＞50％濕度)。在Parr產(chǎn)氫儀器中于50psi的H2下振動該混合物12h。該混合物經(jīng)氮氣凈化并經(jīng)硅酸鹽墊過濾。該墊經(jīng)MeOH(2×25mL)充分洗滌并減壓濃縮所得濾液得到0.57g(97％)白色固體。M+H＝130。
制備實施例503 步驟A于0℃制備實施例142所得3-Br加成物(1.1g，4.1mmol)的THF(40mL)溶液中一次加入CH3SNa(0.32g，4.53mmol)。室溫攪拌不同質(zhì)的混合物72h，減壓濃縮該混合物。粗產(chǎn)物在水(10mL)和EtOAc(30mL)之間分配，分離各層。有機層經(jīng)鹽水(1×10mL)洗滌并干燥(Na2SO4)。過濾有機層并減壓濃縮得到1.0g(88％)黃色固體。mp150-152℃；M+H＝280。該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化而用于步驟B。
步驟B室溫下，向步驟A所得硫代甲基衍生物(1.5g，5.37mmol)的二氧六環(huán)/DIPEA(15mL/4mL)溶液中加入制備實施例10所得的氨基醇(1.3g，8.06mmol)。加熱回流該混合物48h，冷至室溫，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，使用作為CH2Cl2/MeOH(30∶1)洗脫劑得到1.8g產(chǎn)物(90％)，為黃色結(jié)晶。mp 167-169℃；M+H＝373。
步驟C
于0℃，向步驟B所得硫代甲基衍生物(2.2g，5.92mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中一次加入MCPBA(1.53g，8.9mmol)。于0℃攪拌所得混合物2h，此時該混合物經(jīng)CH2Cl2(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(15mL)稀釋。分離各層，有機層經(jīng)飽和NaHCO3水溶液(15mL)和鹽水(1×15mL)洗滌。干燥(Na2SO4)有機層，過濾，減壓濃縮得到2.0g棕色固體(87％)。mp181-183℃；M+H＝388。
制備實施例504 根據(jù)制備實施例503所述方法，除了在步驟B中替代商業(yè)可得的順式-羥甲基-1-環(huán)己胺鹽酸鹽，制備標(biāo)題化合物(外消旋體)。
制備實施例505 步驟A在與制備實施例503步驟B所述相同的條件下，使用制備實施例500所得的(S)-哌啶-2-乙醇(1.2g，9.3mmol)處理制備實施例503步驟A所得的硫代甲基衍生物(2.0g，7.2mmol)，制得0.90g(34％)標(biāo)題化合物，為半固體。mp 173-175℃。M+H＝372。
步驟B
根據(jù)制備實施例503中的步驟C，使用MCPBA(0.21g，1.2mmol)處理硫代甲基衍生物(0.30g，0.81mmol)得到0.31g(99％)標(biāo)題化合物，為黃色粘性油狀物。M+H＝388。
制備實施例506 根據(jù)制備實施例505所述方法，除了替代以商業(yè)可得的哌啶-2-乙醇，制備標(biāo)題化合物(外消旋體)。M+H＝388。
制備實施例507 在裝有加液漏斗的5L燒瓶中，在氮氣下于干燥Et2O(3.0L)中攪拌t-BuOK(112.0g，1.00mol)。在3小時內(nèi)，逐滴加入butyronitrile(69.0g，1.00mol)和甲酸乙酯(77.7g，1.05mol)，然后室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。將混合物冷至0℃，加入AcOH(57mL)，過濾該混合物，固體經(jīng)Et2O(500mL)洗滌。在rotovap上于室溫下?lián)]發(fā)合并的濾液得到淺黃色油狀物(95.1g)。將該油溶解于干燥EtOH(100mL)中，加入99％肼單水合物(48mL)，然后加入AcOH(14mL)，該混合物于氮氣下回流過夜。蒸發(fā)溶劑，所得油狀物經(jīng)硅膠層析，使用CH2Cl2∶7NNH3的MeOH溶液。得到22.4g(20％)3-氨基-4-乙基吡唑，為澄清油，靜置固化。
