專利名稱：取代的二氮雜－螺－[4.5]－癸烷衍生物及其作為神經(jīng)激肽拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗劑活性，特別是具有NK1拮抗活性，聯(lián)合的NK1/NK2拮抗活性，聯(lián)合的NK1/NK3拮抗活性和聯(lián)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性的取代的二氮雜-螺-[4.5]-癸烷化合物，其制備，包含它們的組合物，及其作為藥物，特別是用于治療和/或預(yù)防下列病癥的藥物的應(yīng)用精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙例如尿失禁。
背景技術(shù)：
速激肽屬于廣泛分布于哺乳動(dòng)物中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的短肽家族(Bertrand和Geppetti，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(1996)；Lundberg，Can.J.Physiol.Pharmacol.73908-914(1995)；Maggi，Gen.Pharmacol.26911-944(1995)；Regoli等人，Pharmacol.Rev.46(1994))。它們含有共同的C-末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。從外周神經(jīng)末梢釋放的速激肽被認(rèn)為與神經(jīng)源性炎癥相關(guān)，在脊髓/中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，速激肽在疼痛傳遞/感覺(jué)和一些自主反射和行為中起作用。三種重要的速激肽是P物質(zhì)(SP)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)，它們對(duì)三種直接神經(jīng)激肽受體亞型有優(yōu)先親和力，分別稱為NK1、NK2和NK3。然而，在克隆受體上的功能性研究表明在3種速激肽和它們相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)激肽受體之間有強(qiáng)烈的功能交叉相互作用(Maggi和Schwartz，Trends Pharmacol.Sci.18351-355(1997))。
在NK1受體結(jié)構(gòu)中的種屬差異與種屬相關(guān)的NK1拮抗劑的效應(yīng)差異有關(guān)(Maggi，Gen.Pharmacol.26911-944(1995)；Regoli等人，Pharmacol.Rev.46(4)551-599(1994))。人類NK1受體與豚鼠和沙鼠的NK1受體極相似，而與嚙齒類的NK1受體明顯不同。神經(jīng)激肽拮抗劑的發(fā)展迄今有一系列的肽化合物，可以預(yù)期它們的代謝太不穩(wěn)定以至于不能作為藥學(xué)活性物質(zhì)使用(Longmore J.等人，DN & P 8(1)5-23(1995))。
速激肽與精神分裂癥、抑郁癥、(壓力相關(guān)的)焦慮病癥、嘔吐、炎性反應(yīng)、平滑肌收縮和痛覺(jué)有關(guān)。神經(jīng)激肽拮抗劑發(fā)展的適應(yīng)癥如嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、內(nèi)臟痛、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、排尿障礙和傷害感受。尤其是，NK1拮抗劑對(duì)于嘔吐和抑郁癥有高的治療潛能，并且NK2拮抗劑在哮喘的治療中有高的治療潛能。NK3拮抗劑似乎在治療疼痛/炎癥(Giardina，G.等人Exp.Opin.Ther.Patents，10(6)939-960(2000))和精神分裂癥中發(fā)揮作用。
精神分裂癥NK3拮抗劑SR142801(Sanofi)最近表明在精神分裂癥患者中有抗精神病的活性而不影響負(fù)性癥狀(Arvantis，L.ACNP Meeting，December 2001)。NK1受體的激活造成焦慮、壓力事件引起P物質(zhì)(SP)血漿水平增加，且有報(bào)道NK1拮抗劑在幾個(gè)動(dòng)物模型中有抗焦慮作用。來(lái)自Merck的NK1拮抗劑，MK-869顯示在嚴(yán)重抑郁癥有抗抑郁作用，但是由于較高的安慰劑反應(yīng)率數(shù)據(jù)沒(méi)有得出結(jié)論.而且，來(lái)自Glaxo-Welcome的NK1拮抗劑(S)-GR205,171顯示增加額皮質(zhì)內(nèi)而不是在紋狀體內(nèi)的多巴胺的釋放(Lejeune等人Soc.Neurosci.，November2001)。因此，假設(shè)NK3拮抗劑和NK1拮抗劑聯(lián)用將有利于對(duì)抗精神分裂癥的正性和負(fù)性癥狀。
焦慮癥和抑郁癥抑郁癥是現(xiàn)代社會(huì)最常見(jiàn)的情感障礙之一，具有較高的和仍在增加的患病率，特別是在青年人群中。目前，估計(jì)嚴(yán)重抑郁癥(MDD，DSM-IV)的患病率女性為10-25％，男性為5-12％，而在約25％患者中會(huì)復(fù)發(fā)壽命MDD，沒(méi)有完全內(nèi)部發(fā)作的恢復(fù)和重疊的情緒惡劣性障礙.抑郁癥與其它精神疾病有較高的共同發(fā)病率，且尤其是在與藥物及酒精濫用相關(guān)的青年人群中。鑒于抑郁癥主要影響年齡在18-44歲之間的人口，也就是最有生產(chǎn)力的人口，很明顯，這對(duì)于個(gè)人、家庭和整個(gè)社會(huì)構(gòu)成高度的負(fù)擔(dān)。
在所有治療的可能性中，無(wú)討論余地地，使用抗抑郁藥治療是最有效的。在最近的40年內(nèi)有大量的抗抑郁藥被開(kāi)發(fā)并投放市場(chǎng)。然而，現(xiàn)有的抗抑郁藥中沒(méi)有一種符合理想藥物的所有標(biāo)準(zhǔn)(高治療和預(yù)防效能、快速起作用、完全滿足短期和長(zhǎng)期安全性、簡(jiǎn)單且良好的藥物動(dòng)力學(xué))或沒(méi)有副作用，這在一種或其它程度上限制其在所有抑郁患者群或亞群中的使用。
既然目前或最近不存在抑郁癥病因的治療，且在超過(guò)60-70％的患者中沒(méi)有抗抑郁藥是有效的；那么開(kāi)發(fā)可以防止可用藥物缺點(diǎn)的新抗抑郁藥是合乎道理的。
一些研究表明SP與壓力相關(guān)的焦慮病癥有關(guān)。中樞注射SP引起類似經(jīng)典的“戰(zhàn)斗或飛行”反應(yīng)的心血管反應(yīng)，此反應(yīng)的生理學(xué)特征為骨骼肌的血管擴(kuò)張、腸系膜和腎血流降低。在傷害性刺激或壓力后在嚙齒類動(dòng)物中可見(jiàn)該心血管反應(yīng)伴發(fā)行為反應(yīng)(Culman和Unger，Can.J.Physiol.Pharmacol.73885-891(1995))。在小鼠中，中樞關(guān)于NK1激動(dòng)劑和拮抗劑分別增加焦慮及減去焦慮(Teixeira等人，Eur.J.Pharmacol.3117-14(1996))。NK1拮抗劑抑制SP(或電擊；Ballard等人，Trends Pharmacol.Sci.17255-259(2001))誘發(fā)的撞打的能力可對(duì)應(yīng)于此抗抑郁/抗焦慮活性，因?yàn)樵谏呈笾校泊驅(qū)τ谕N性起著改變或警告信號(hào)的作用。
NK1受體廣泛分布于大腦邊緣系統(tǒng)和大腦的恐懼處理路徑中，包括扁桃體、海馬、隔膜、下丘腦和中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。另外，回應(yīng)創(chuàng)傷性或傷害性刺激，P物質(zhì)在中樞釋放，并且P物質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)傳遞可以導(dǎo)致或參與焦慮、恐懼和伴發(fā)情感障礙例如抑郁和焦慮的情感紊亂。為支持本觀點(diǎn)，在個(gè)別腦區(qū)域P物質(zhì)含量的改變可能在回應(yīng)壓力刺激時(shí)觀察到(Brodin等人，Neuropeptides 26253-260(1994))。
中樞注射擬P物質(zhì)(激動(dòng)劑)誘發(fā)防御性行為和心血管改變，包括條件性空間移位(Elliott，Exp.Brain.Res.73354-356(1988))、聽(tīng)覺(jué)的驚恐反應(yīng)(Krase等人，Behav.Brain.Res.6381-88(1994))、壓力發(fā)聲、逃跑行為(Kramer等人，Science 2811640-1645(1998))和提升的正迷宮的焦慮(Aguiar和Brandao，Physiol.Behav.601183-1186(1996))。這些化合物不會(huì)改變旋轉(zhuǎn)裝置的馬達(dá)性能或協(xié)調(diào)或在活動(dòng)籠內(nèi)的移動(dòng)?；貞?yīng)給予已知的抗焦慮藥和抗抑郁藥，P物質(zhì)的生物合成發(fā)生了向下的調(diào)節(jié)(Brodin等人，Neuropeptides 26253-260(1994)；Shirayama等人，Brain.Res.73970-78(1996))。類似地，在豚鼠中樞給予NK1激動(dòng)劑誘發(fā)的發(fā)聲反應(yīng)可能被抗抑郁藥如丙咪嗪和氟西汀以及L-733,060，一種NK1拮抗劑所拮抗。這些研究提供的證據(jù)表明阻斷中樞NK1受體可以通過(guò)類似的抗抑郁藥和抗焦慮藥抑制心理應(yīng)激(Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999))，但沒(méi)有現(xiàn)有藥物治療的副反應(yīng).
嘔吐惡心和嘔吐是癌癥化學(xué)治療最令人痛苦的副作用之一。這降低了生活質(zhì)量，并引起患者延緩或拒絕潛在的治療藥物(Kris等人，J.Clin.Oncol.，31379-1384(1985))。嘔吐的發(fā)病率、強(qiáng)度和方式由各種因素決定，如化療藥物、劑量和給藥途徑。通常地，早期或急性嘔吐在化療給藥后的最初4小時(shí)內(nèi)開(kāi)始，在4小時(shí)-10小時(shí)內(nèi)達(dá)到高峰，12小時(shí)-24小時(shí)降低。延緩嘔吐(化療后24小時(shí)發(fā)生并持續(xù)至3-5天)在最“高-催吐性”化學(xué)治療藥物(第4和5級(jí)，按照Hesketh等人，J.Clin.Oncol.15103(1997))中觀察到.在人類中，這些“高-催吐性”抗癌治療，包括順鉑，在＞98％癌癥患者中引發(fā)急性嘔吐，在60-90％中引發(fā)延緩嘔吐。
化療的動(dòng)物模型，例如順鉑在白鼬中引發(fā)的嘔吐(Rudd和Naylor，Neuropharmacology 331607-1608(1994)；Naylor和Rudd，Cancer.Surv.21117-135(1996))已經(jīng)成功地提示5-HT3受體拮抗劑的臨場(chǎng)效應(yīng)。盡管這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致在癌癥患者中成功治療化療和放射引起的嘔吐，但是5-HT3拮抗劑例如昂丹司瓊和格拉司瓊(都與或都不與地塞米松聯(lián)合使用)可有效控制急性催吐階段(最初24小時(shí))，而僅能以極低的效率減緩延緩嘔吐(＞24小時(shí))的發(fā)展(De Mulder等人，Annualsof Internal Medicine 113834-840(1990)；Roila，Oncology50163-167(1993))。盡管對(duì)于防止急性和延緩嘔吐有現(xiàn)在的最有效的這些治療，但仍舊有50％的患者受延緩嘔吐和/或惡心之苦(Antiemetic Subcommittee，Annals Oncol.9811-819(1998)).
與5-HT3拮抗劑相反，NK1拮抗劑例如CP-99,994(Piedimonte等人，L.Pharmacol.Exp.Ther.266270-273(1993))和阿瑞吡坦(也稱為MK-869或L-754,030；Kramer等人，Science 2811640-1645(1998)；Rupniak和Kramer，Trends Pharmacol.Sci.201-12(1999))現(xiàn)在已證明在動(dòng)物中不僅抑制順鉑引起的嘔吐的急性而且抑制延緩階段(Rudd等人，Br.J.Pharmacol.119931-936(1996)；Tattersall等人，Neuropharmacology 39652-663(2000))。在人類中在沒(méi)有伴隨治療下，NK1拮抗劑也被證明減少延緩嘔吐(Cocquyt等人，Eur.J.Cancer 37835-842(2001)；Navari等人，N.Engl.L.Med.340190-195(1999)).而且，當(dāng)與地塞米松和5-HT3拮抗劑一同給藥時(shí)，已證明NK1拮抗劑(例如MK-869和CJ-11,974，也稱為依洛匹坦(Ezlopitant))在防止急性嘔吐方面產(chǎn)生相加作用(Campos等人，J.Clin.Oncol.191759-1767(2001)；Hesketh等人，Clin.Oncol.17338-343(1999))。
在調(diào)節(jié)嘔吐中，中樞神經(jīng)激肽NK1受體發(fā)揮重要作用。NK1拮抗劑有抗多種催吐刺激的活性(Watson等人，Br.J.Pharmacol.11584-94(1995)；Tattersall等人，Neuropharmacol.351121-1129(1996)；Megens等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.302696-709(2002)).研究表明這些化合物通過(guò)阻斷孤束核內(nèi)的中樞NK1-受體.除NK1的拮抗作用外，CNS滲透是這些化合物抗嘔吐活性的一個(gè)必要條件。在白鼬中洛哌丁胺引起的嘔吐可能被用作快速且可靠的檢視模型，用于NK1拮抗劑的抗嘔吐活性。在治療順鉑引起的嘔吐的急性和延緩階段進(jìn)一步評(píng)估它們的治療值已在已建立的白鼬模型中被證明(Rudd等人，Br.J.Pharmacol.119931-936(1994))。此模型研究了在使用順鉑后的‘急性’和‘延緩性’嘔吐，并且已確認(rèn)其對(duì)于5-HT3受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素(Sam等人，Eur.J.Pharmacol.417231-237(2001))和其它藥理學(xué)激發(fā)的敏感性。有人認(rèn)為不可能，將來(lái)的任何抗嘔吐藥可發(fā)現(xiàn)臨床接受性，除非成功地治療嘔吐的‘急性’和‘延緩性’嘔吐。
內(nèi)臟痛和腸易激綜合征(IBS)內(nèi)臟感覺(jué)是指起源于內(nèi)臟(心臟、肺、胃腸道、肝膽道和生殖泌尿道)的所有感覺(jué)信箱，并且是傳至中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致有意思的知覺(jué)。通過(guò)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的迷走神經(jīng)和通過(guò)背側(cè)根神經(jīng)節(jié)(DRG)的主要交感傳入神經(jīng)以及背角的二級(jí)神經(jīng)元都是作為最初的通道，內(nèi)臟感覺(jué)信息沿此傳輸至腦干及內(nèi)臟軀體皮層。內(nèi)臟疼痛可以是由瘤形成的過(guò)程(例如胰腺癌)、炎癥(例如膽囊炎、腹膜炎)、局部缺血和機(jī)械性梗阻(例如尿路結(jié)石)所引起。
與器質(zhì)性功能紊亂(尤其是內(nèi)臟癌癥)相關(guān)的內(nèi)臟疼痛的藥物治療的主要依據(jù)仍舊集中在阿片制劑上。
現(xiàn)有的證據(jù)顯示非器質(zhì)性內(nèi)臟功能紊亂如腸易激綜合征(IBS)、非心臟性胸痛(NCCP)和慢性骨盆病，可以起源于“內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏”狀態(tài)。后者被定義為一種狀態(tài)，在該狀態(tài)下，由于疼痛閾值降低，生理學(xué)的非疼痛性內(nèi)臟刺激(例如腸膨脹)引起的有意識(shí)的疼痛知覺(jué)。內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏可以反映一種內(nèi)內(nèi)臟感覺(jué)通道內(nèi)的神經(jīng)突觸的膜去極化閾值的永久性發(fā)炎后再?gòu)?fù)原的狀態(tài)。最初的炎癥可以發(fā)生在末梢(例如感染性胃腸炎)或在內(nèi)臟感覺(jué)信息的整合位點(diǎn)(背角的神經(jīng)源性)。SP和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)已被證明在神經(jīng)源性炎癥中作為促炎癥反應(yīng)神經(jīng)肽。
內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏目前被認(rèn)為是治療功能性腸疾病的藥物開(kāi)發(fā)的主要目的之一，上述疾病在15-25％的西方人群中發(fā)生。就醫(yī)療護(hù)理花費(fèi)、處分花費(fèi)和absenteism而言，它們構(gòu)成了一個(gè)巨大的社會(huì)-經(jīng)濟(jì)問(wèn)題?，F(xiàn)有的治療方法包括解痙藥(IBS和NCCP)、促蠕動(dòng)劑(例如便秘-IBS中的tegasorod)、緩瀉藥(便秘-IBS)和洛哌丁胺(腹瀉-IBS)等。這些方法中沒(méi)有一種被證明是非常有效的，尤其是在治療疼痛中。在疼痛占主要的IBS中，低劑量三環(huán)類抗抑郁藥和SSRI被用于治療內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏，而這兩類化合物都被視為作用在結(jié)腸通過(guò)。在本領(lǐng)域內(nèi)的持續(xù)研究已經(jīng)鑒定多種在內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏內(nèi)用作藥物開(kāi)發(fā)的分子靶向。這些包括NK受體、CGRP受體、5-HT3受體、谷氨酸受體和κ阿片受體。理想地，“內(nèi)臟止痛化合物”應(yīng)阻止升高的感覺(jué)從內(nèi)臟到CNS的傳遞，而不影響胃腸道關(guān)于推進(jìn)蠕動(dòng)活性、吸收和分泌和感覺(jué)的正常生理自體調(diào)節(jié)。有強(qiáng)有力的證據(jù)連接速激肽與內(nèi)臟傷害性信號(hào)系統(tǒng)。關(guān)于內(nèi)臟疼痛和內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏中NK1、NK2和NK3受體的作用，大量臨床前刊物指出NK1、NK2和NK3受體在不同發(fā)炎過(guò)敏癥嚙齒類模型之間的矛盾。最近，Kamp等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.299105-113(2001)建議組合的神經(jīng)激肽受體拮抗劑比選擇的神經(jīng)激肽受體拮抗劑更有活性。P物質(zhì)和NK1、NK2和NK3受體在臨床疼痛狀態(tài)中增加，包括內(nèi)臟疼痛狀態(tài)(Lee等人，Gastroenterol.118A846(2000))。由于最近NK1受體拮抗劑在人類疼痛試驗(yàn)中作為止痛劑失敗(Goldstein等人，Clin.Pharm.Ther.67419-426(2000))，拮抗劑的組合是必要的以發(fā)揮明顯的臨床效應(yīng)。NK3受體拮抗劑是抗痛覺(jué)過(guò)敏劑(Julia等人，Gastroenterol.1161124-1131(1999))；J.Pharmacol.Exp.Ther.299105-113(2001))。近來(lái)，在由傷害性和非傷害性傳入信號(hào)介導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏中，已證明在脊柱中涉及NK1和NK3受體，而不是NK2受體(Gaudreau & Ploudre，Neurosci.Lett.35159-62(2003)。因此，聯(lián)合NK1-2-3拮抗的活性可以代表有價(jià)值的用于開(kāi)發(fā)新型內(nèi)臟痛覺(jué)過(guò)敏治療的治療靶向。