制備實施例508
步驟A氮氣下，攪拌并回流制備實施例507所得吡唑(9.80g)和丙二酸二甲酯(45mL)3小時。真空蒸發(fā)過量的丙二酸二甲酯，殘留物用15∶1CH2Cl2∶MeOH層析得到淺黃色固體(10.6g，57％).LCMSMH+＝212。
步驟B 氮氣下，向干燥MeOH(200mL)中加入步驟所得酰胺(11.9g，56.4mmol)和甲醇鈉(4.57g，84.6mmol)。在氮氣下攪拌并回流該混合物5小時，冷至室溫，加入濃HCI(20mL)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物懸浮于H2O(300mL)中。過濾固體，在濾器上經(jīng)2×300mL的H2O洗滌，于100℃真空干燥。得到7.40g(73％)乳色固體。LCMSMH+＝180。
步驟C 氮氣下將POCl3(100mL)和N，N-二甲基苯胺(20mL)加入步驟B所得二酮(7.70g)中，在氮氣下攪拌并回流該混合物20小時。然后將其冷至室溫，小心傾至1L碎冰上，用EtOAc(2×500mL)萃取。萃取液經(jīng)H2O(500mL)洗滌，Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)CH2Cl2層析得到淺黃色固體(8.20g，90％).LCMSMH+＝216。
制備實施例508.10 采用與制備實施例508中所述基本相同的方法，僅替代以制備實施例1所得化合物，制備上述化合物。LCMSMH+＝228。
制備實施例509 氮氣下，于60℃攪拌制備實施例508所得二氯化物(3.13g，14.5mmol)、制備實施例(3.00g，18.9mmol)所得胺.HCl、DIPEA(7.5mL)和干燥NMP(40mL)加干燥二氧六環(huán)(40mL)4天。然后真空蒸除溶劑，殘留物經(jīng)6∶1EtOAc∶MeOH層析，然后經(jīng)12∶1CH2Cl2∶MeOH再層析。將所得固體懸浮于H2O(100mL)中，過濾，在濾器上用H2O(2×100mL)洗滌并真空干燥。得到淺玫瑰色固體(2.37g，54％)。M+H＝304。
制備實施例510-516采用與制備實施例509中所述基本相同的方法，僅替代以表500第2列的胺和表500第3列的氯化物，制備表500第4列所示化合物。
表500
制備實施例517采用與制備實施例184中所述基本相同的方法，僅替代以表501第2列的胺，制備表501第3列所示化合物。
采用與制備實施例184中所述基本相同的方法，僅替代以表501第2列的胺，制備表501第3列所示化合物。
表501
制備實施例520-521采用與制備實施例192中所述基本相同的方法，僅替代以表502第2列的化合物，制備表502第3列所示化合物。
表502
實施例1000 氮氣下，于160℃在干燥NMP(3mL)中攪拌制備實施例509所制備化合物(1.50g，4.94mmol)與制備實施例500所得氨基醇(1.91g，14.8mmol)48小時。真空蒸除NMP，殘留物首先經(jīng)5∶1EtOAc∶MeOH層析，然后粗產(chǎn)物經(jīng)10∶1CH2Cl2∶MeOH再層析。得到白色固體(460mg，24％)。LCSMMH+＝397；mp＝113-115℃。
實施例1001所分離的主要副產(chǎn)物(540mg，29％)是去氧化的產(chǎn)物(LCMSMH＝381；mp＝49-52℃ 實施例1002-1014采用與實施例1000中所述基本相同的方法，僅替代以表1000第2列的胺和表1000第3列中的氯化物，制備表1000第4列所示化合物。
表1000


實施例1015 在封管中，向制備實施例505所得砜(0.10g，0.28mmol)的n-BuOH溶液中加入Et3N(0.13mL，1.0mmol)，隨后加入制備實施例216所得的胺二鹽酸鹽(0.13g，0.65mmol)。密封試管并加熱至100℃，冷至室溫，減壓濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)制備TLC(6×1000tM)純化，使用洗脫得到50mg(40％)淺白色固體。mp182-185℃；M+H＝446。
實施例1016-1026采用與實施例1015中所述基本相同的方法，僅替代以表1001第2列的砜和表1001第3列中的胺，制備表1001第4列所示化合物。
表1001

實施例1027-1038采用與實施例341步驟A和B中所述基本相同的方法，僅替代以表1002第2列的胺和制備實施例193.10中所制備的化合物，制備表1002第4列所示化合物。
表1002


實施例1039-1041采用與實施例340中所述基本相同的方法，僅替代以表1003第2列的胺，制備表1003第4列所示化合物。
表1003
實施例1042-1057采用與實施例340中所述基本相同的方法，僅替代以適當(dāng)?shù)?-氯衍生物并替代以表1004第2列的胺，制備表1004第4列所示化合物。
表1004




測試桿狀病毒的建構(gòu)將細(xì)胞周期蛋白A和E經(jīng)PCR克隆到pFASTBAC(Invitrogen)中，在氨基-末端增加GIuTAG序列(EYMPME)從而允許在抗-GluTAG親和樹脂上純化。表達(dá)的蛋白質(zhì)大約是46kDa(細(xì)胞周期蛋白E)和50kDa(細(xì)胞周期蛋白A)大小。經(jīng)PCR將CDK2也克隆到pFASTBAC中，在羧基-末端增加凝血素抗原決定基標(biāo)記(YDVPDYAS)。表達(dá)蛋白質(zhì)大約為34kDa大小。
酶的產(chǎn)生將表達(dá)細(xì)胞周期蛋白A、E和CDK2的重組體桿狀病毒以5復(fù)合感染(MOI)同時感染到SF9細(xì)胞中48小時。通過離心法在1000RPM采收細(xì)胞10分鐘。合并含細(xì)胞周期蛋白(E或A)的團塊和含CDK2的細(xì)胞團塊，并在冰上以5倍于團塊體積的溶胞緩沖劑溶胞30分鐘，溶胞緩沖劑含有50mM Tris pH 8.0、0.5％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制劑(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。攪拌混合物30-60分鐘以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白-CDK2復(fù)合物的形成。然后，以15000RPM離心沉降溶胞混合物10分鐘，保留上層清液。使用5ml抗-GluTAG珠(用于1升SF9細(xì)胞)俘獲細(xì)胞周期蛋白-CDK2復(fù)合物。在溶胞緩沖液中洗滌結(jié)合的小珠3次。用含有100-200μg/mLGIuTAG肽的溶胞緩沖液競爭性地洗脫蛋白。在2升激酶緩沖液中透析洗脫液過夜，激酶緩沖液包含50mM Tris pH 8.0、1mM DTT、10mMMgCl2、100μM原釩酸鈉和20％甘油。在-70℃儲存等分的酶。
體內(nèi)激酶測定在低蛋白結(jié)合的96孔板(Corning Inc.Corning.NewYork)中進(jìn)行CDK2(細(xì)胞周期蛋白A或E)激酶測定。在激酶緩沖液中將酶稀釋至50μg/ml的最終濃度，所述激酶緩沖劑含有50mM TrispH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原釩酸鈉。用于這些反應(yīng)的底物是來源于組蛋白H1(來自Amersham，UK)的生物素?；碾?。所述底物在冰上解凍，在激酶緩沖劑中稀釋至2μM。將化合物在10％二甲亞砜中稀釋至需要的濃度。對于各個激酶反應(yīng)，將20μl的50μg/ml酶溶液(1μg的酶)和20μl的1μM底物溶液混合，然后與各測試孔中的10μl稀釋的化合物合并。通過加入50μl的4μM ATP和1μCi的33P-ATP(來自Amersham，UK)使得激酶反應(yīng)開始進(jìn)行。通過加入200μl終止緩沖液15分鐘以終止該反應(yīng)，終止緩沖液中包含0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml涂覆StreptaVidine的SPA小珠(來自Amersham，UK)。然后用Filtermate通用的采集裝置(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)將SPA小珠捕獲到96孔GF/B濾板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。用2M NaCl洗滌所述小珠兩次，然后用含有1％磷酸的2M NaCl洗滌微球兩次，消除非特異性的信號。然后用TopCount 96孔液體閃爍計數(shù)器(來自Packard/PerkinElmer Life Sciences)測量放射性信號。
IC50的測定根據(jù)抑制化合物的8點系列稀釋液產(chǎn)生的抑制數(shù)據(jù)(一式兩份)繪制劑量反應(yīng)曲線。化合物的濃度相對于％激酶活性標(biāo)在圖上，用處理樣品的CPM除以未處理樣品的CPM計算。為了得到IC50值，所述劑量反應(yīng)曲線然后被擬合到標(biāo)準(zhǔn)樣品S形曲線，用非線性回歸分析得出IC50值。由此獲得的本發(fā)明化合物的IC50值示于表87中。使用上述測定并使用細(xì)胞周期蛋白A或細(xì)胞周期蛋白E得到這些激酶的活性。
表87