內(nèi)臟疼痛的NK1受體的作用在合理數(shù)量的臨床前出版物中公布。在動(dòng)物模型中使用NK1受體敲除的小鼠和NK1拮抗劑，不同的群組證明在痛覺(jué)過(guò)敏和內(nèi)臟而不是在軀體中發(fā)揮重要作用。NK1受體和P物質(zhì)的分布有利于在內(nèi)臟而不是在軀體中發(fā)揮重要作用。實(shí)際上超過(guò)80％的內(nèi)臟初級(jí)傳入含P物質(zhì)，而只有25％的皮膚傳入。NK1受體也牽涉胃腸蠕動(dòng)(Tonini等人，Gastroenterol.120938-945(2001)；Okano等人，J.Phannacol.Exp.Ther.298559-564(2001))。因?yàn)樵谖改c道蠕動(dòng)及疼痛中的雙重作用，NK1拮抗劑被視為在IBS患者中有潛在改善癥狀的作用。
尿失禁急性尿失禁由膀胱或逼尿肌反射亢進(jìn)(“應(yīng)激性膀胱”)引起。此反射亢進(jìn)是指伸出脊髓的膀胱感覺(jué)傳入C-纖維興奮性過(guò)度。C-纖維興奮性過(guò)度的起源是多因子的，但是發(fā)生在例如膀胱感染和膀胱壁長(zhǎng)期膨脹(例如良性前列腺肥大，BPH)后。因此，治療應(yīng)針對(duì)降低神經(jīng)元過(guò)度興奮性。對(duì)于用抗膽堿能藥物的傳統(tǒng)治療難治的逼尿肌反射亢進(jìn)，膀胱內(nèi)滴注vanilloids(例如辣椒堿)導(dǎo)致長(zhǎng)期有利的效應(yīng)。類似于動(dòng)物研究，vanilloids的作用通過(guò)感覺(jué)神經(jīng)末梢的神經(jīng)毒性作用介導(dǎo)。在人類膀胱中，內(nèi)皮下的感覺(jué)神經(jīng)含推進(jìn)逼尿肌反射亢進(jìn)的速激肽。后者宣稱在脊柱中對(duì)膀胱反射亢進(jìn)起作用。因此，中樞作用的NH1/末梢作用的NK2拮抗劑是優(yōu)選用于治療逼尿肌反射亢進(jìn)。有趣的是，激活NK2受體增加Sertoli細(xì)胞中芳香酶的活性。NK2受體拮抗劑降低小鼠血清睪酮水平，并且這在BPH治療中可以有治療重要性。
現(xiàn)有技術(shù)背景含有被哌啶基或吡咯烷基部分取代的哌啶基部分的化合物公開(kāi)在WO97/24324(1997年7月10日)、WO 97/24350(1997年7月10日)和WO97/24356(1997年7月10日)中，都是Janssen Pharmaceutica N.V.的專利，用作P物質(zhì)(神經(jīng)激肽)拮抗劑。包含取代的二氮雜螺[4.5]癸基部分的化合物公開(kāi)在F.Hoffinann-La Roche AG的WO01/94346(2001年12月13日)中，用作神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有技術(shù)中的化合物，不同之處在于，本發(fā)明化合物都包含被二氮雜-螺-[4.5]-癸基取代的哌啶基，以及它們作為有治療價(jià)值的有效的、口服和中樞活性神經(jīng)激肽拮抗劑的改善的能力，尤其是用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、COPD和排尿障礙例如尿失禁。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)所示新的取代的二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物 其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R2是Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；X是共價(jià)鍵或式-O-、-S-或-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；Q是O或NR3；每個(gè)R3彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R1選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；n是等于0、1或2的整數(shù)；m是等于1或2的整數(shù)，條件是如果m是2，則n是1；Z是共價(jià)鍵或式-CH2-或＞C(＝O)的二價(jià)基團(tuán)；j、k、p、q是彼此獨(dú)立地等于0、1、2、3或4的整數(shù)；條件是(j+k)和(p+q)分別等于3或4，并且條件是，當(dāng)(j+k)等于3時(shí)，則(p+q)等于4；或者當(dāng)(j+k)等于4時(shí)，則(p+q)等于3；T是在相對(duì)于N-原子的α位的＝O；或者兩個(gè)相鄰的基團(tuán)T可一起形成式＝CH-CH＝CH-CH＝的基團(tuán)；并且t是等于0、1或2的整數(shù)；每個(gè)Alk彼此獨(dú)立地代表共價(jià)鍵；具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基；或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基；每一所述基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)苯基、鹵素、氰基、羥基、甲酰基和氨基取代；Y是共價(jià)鍵或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二價(jià)基團(tuán)，其中R是H、CN或硝基；L選自氫、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar3)氨基、一-和二(Ar3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)氨基、烷基硫基、降冰片烷基、金剛烷基、三環(huán)十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基和一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，所述苯基任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，每一所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺?；r1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、吡啶基、嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚滿基和色烯基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個(gè)或多個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自鹵素、氧代基和烷基的基團(tuán)取代；Het2是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯烷基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑烷基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基和四唑基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八二環(huán)庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、色滿基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代苯基、鹵素、三鹵代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氰基、氧代基、羥基、甲酰基和氨基；且烯基是具有1-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基；或具有3-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)狀不飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲?；桶被?br> 更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R2是Ar2；X是共價(jià)鍵；Q是O；R1是Ar1-烷基；n是等于1的整數(shù)；m是等于1的整數(shù)；Z是共價(jià)鍵；
j、k、p、q是彼此獨(dú)立地等于1和2的整數(shù)；條件是(j+k)和(p+q)分別等于3或4，并且條件是，當(dāng)(j+k)等于3時(shí)，則(p+q)等于4；或者當(dāng)(j+k)等于4時(shí)，則(p+q)等于3；T是在相對(duì)于N-原子的α位的＝O；或者兩個(gè)相鄰的基團(tuán)T可一起形成式＝CH-CH＝CH-CH＝的基團(tuán)；并且t是等于0、1或2的整數(shù)；每個(gè)Alk彼此獨(dú)立地代表共價(jià)鍵；具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈飽和烴基；Y是共價(jià)鍵或式-C(＝O)-或-SO2-的二價(jià)基團(tuán)；L選自氫、烷基、烷氧基、Ar3和Het2；Ar1是苯基；Ar2是被2個(gè)烷基取代的苯基；Ar3是苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代；Het2是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基四氫呋喃基、呋喃基和噻吩基；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的基團(tuán)取代。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中螺部分具有一個(gè)下列化學(xué)式(f1)-(f12)，其中所有變量如式(I)中所定義，并且“a”是指式(I)的哌啶基部分，并且“b”是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中螺部分具有式(f1)(其中j和k分別等于2，p等于1，且q等于2)、f(6)(其中j等于1，k等于3，m等于3，且n等于0)和f(11)(其中j等于1，k等于2，且m和n分別等于2)。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R1是Ar1甲基，并且連接在2-位上，或者R1是Ar1，并且連接在3-位上，如式(I)化合物的下列式所舉例說(shuō)明，其中m和n等于1，且Ar是未取代的苯基。優(yōu)選地，Ar1甲基是芐基。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R2-X-C(＝Q)-部分是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中m和n都等于1。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中Y是-C(＝O)-。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中Alk是共價(jià)鍵或-CH2-。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中L選自環(huán)丙基、苯基、四氫呋喃基、呋喃基和噻吩基。
更特別地，本發(fā)明涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中所述化合物是如在本申請(qǐng)中，特別是在本申請(qǐng)任一表1-5中描述的具有化合物編號(hào)16、8、31、27、30、24和15的化合物。
在本申請(qǐng)上下文中，烷基定義為具有1-6個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基還定義為具有3-6個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基的定義還包括任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲酰基和氨基，例如羥基烷基，特別是羥基甲基和羥基乙基，以及全鹵代烷基，特別是二氟甲基和三氟甲基。
在本申請(qǐng)上下文中，烯基定義為具有1-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的單價(jià)直鏈或支鏈不飽和烴基，例如甲烯基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基丙烯基、1，1-二甲基乙烯基、戊烯基和己烯基；烯基還定義為具有3-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的單價(jià)環(huán)狀不飽和烴基，例如環(huán)丙烯基、甲基-環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。烯基的定義還包括任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烯基苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲?；桶被?，例如羥基烯基，特別是羥基乙烯基和羥基乙基，以及全鹵代烷基，特別是二氟甲基和三氟甲基。
在本申請(qǐng)上下文中，鹵素是指氟、氯、溴和碘。
在本申請(qǐng)上下文中，“本發(fā)明化合物”是指通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
在本申請(qǐng)上下文中，尤其是在式(I)的Alka-Y-Alkb部分中，當(dāng)所述部分的兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)構(gòu)成單位表示共價(jià)鍵時(shí)，則是表示一個(gè)共價(jià)鍵。例如，當(dāng)Alka和Y都表示共價(jià)鍵，并且Alkb是-CH2-時(shí)，則Alka-Y-Alkb部分表示-CH2-。類似地，如果Alka、Y和Alkb分別表示共價(jià)鍵，且L表示H，則Alka-Y-Alkb-L部分表示-H。
可藥用鹽定義為包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽形式。所說(shuō)的鹽可以通過(guò)式(I)化合物的堿形式與適宜的酸處理獲得，例如無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)乙烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸和雙羥萘酸。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可以通過(guò)用適宜的有機(jī)和無(wú)機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化為其治療活性的非毒性金屬或胺加成鹽形式。例如，適宜的堿鹽形式包含銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，尤其是鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，有機(jī)堿鹽，便如己二芐胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、哈胺鹽，和氨基酸鹽，例如精氨酸和賴氨酸。
相反地，所說(shuō)的鹽形式可以通過(guò)適宜的堿或酸處理轉(zhuǎn)化為游離形式。
在本申請(qǐng)上下文中使用的術(shù)語(yǔ)加成鹽也包括式(I)化合物和其鹽可以形成的溶劑化物。例如，這些溶劑化物是水化物和醇化物。
式(I)化合物的N-氧化物形式意味著包含那些化合物式(I)化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化為所謂的N-氧化物，特別是其中一個(gè)或多個(gè)叔氮(例如哌嗪基或哌啶基)是N-氧化的那些N-氧化物。該N-氧化物可通過(guò)技術(shù)人員不需任何發(fā)明技藝很容易地得到，并且很明顯是根據(jù)式(I)化合物的替代物，因?yàn)檫@些化合物被代謝，在人體內(nèi)攝取后被氧化形成。眾所周知，氧化通常是藥物代謝的第一步(Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry，1977，p.70-75)。眾所周知，化合物的代謝產(chǎn)物形式也能被給予人類來(lái)代替藥物本身，有同樣的效應(yīng)。
本發(fā)明化合物具有至少2個(gè)可氧化的氮原子(叔胺部分)。因此N-氧化物很有可能在人類代謝中形成。
用本領(lǐng)域已知的將三價(jià)氮原子轉(zhuǎn)換為其N-氧化物形式的方法，化合物式(I)可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)N-氧化物形式。所說(shuō)的N-氧化反應(yīng)通常可以通過(guò)起始原料式(I)和適宜有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)操作。適宜的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如，過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，例如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；適宜的有機(jī)過(guò)氧化物包含過(guò)氧酸如苯過(guò)氧酸或鹵代苯過(guò)氧酸，例如3-氯苯過(guò)甲酸，過(guò)氧鏈烷酸，例如過(guò)乙酸，烷基過(guò)氧化氫，例如叔丁基過(guò)氧化氫。合適的溶劑是例如水，低級(jí)鏈烷醇類例如乙醇等，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，和這些溶劑的混合物。
在上文中使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為化合物式(I)可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有說(shuō)明或指明，化合物的化學(xué)名稱是指具有該名稱的所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更特別地，立體中心可以有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的取代物可以有順式-或反式-構(gòu)型。含雙鍵的化合物在所說(shuō)的雙鍵處可能有E或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
根據(jù)CAS命名常規(guī)，當(dāng)一個(gè)分子中存在兩個(gè)已知的絕對(duì)構(gòu)型的立體中心時(shí)，將R或S標(biāo)記命名(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)至最低-編號(hào)的手性中心，即參考中心。R*和S*各代表光學(xué)上純的未確定的絕對(duì)構(gòu)型的立體中心。如果使用“α”和“β”在最小環(huán)數(shù)的環(huán)系中，在不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的的位置，永遠(yuǎn)是環(huán)系決定的平均面的“α”位置。相對(duì)于參考原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，環(huán)系(式(I)化合物中的氫原子)中在其它不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，如果是在環(huán)系決定的平均面同側(cè)則稱為“α”，或者如果是在環(huán)系決定的平均面的另一側(cè)則是“β”。
式(I)化合物和一些中間體化合物在它們的結(jié)構(gòu)中有至少兩個(gè)立體中心。
本發(fā)明也包含根據(jù)本發(fā)明的有藥理學(xué)活性的化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，該衍生化合物在體內(nèi)分解為本發(fā)明化合物。前藥通常(而不是總是)在靶向受體的效能低于它們分解成的化合物。當(dāng)期望的化合物有使其給藥困難或無(wú)效的化學(xué)或物理性質(zhì)時(shí)，前藥尤其有用。例如，期望的化合物可能僅溶解度不好，它不容易通過(guò)粘膜上皮轉(zhuǎn)運(yùn)，或者它可能有較短的血漿半衰期。關(guān)于前藥的進(jìn)一步計(jì)論可見(jiàn)Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473.