如上測定值所示，本發(fā)明化合物顯示了出色的CDK抑制性質(zhì)。
雖然本發(fā)明結(jié)合前述具體實施方案進(jìn)行了描述，但是本發(fā)明的許多備選方案、改進(jìn)和其它變化對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。所有這樣的備選方案、改進(jìn)和變化也被認(rèn)為落入本發(fā)明的精神和范圍中。
表43








表44








表45






表46









表47




表48







表49






表50









表51



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表57




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表86






權(quán)利要求
1.由結(jié)構(gòu)式 表示的化合物或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R是H、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基烷基、鏈炔基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳烷基(包括所述雜芳基的N-氧化物雜芳基)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、雜芳基、 其中所述的烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基各自可以未取代或任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，這些部分各自獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R2選自R9、烷基、鏈烯基、鏈炔基、CF3、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵原子、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳烷基、鏈炔基烷基、環(huán)烷基、雜芳基、被1-6個可相同或不同且獨立選自下示的R9的基團取代的烷基、被1-3個可相同或不同獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的芳基、與芳基或雜芳基稠合的芳基、被1-3個可相同或不同獨立選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑基的芳基或雜芳基取代的雜芳基、與芳基或雜芳基稠合的雜芳基、 上述R2的定義中的一個或多個芳基和/或一個或多個雜芳基可以未取代或任選被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3；R3選自H、鹵原子、-NR5R6、-OR6、SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基和雜芳烷基， 其中所述的R3的各烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基以及上面所示R3的雜環(huán)基部分可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6，條件是在雜環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不含-OR5部分；R4是H、鹵素或烷基；R5是H、烷基、芳基或環(huán)烷基；R6選自H、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，雜芳基和雜芳烷基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NRSR10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；R10選自H、烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基和雜芳烷基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；或任選地，(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6可以連接在一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分，所述環(huán)烷基或雜環(huán)基部分各自未取代或任選獨立被一個或多個R9基團取代；R7選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳鏈烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、芳鏈烯基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳鏈烯基和雜環(huán)基各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；R8選自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)NH2、-C(＝NH)-NHR5、雜環(huán)基和-S(O2)R7；R9選自鹵原子、-CN、NR5R10、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；m是0-4；n是1-4；以及p是1-4，條件是，當(dāng)R2是苯基時，R3不是烷基、鏈炔基或鹵原子，以及當(dāng)R2時芳基時，R不是 以及進(jìn)一步的條件是當(dāng)R時芳烷基時，所述芳烷基的芳基上的任一雜芳基取代基包含至少三個雜原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R是-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、或雜芳烷基(包括所述雜芳基的N-氧化物)，其中所述的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基各自可以未取代或任選被一個或多個可相同或不同的如權(quán)利要求1中所述的部分取代，；R2是鹵原子、烷基、鹵代烷基、CN、環(huán)烷基、雜環(huán)基或鏈炔基；R3選自H、低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、-NR5R6 其中所述烷基、芳基、雜芳基以及上面所示R3的雜環(huán)基部分各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、CF3、-OCF3、低級烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羥基烷基、烷氧羰基、-SR5和OR5，條件是在雜環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不含-OR5部分；R4是H或低級烷基；R5是H、低級烷基或環(huán)烷基；n是1-2；以及p是1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是羥基烷基、-(CHR5)n-芳基或-(CHR5)n-雜芳基，其中所述芳基和雜芳基各自未取代或被一個或多個可相同或不同的基團取代，各基團獨立選自雜芳基、胺、雜環(huán)基、-C(O)N(R5R6)、-S(O2)R5、-S(O2)N(R5R6)、烷氧基和鹵素。