根據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的前藥形式通常是含酯化或酰胺化酸性基團(tuán)的式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)體形式和其N-氧化形式。這類酯化的酸性基團(tuán)是式-COORx所示基團(tuán)，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或下面的基團(tuán)之一 酰胺化的基團(tuán)包括式-CONRyRz所示基團(tuán)，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基，并且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。根據(jù)本發(fā)明的含有氨基的化合物可以用酮或醛如甲醛衍生而形成曼尼希堿。此堿在水溶液中以一級(jí)動(dòng)力學(xué)水解。
下述方法中制備的式(I)化合物可以合成對(duì)映體的外消旋混合物形式，其可按照本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。通過(guò)與適宜的手性酸反應(yīng)，式(I)外消旋化合物可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽的形式。隨后通過(guò)例如選擇性或分步結(jié)晶將所說(shuō)的非對(duì)映體鹽形式分離，并且通過(guò)堿從其釋出對(duì)映體。分離化合物式(I)對(duì)映體形式的替代方法是使用手性固定相的液相色譜法。所說(shuō)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可以從適宜起始原料的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式衍生而來(lái)，條件是反應(yīng)立體特異性地發(fā)生。優(yōu)選地，如果需要特定立體異構(gòu)體，所述化合物可通過(guò)立體特異性制備方法合成。這些方法適宜使用對(duì)映體純的起始原料。
藥理學(xué)P物質(zhì)與其它速激肽涉及多種生物活動(dòng)例如疼痛傳遞(傷害感受)、神經(jīng)源性炎癥、平滑肌收縮、血漿蛋白外滲、血管舒張、肥大細(xì)胞脫粒以及免疫系統(tǒng)活化。有多種疾病被認(rèn)為是通過(guò)神經(jīng)激肽受體，特別是NK1受體的活化而引起的，同時(shí)在特定細(xì)胞例如胃腸道中的神經(jīng)元從、無(wú)髓鞘原發(fā)感覺(jué)輸入神經(jīng)元、交感和擬交感神經(jīng)元和非神經(jīng)元細(xì)胞類型中過(guò)量釋放P物質(zhì)和其它神經(jīng)激肽(DN & P 8(1)5-23(1995)和Longmore J.等人，“Neurokinin Receptors”PharmacologicalReviews 46(4)551-599(1994))。
本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽介導(dǎo)的效應(yīng)的有效抑制劑，尤其是那些通過(guò)NK1、NK2和NK3受體介導(dǎo)的效應(yīng)，并且被稱為神經(jīng)激肽拮抗劑，特別是P物質(zhì)拮抗劑，在體外通過(guò)拮抗P物質(zhì)引起的豬冠狀動(dòng)脈舒張證明。本化合物與人、豚鼠和沙鼠神經(jīng)激肽受體的親和力在體外也可以使用3H-P物質(zhì)作為放射性配體在受體結(jié)合試驗(yàn)中測(cè)定。待測(cè)化合物在體內(nèi)也顯示了P物質(zhì)的拮抗活性，并且可由例如拮抗P物質(zhì)在豚鼠內(nèi)引起的血漿外滲，或在白鼬中拮抗藥物引起的嘔吐所證明(Watson等人，Br.J.Pharmacol.11584-94(1995)。
由于它們通過(guò)阻斷神經(jīng)激肽受體來(lái)拮抗速激肽作用的能力，尤其是通過(guò)阻斷NK1、NK2和NK3受體，本發(fā)明化合物作為藥物是有用的，特別是在預(yù)防和治療速激肽介導(dǎo)的病癥。尤其是本發(fā)明化合物在預(yù)防和治療速激肽介導(dǎo)的病癥可作為口服活性、中樞滲透的藥物。
更特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些化合物表現(xiàn)出聯(lián)合的NK1/NK2拮抗活性、聯(lián)合的NK1/NK3拮抗活性或聯(lián)合的NK1/NK2/NK3拮抗活性，這可從試驗(yàn)部分的表中看出。
因此，本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明也涉及通式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥在制備用于預(yù)防或治療速激肽介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可用于治療CNS障礙，尤其是情感分裂性精神障礙、抑郁癥、焦慮癥、應(yīng)激相關(guān)的障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、人格障礙、情感性功能障礙、進(jìn)食障礙、神經(jīng)變性疾病、上癮障礙、心境障礙、性功能障礙、疼痛和其它CNS相關(guān)的狀態(tài)；炎癥；變應(yīng)性病癥；嘔吐；胃腸道病癥，特別是腸易激綜合征(IBS)；皮膚病癥；血管痙攣疾病；纖維化和膠原性疾病；與免疫增強(qiáng)或抑制相關(guān)的疾病以及風(fēng)濕性疾病和體重控制。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防由各種原因引起的情感分裂性精神障礙，包括躁狂型、抑郁型或混合型情感分裂性精神障礙；偏執(zhí)妄想、錯(cuò)亂、緊張、未分化和殘余型精神分裂癥；精神分裂癥樣精神障礙；情感分裂性精神障礙；妄想性精神障礙；短時(shí)精神障礙；分享性精神障礙；物質(zhì)引發(fā)的精神障礙和其它無(wú)特別指定的精神障礙。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁包括但不限于嚴(yán)重的抑郁癥包括雙相抑郁；單相抑郁；伴或不伴精神病特征、緊張性精神癥特征、憂郁癥特征、產(chǎn)后開(kāi)始的非典型特征和在復(fù)發(fā)時(shí)有或無(wú)季節(jié)模式的單一或復(fù)發(fā)性抑郁發(fā)作。包括在術(shù)語(yǔ)“嚴(yán)重的抑郁性障礙”中的其它心境障礙包括早或晚發(fā)作的情緒角劣性有或無(wú)非典型牲特征、I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙、循環(huán)情感性精神障礙、復(fù)發(fā)性短時(shí)抑郁癥、混合型情感障礙、功能性抑郁、外傷后應(yīng)激障礙和社交恐懼癥；早或晚發(fā)作的阿爾茨海默氏型癡呆，伴情感低落；伴情感低的血管性癡呆；物質(zhì)引起的心境障礙如情感低落包括酒精、苯丙胺、可卡因、迷幻劑、吸入劑、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮劑和其它物質(zhì)；抑郁型的情感分裂性精神障礙；和適應(yīng)障礙伴抑郁心境。嚴(yán)重的抑郁性障礙也可以由一般的健康條件引起，包括但不限于，心肌梗塞、糖尿病或流產(chǎn)等。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防焦慮癥，包括但不限于恐慌發(fā)作；廣場(chǎng)恐怖；不伴廣場(chǎng)恐怖的驚恐性障礙；立場(chǎng)恐怖無(wú)恐怖性病癥史；特異恐懼；社交恐懼；強(qiáng)制性障礙；外傷后應(yīng)激障礙；急性應(yīng)激障礙；泛化性焦慮癥；一般健康情況引起的焦慮障礙；物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥以及無(wú)特別指定的焦慮癥。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防與抑郁和/或焦慮相關(guān)的應(yīng)激相關(guān)障礙，包括但不限于急性應(yīng)激反應(yīng)；適應(yīng)失調(diào)，如短暫抑郁反應(yīng)、長(zhǎng)期抑郁反應(yīng)、混合型焦慮和抑郁反應(yīng)、顯著干擾其它情緒的適應(yīng)失調(diào)、顯著干擾其它行為的適應(yīng)失調(diào)、混合干擾情緒和行為的適應(yīng)失調(diào)、有其它特定顯著癥狀的適應(yīng)失調(diào)；以及對(duì)嚴(yán)重壓力的其它反應(yīng)。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防睡眠障礙，包括但不限于作為主要的睡眠障礙的dysomnia和/或深眠狀態(tài)；失眠；睡眠性呼吸暫停；發(fā)作性睡眠；晝夜節(jié)律紊亂；與其它精神障礙相關(guān)的睡眠障礙；由一般的健康條件引發(fā)的睡眠障礙；以及物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防認(rèn)知障礙，包括但不限于癡呆；健忘癥和非其它牧民性認(rèn)知障礙，尤其是由退化性障礙、損傷、創(chuàng)傷、感染、血管病癥、毒素、缺氧、維生素缺乏或內(nèi)分泌障礙引起的癡呆；早或晚發(fā)作的阿爾茨海默氏癡呆，伴情感低落；AIDS相關(guān)的癡呆或由下列原因引起的健忘癥酒精或硫胺缺乏、由單純性皰疹和其它邊緣系腦炎引起的雙側(cè)顳葉損傷、缺氧/低血糖/重癥驚厥及手術(shù)后引起的神經(jīng)元損失、退化障礙、血管疾病或室III周圍的病理的其它原因。而且，本發(fā)明化合物在沒(méi)有認(rèn)知和/或記憶缺失的健康人群中也用于記憶和/或認(rèn)知增強(qiáng)。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防人格障礙，包括但不限于偏執(zhí)型人格障礙、精神分裂樣人格障礙、精神分裂型人格障礙、反社會(huì)性人格障礙、邊緣型人格障礙、表演樣人格障礙、自戀性人格障礙、回避型人格障礙、依賴性人格障礙、強(qiáng)迫強(qiáng)制型人格障礙和其它無(wú)特別指定的人格障礙。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防進(jìn)食障礙，包括神經(jīng)性厭食癥、非典型的神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、非典型的神經(jīng)性貪食癥；與其它心理干擾相關(guān)的過(guò)度進(jìn)食；與其它心理干擾相關(guān)的嘔吐；和未指定的進(jìn)食障礙。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病，包括但不限于阿爾茨海默氏癥；亨廷頓舞蹈??；Creutzfeld-Jacob癥；Pick氏癥；脫髓鞘障礙，如多發(fā)性硬化癥和ALS；其它神經(jīng)病和神經(jīng)痛；多發(fā)性硬化癥；肌萎縮性側(cè)索硬化；中風(fēng)和頭部創(chuàng)傷。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防上癮障礙，包括但不限于伴或不伴生理依賴性的物質(zhì)依賴或?yàn)E用，特別是其中特質(zhì)是酒精、苯丙胺、類苯丙胺物質(zhì)、咖啡因、可卡因、迷幻劑、吸入劑、煙堿、阿片類(如大麻、海洛因和嗎啡)、苯環(huán)利定、類苯環(huán)利定物質(zhì)、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯二氮雜和/或其它物質(zhì)，尤其是用于治療戒斷上述物質(zhì)和酒精脫癮性譫妄。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防心境障礙，特別是由酒精、苯丙胺、咖啡因、可卡因、迷幻劑、吸入劑、煙堿、阿片類、苯環(huán)利定、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗焦慮劑和其它物質(zhì)引起的心境障礙。