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2是Br、Cl、CF3、CN、低級烷基、環(huán)丙基、鏈炔基、被-OR6取代的烷基或四氫呋喃基。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R3是H、低級烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、 其中所述烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基以及上面所示R3的雜環(huán)基部分各自可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分獨立選自鹵原子、CF3、-OCF3、低級烷基、CN和OR5，條件是在雜環(huán)上與氮原子相鄰的碳原子不含-OR5部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是H或低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中n是1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中p是1。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是芐基或羥基烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是吡啶-3-基甲基，其中所述吡啶基可以未取代或任選被一個或多個如權(quán)利要求1中所述的部分取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是吡啶-4-基甲基，其中所述吡啶基可以未取代或任選被一個或多個如權(quán)利要求1中所述的部分取代。
13.化合物2，其中R是吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或吡啶-4-基甲基的N-氧化物，其中所述吡啶基各自可以未取代或任選被一個或多個如權(quán)利要求1中所述的部分取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述R2是Br。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述R2是Cl。
16.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是乙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是環(huán)丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R2是乙炔基。
19.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R3是低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或-N(R5R6)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R5是異丙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3是環(huán)己基或降冰片基，其中所述環(huán)己基或降冰片基各自可以未取代或被一個或多個可相同或不同的部分取代，各部分可獨立選自烷基和羥基烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3是未取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R3是被一個或多個可相同或不同的部分取代的苯基，各部分獨立選自F、Br、Cl和CF3。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述-N(R5R6)的R5是H或羥基烷基，以及所述-N(R5R6)的R6選自烷基、羥基烷基、環(huán)烷基和亞甲基二氧基，其中所述烷基和環(huán)烷基各自可以未取代或被一個或多個相同或不同的部分取代，各部分獨立選自胺、乙氧羰基、酰胺、羥基烷基、羥基。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述-N(R5R6)的R5和R6連接在一起形成雜環(huán)基部分，其中所述雜環(huán)基部分可以未取代或任選獨立被一個或多個可相同或不同的基團取代，各基團選自羥基烷基、酰胺、-C(O)R5、＞C(CH3)2、-S(O2)R5、-S(O2)N(R5R6)、-C(＝NH)N(R5R6)和-C(＝CN)N(R5R6)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中由R5和R6形成的所述由雜環(huán)基部分是吡咯烷或哌啶環(huán)。
27.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
28.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
29.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
30.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
31.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
32.一種抑制一種或多種細(xì)胞周期蛋白依賴激酶的方法，包括給予需要該抑制的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
33.一種治療與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶相關(guān)疾病的方法，包括給予需要該治療的患者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴激酶是CDK2。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴激酶是細(xì)胞分裂素絲裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述細(xì)胞周期蛋白依賴激酶是糖原合成酶激酶3(GSK3β)。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述疾病選自膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性成淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴癌、T細(xì)胞淋巴癌、霍奇金淋巴癌、非霍奇金淋巴癌、毛細(xì)胞淋巴癌和Bufkett氏淋巴癌；急性和慢性骨髓白血病、良綜合征和早幼粒細(xì)胞性白血病；纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；星形細(xì)胞瘤、成纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色素頸瘤、keratoctanthoma、甲狀腺濾囊癌和卡波氏肉瘤。