特別地，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防性功能障礙，包括但不限于性欲障礙、性喚起障礙、性欲高潮障礙、性交痛障礙；由一般健康起的性功能障礙；物質(zhì)引發(fā)的性功能障礙和其它無(wú)特別指定的性功能障礙。
特別地，本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防疼痛，包括但不限于創(chuàng)傷性疼痛如術(shù)后痛；創(chuàng)傷性撕脫疼痛如臂叢；慢性疼痛如胰腺炎引發(fā)的慢性疼痛或關(guān)節(jié)炎疼痛如發(fā)生在骨-類風(fēng)濕性或銀屑病性關(guān)節(jié)炎；神經(jīng)性疼痛如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段性或肋間神經(jīng)痛、纖維肌痛、灼痛、周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病變、化療引發(fā)的神經(jīng)病變、AIDS相關(guān)的神病變、枕神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良和肢痛；各種形式的頭痛例如偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、顳下頜疼痛、上頜竇疼痛和從集性頭痛；牙痛；癌痛；內(nèi)臟痛；胃腸痛；神經(jīng)受壓性痛；運(yùn)動(dòng)傷害痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎蛛網(wǎng)膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛如脊柱狹窄、脫盤、坐骨神經(jīng)痛、咽峽炎、關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊椎炎；痛風(fēng)；灼傷；瘢痕痛；瘙癢；丘腦痛如中風(fēng)后的丘腦痛。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防下列其它CNS-相關(guān)的病癥運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)不能-僵硬綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙和藥物治聞引起的帕金森氏癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陳攣、抽搐和張力障礙、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥(ADHD)、帕金森氏病、藥物引發(fā)的帕金森綜合征、腦炎后帕金森綜合征、進(jìn)行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮癥、皮質(zhì)延髓變性、帕金森-ALS癡呆并發(fā)癥和基底神經(jīng)節(jié)鈣化、在癡呆和智能發(fā)育遲緩中的行為障礙和行為紊亂，包括坐立不安和精神激動(dòng)、錐體束外的運(yùn)動(dòng)失調(diào)、唐氏綜合征和靜坐不能。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防炎癥，包括但不限于在哮喘、流行性感冒、慢性支氣管炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的炎性病癥；在胃腸道中的炎性病癥，如但不限于局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病和非甾體抗炎藥引起的損傷；皮膚的炎性狀態(tài)如皰疹和濕疹；膀胱的炎性狀態(tài)如膀胱炎和尿失禁；以及眼和牙齒的炎癥及胰腺炎，尤其是慢性和急性胰腺炎。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防變應(yīng)性病癥，包括但不限于皮膚的變應(yīng)性病癥例如但不限于蕁麻疹；以及所道的變應(yīng)性病癥例如但不限于鼻炎。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防嘔吐，即惡心、干嘔和嘔吐，包括但不限于急性嘔吐、延緩性嘔吐和預(yù)期性嘔吐；由藥物如癌癥化療藥物引發(fā)的嘔吐如烷化劑，例如環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；細(xì)胞毒抗生素，例如放線菌素D、多柔比星、絲裂霉素C和博來(lái)霉素；抗代謝劑，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；長(zhǎng)春堿類，例如依托泊苷、長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿；以及其它藥物中順鉑、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼和羥基脲；和其聯(lián)用；輻射??；放謝治療，如在癌癥的治療中；毒藥；毒素如由代謝性疾病或感染如胃炎，或細(xì)菌性或病毒性胃腸道感染期間釋放的毒素；妊娠；前庭病癥，如運(yùn)動(dòng)病、眩暈、頭暈和梅尼爾氏?。恍g(shù)后的疾??；胃腸梗阻；胃腸蠕動(dòng)降低；內(nèi)臟痛，如心肌梗塞和腸腹膜炎；偏頭痛；顱內(nèi)壓升高；顱內(nèi)壓降低(如高山癥)；麻醉性鎮(zhèn)痛劑，如嗎啡；胃-食管返流性疾?。凰嵝韵涣?；食物或飲食吃喝過(guò)度；胃酸過(guò)多；酸胃；反酸/反胃；胃灼熱，如發(fā)作性胃灼熱、夜間性胃灼熱和食物誘發(fā)的胃灼熱；以及消化不良。
特別地，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防胃腸道病癥，包括但不限于腸易激綜合征(IBS)，皮膚病癥如牛皮癬、瘙癢和曬傷；血管痙攣疾病如心絞痛、血管性頭痛和Reynaud氏癥，大腦局如蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣；纖維化和膠原性疾病如硬皮病和嗜酸性細(xì)胞片吸蟲?。慌c免疫增強(qiáng)或抑制相關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性冷熱病如纖維織炎；咳嗽；以及體重控制，包括肥胖。
更特別地，本發(fā)明化合物也用于制備用于治療和/或預(yù)防精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙例如尿失禁。
本發(fā)明也涉及治療和/或預(yù)防下列病癥的方法精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙例如尿失禁，包含給予需要此給藥的人有效量的本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其中包含可藥用載體和作為活性組分的治療有效量的本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥。
本發(fā)明化合物，尤其是式(I)化合物、其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，或者其任何亞組或組合可以按配方制成各種用于給藥目的的藥物制劑?？梢岳C的適宜組合物是通常用于全身性給予藥物的全部組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，特定化合物的有效量，任選加成鹽形式，作為活性組分與可藥用載體密切混合，其載體可以依據(jù)期望給藥的制劑形式而采用各種形式。這些藥物組合物在適宜的單一劑型中是期望的，尤其是，口服、經(jīng)直腸、經(jīng)皮、經(jīng)注射或經(jīng)吸入給藥。例如，在口服制劑中制備組合物，關(guān)于口服液體制劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑，可用任何常用的藥物介質(zhì)例如水、乙二醇、油脂、醇等；關(guān)于粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑，固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因?yàn)槠湟子诮o藥，片劑和膠囊劑代表最便利的口服劑量單位形式，在該型中明顯是使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外用組合物，載體通常包含無(wú)菌水，至少大部分無(wú)菌水，雖然可包括其它成分，以例如增加溶解度。用于注射的溶液，例如，可用于制備的載體包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合溶液。還可以制備注射懸浮液，其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等。還包括用于在臨用之前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑的固體形式的制劑。在適用于透皮給藥的組合物中，載體任選包含滲透促進(jìn)劑和/或適宜的潤(rùn)濕劑，任選與適宜的小比例的不給皮膚帶來(lái)顯著有害作用的添加劑聯(lián)合使用。所述添加劑可促進(jìn)給藥至皮膚和/或可有助于制備需要的組合物。組合物可以通過(guò)各種途徑給藥，例如作為透皮貼劑、作為點(diǎn)劑、作為軟膏給藥。
特別適宜將上述藥物組合物制成單位劑型供給藥方便和劑量均勻度。此處使用的單位劑型是指合適作為單位劑量的個(gè)體分散的單位，各單位含有預(yù)設(shè)量的活性組分，其經(jīng)計(jì)算與所需的藥物載體產(chǎn)生所要的治療效應(yīng)。這種單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕和包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝、糯米紙囊劑、栓劑、注射液和懸浮液等，和其分離的多重份。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物是口服有效的、主要中樞活性的NK1、NK1/NK2、NK1/NK3和NK1/NK2/NK3拮抗劑，包含所述化合物的藥物組合物對(duì)于口服給藥來(lái)說(shuō)是特別有利的。
合成本發(fā)明化合物一般可通過(guò)連續(xù)步驟制得，每一所述步驟都是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
式(Ia)的最終化合物是通過(guò)用式(III)的中間體化合物將式(II)的中間體化合物進(jìn)行還原N-烷基化而方便地制得的。所述還原N-烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合適的還原劑例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進(jìn)行。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時(shí)，可方便地使用絡(luò)合物形成劑例如異丙醇鈦(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中。使用所述絡(luò)合物形成劑還可能帶來(lái)改善的順式/反式比例，有利于形成反式異構(gòu)體。還可以方便地使用氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。當(dāng)使用氫作為還原劑時(shí)，可有利地向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔丁醇鋁。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中一些官能團(tuán)發(fā)生不希望的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。攪拌并且任選高溫和/或高壓可提高反應(yīng)速度。
在這一和下列制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來(lái)，并且如果需要的話，根據(jù)本領(lǐng)域通常已知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取、結(jié)晶、研制和色譜法。
式(Ib)的最終化合物是通過(guò)用式(III)的中間體化合物將式(IV)的中間體化合物進(jìn)行還原N-烷基化而方便地制得的。所述還原N-烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合適的還原劑例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進(jìn)行。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時(shí)，可方便地使用絡(luò)合物形成劑例如異丙醇鈦(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中。還可以方便地使用氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。當(dāng)使用氫作為還原劑時(shí)，可有利地向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔丁醇鋁。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中一些官能團(tuán)發(fā)生不希望的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。攪拌并且任選高溫和/或高壓可提高反應(yīng)速度。
式(Ic)的最終化合物是通過(guò)將式(V)的羧酸化合物與式(III)的中間體化合物反應(yīng)而方便地制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯代烴如二氯甲烷中，在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，以及在激活劑例如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺.HCl)存在下而方便地進(jìn)行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。
尤其有利的是根據(jù)上述反應(yīng)方案制備任何式(Ia)、(Ib)和(Ic)的最終化合物，其中是將式(II)、(IV)或(V)化合物與其中Alk-Y-Alk-L-部分是芐基的式(III)化合物(式(XI))反應(yīng)，由此生成其中Alk-Y-Alk-L-部分是芐基的化合物。所述最終化合物是藥理活性的，并且可通過(guò)還原氫化而轉(zhuǎn)化成其中Alk-Y-Alk-L-部分是氫的式(I′)的最終化合物，所述還原氫化是使用例如氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。然后可通過(guò)本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化例如?；屯榛瘜⑺帽景l(fā)明的最終化合物轉(zhuǎn)化成其它式(I)化合物。
特別是，式(Id)的最終化合物可通過(guò)將式(I′)的最終化合物與其中W1是合適的離去基團(tuán)例如鹵素如氯或溴或磺酰氧基離去基團(tuán)例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VI)的中間體化合物反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯代烴如二氯甲烷或酮例如甲基異丁基酮中，并且在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進(jìn)行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。
或者，式(Id)的最終化合物可通過(guò)將式(I′)的最終化合物與式(VII)羧酸反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯代烴如二氯甲烷中，在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下，以及在激活劑例如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、CDI(羰基二咪唑)和EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺.HCl)存在下進(jìn)行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。
式(Ie)的最終化合物可通過(guò)將式(I′)的最終化合物與其中式(VIII)中的W2是合適的離去基團(tuán)例如鹵素如氯或溴或磺酰氧基離去基團(tuán)例如甲磺酰氧基或苯磺酰氧基的式(VIII)化合物反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如氯代烴如二氯甲烷，醇例如乙醇或酮例如甲基異丁基酮中，并且在合適的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺存在下進(jìn)行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。
式(If)的最終化合物可通過(guò)用式(IX)的中間體化合物將式(I’)的中間體化合物進(jìn)行還原N-烷基化而制得。所述還原N-烷基化可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇或甲苯或其混合物中，并且在合適的還原劑例如硼氫化物如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下進(jìn)行。當(dāng)使用硼氫化物作為還原劑時(shí)，可方便地使用絡(luò)合物形成劑例如異丙醇鈦(IV)，描述在J.Org.Chem，1990，55，2552-2554中。還可以方便地使用氫作為還原劑，其與合適的催化劑例如披鈀炭或披鉑炭聯(lián)合使用。當(dāng)使用氫作為還原劑時(shí)，可有利地向反應(yīng)混合物中加入脫水劑例如叔丁醇鋁。為了防止反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物中一些官能團(tuán)發(fā)生不希望的進(jìn)一步氫化，向反應(yīng)混合物中加入合適的催化劑毒物例如噻吩或喹啉-硫也可以是有利的。攪拌并且任選高溫和/或高壓可提高反應(yīng)速度。
式(Ig)的最終化合物是通過(guò)Tetrahedron，1997，53，16463-16470；J.Am.Chem.Soc.1998，120，11798-11799或Tetrahedron Letters，2002，43，5965-5968中描述的Boronic Mannich反應(yīng)，采用式(I′)的中間體化合物與中間體化合物(X)和(XI)而方便地制得的，其中式(X)中的Y是式-CH2-或＞C(＝O)的二價(jià)基團(tuán)，并且式(XI)中的W是氫或烷基鏈。所述Boronic Mannich反應(yīng)可以以“一勺燴”反應(yīng)方式，使用式(X)的糖或其二聚體與式(XI)的芳基硼酸或芳基硼酸酯，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇或2，2，2-三氟乙醇或其混合物來(lái)進(jìn)行。攪拌可提高反應(yīng)速度。該反應(yīng)可在室溫至回流溫度下方便地進(jìn)行。