38.一種治療一種或多種與細(xì)胞周期蛋白依賴激酶相關(guān)疾病的方法，包括給予需要該治療的哺乳動物適量的第一化合物，其是權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物；以及適量的至少一種第二化合物，所述第二化合物是抗癌藥；其中第一化合物的和所述第二化合物的量產(chǎn)生療效。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，進(jìn)一步包括放療。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中所述抗癌藥選自細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰素帝、紫杉酚、鬼臼亞乙苷、CPT-11、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托普泰肯(topotecan)、紫杉醇、多塞坦(docetaxel)、艾譜塞酮(epothilones)、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methoxtrexate)、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、愛利沙(Iressa)、塔希瓦(Tarceva)、抗EGFR抗體、Gleevec、內(nèi)含子、ara-C、亞德利亞霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞胺嗪、三乙撐基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、leucovirin、ELOXATIN_、Pentostatine、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、甲地孕酮乙酸鹽、甲基強的松龍、甲基睪甾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、普魯芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、納瓦賓(Navelbene)、CPT-11、胺斯塔唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡配烯塔賓(Capecitabine)、雷羅色分(Reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
41.一種藥物組合物，其含有與至少一種藥學(xué)可接受的載體結(jié)合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合物，還含有一種或多種選自下述的抗癌藥細(xì)胞生長抑制劑、順鉑、阿霉素、泰素帝、紫杉酚、鬼臼亞乙苷、CPT-11、伊立替康、肯托斯塔(camptostar)、托普泰肯(topotecan)、紫杉醇、多塞坦(docetaxel)、艾譜塞酮(epothilones)、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤(methoxtrexate)、5FU、替莫唑胺、環(huán)磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778，123、BMS 214662、愛利沙(Iressa)、塔希瓦(Tarceva)、抗EGFR抗體、Gleevec、內(nèi)含子、ara-C、亞德利亞霉素、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞胺嗪、三乙撐基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、Pentostatine、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、左旋天冬酰胺酶、表鬼臼毒噻吩糖苷17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睪丸激素、潑尼松、氟烴甲基睪丸素、丙酸甲雄烷酮、睪內(nèi)酯、甲地孕酮乙酸鹽、甲基強的松龍、甲基睪甾酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、醋酸亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、卡鉑、羥基脲、安吖啶、普魯芐肼、米托坦、米托蒽醌、左旋四咪唑、納瓦賓(Navelbene)、CPT-11、胺斯塔唑(Anastrazole)、雷塔唑(Letrazole)、卡配烯塔賓(Capecitabine)、雷羅色分(Reloxafine)、屈洛昔芬或六甲三聚氰胺。
43.純化形式的權(quán)利要求1的化合物。
44.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
45.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
46.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
47.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
48.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
49.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
50.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
51.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
52.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
53.下式化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
在其許多實施方案中，本發(fā)明提供了作為細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑的吡唑并[1，5－a]嘧啶化合物，這些化合物的制備方法，包含一種或多種這些化合物的藥物組合物，包含一種或多種這些化合物的藥物制劑的制備方法，以及使用這些化合物或藥物組合物治療、預(yù)防、抑制或緩解一種或多種與CDKs相關(guān)疾病的方法。
文檔編號A61K31/495GK1946725SQ200580012293
公開日2007年4月11日 申請日期2005年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月11日
發(fā)明者T·J·古奇, K·普拉奇, M·P·德懷爾, R·J·朵爾, V·M·吉瑞賈瓦拉漢, A·瑪蘭斯, C·S·歐法里斯, K·M·基爾提卡, J·里維拉, 詹亭月, V·馬迪森, T·O·費希曼, L·W·迪拉, V·D·特蘭, Z·M·何, R·A·詹姆士, 樸韓森, V·M·帕拉卡, D·W·霍布斯 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞藥物研發(fā)公司