下列實(shí)施例是用來(lái)舉例說(shuō)明但不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)驗(yàn)部分在下文中，“RT”是指室溫，“CDI”是指1，1′-羰基二咪唑，“DIPE”是指二異丙基醚，“MIK”是指甲基異丁基酮，“BINAP”是指[1，1′-聯(lián)萘]-2，2′-二基二[二苯基膦]，“NMP”是指1-甲基-2-吡咯烷酮，“Pd2(dba)3”是指三(二亞芐基丙酮)二鈀，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，“HOBT”是指羥基苯并三唑。
制備中間體化合物實(shí)施例A1a.制備中間體化合物1 將Et3N(0.55mol)加到7-(苯基甲基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(0.5mol)在甲苯(1500ml)內(nèi)的攪拌著的混合物中。用1小時(shí)加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氟(0.5mol)(放熱反應(yīng))。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后靜置一個(gè)周末，并用水洗滌3次(500ml，2×250ml)。分離出有機(jī)層，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量245g(100％)。將2g該級(jí)份從石油醚中結(jié)晶，獲得了1g中間體化合物1(50％)。
b.制備中間體化合物2
將HCl cp(300ml)加到中間體化合物1(0.5mol)在乙醇(300ml)和H2O(300ml)內(nèi)的混合物中。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌20小時(shí)。過(guò)濾出沉淀，研磨，在H2O中攪拌，過(guò)濾，用石油醚洗滌并干燥。產(chǎn)量192g中間體化合物2((±)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲?；鵠-2-(苯基甲基)-4-哌啶酮)(89.4％)(R和S對(duì)映體的混合物)。
c.制備中間體化合物3和中間體化合物4 (中間體化合物3) (中間體化合物4)通過(guò)使用Chiralpak的手性柱色譜法(CHIR ALPAK AS 100020mm(DAICEL)；洗脫劑己烷/2-丙醇70/30)將中間體化合物2分離成其旋光異構(gòu)體。收集兩個(gè)產(chǎn)物級(jí)份，并將溶劑分別蒸發(fā)。從級(jí)份1中獲得32.6g中間體化合物3(R)，從級(jí)份2中獲得30.4g中間體化合物4(S)。
實(shí)施例A2a.制備中間體化合物5
在-78℃于氮?dú)饬飨?，將nBuLi(0.156mol)加到N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.156mol)在THF(250ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在-78℃攪拌30分鐘。加入1-(1，1-二甲基乙基)1，4-哌啶二甲酸4-乙基酯(0.141mol)在THF(150ml)中的溶液。將該混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。在-78℃加入溴乙酸乙酯(0.212mol)在THF(50ml)中的溶液。將該混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，并保持一個(gè)周末。加入H2O。將該混合物用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc80/20；15-35μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量18g中間體化合物5(19％)。
b.制備中間體化合物6 將中間體化合物5(0.052mol)和芐基胺(0.52mol)的混合物在密封管中于160℃攪拌18小時(shí)，倒入H2O內(nèi)，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用HCl 3N洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 60/40；35-70μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量2.6g中間體化合物6(14％)。
c.制備中間體化合物7
將中間體化合物6(0.0072mol)在iPrOH/HCl 6N(20ml)和iPrOH(5ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，倒入冰水內(nèi)，用K2CO3堿化，并用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.3g中間體化合物7(68％)。
d.制備中間體化合物8 在5℃于氮?dú)饬飨?，將LiAlH4(0.029mol)分批加到THF(10ml)中。分批加入中間體化合物7(0.0048mol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H2O和冰。將該混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用HCl 3N洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.75g中間體化合物8(68％)。
實(shí)施例A3a.制備中間體化合物9 在室溫，將EDCI(0.0062mol)加到
(0.0052mol)(根據(jù)WO2001/030780中的教導(dǎo)制得的，將其引入本文內(nèi)以供參考)、3-呋喃甲酸(0.0062mol)、HOBT(0.0062mol)和Et3N(0.0052mol)在CH2Cl2(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入H2O。將該混合物用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.7g中間體化合物9(100％)。
b.制備中間體化合物10和11 (中間體化合物10) (中間體化合物11)將中間體化合物9(根據(jù)A3.a制得的)(0.0052mol)和Pd/C 10％(0.3g)在甲醇(10ml)中的混合物在5巴壓力下于50℃氫化過(guò)夜，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。殘余物(1.2g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/-NH4OH 80/20/2-60/40/4；15-40μm)。收集兩個(gè)級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.38g中間體化合物11(32％)和0.29g中間體化合物10(25％)。
實(shí)施例A4
a.制備中間體化合物13 在0℃于氮?dú)饬飨?，將NaH 60％(0.0495mol)加到3-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸1，1-二甲基乙基酯 (根據(jù)J.Med.Chem.38，3772-3779(1995)中的介導(dǎo)制得的，將其內(nèi)容引入本文內(nèi)以供參考)(0.033mol)在THF(60ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在5℃攪拌1小時(shí)。在0℃加入3-呋喃羰基氯(0.0368mol)在THF(40ml)中的溶液。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入冰內(nèi)，用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量12g中間體化合物13(100％)。
b.制備中間體化合物14 將中間體化合物13(根據(jù)A4.a制備的)(0.033mol)在iPrOH/HCl6N(100ml)和iPrOH(50ml)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，倒入冰上，用K2CO3堿化，并用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量6.4g中間體化合物14(94％)。
實(shí)施例A5
a.制備中間體化合物15 在室溫將CF3COOH(16.8ml；5當(dāng)量)加到苯基肼(3.2ml；1.1當(dāng)量)在甲苯/CH3CN(49/1)(50ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在35℃加熱。緩慢地加入1-(苯基甲基)-4-哌啶甲醛(6g；0.03mol)在甲苯/CH3CN(49/1)(10ml)中的溶液。將該混合物在35℃加熱過(guò)夜，然后冷卻至-10℃。加入甲醇(7ml)，然后分批加入NaBH4(1.7g；1.5當(dāng)量)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入NH4OH 10％，將該混合物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物(10g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(75g SiO235-70μm；洗脫劑98/2 CH2Cl2/MeOH)。
產(chǎn)量3.3g中間體化合物15(40％)。
b.制備中間體化合物16 在氮?dú)饬飨掠?℃，將二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(1當(dāng)量)分批加到中間體化合物15(根據(jù)A5.a制得的)(3.2g；0.011mol)在CH2Cl2(30ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用K2CO310％洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(SiO275g 35-70μm；洗脫劑99/1 CH2Cl2/MeOH)。產(chǎn)量2.5g中間體化合物16(57％)。
c.制備中間體化合物17
將中間體化合物16(根據(jù)A5.b制得的)(2.5g；0.007mol)和Pd/C(0.5g)在乙醇(25ml)中的混合物在5巴壓力下于60℃氫化12小時(shí)。將該混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用CH2Cl2/MeOH洗滌，并濃縮。將殘余物(2g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(SiO275g 35-70μm；洗脫劑99/1CH2Cl2/MeOH)。產(chǎn)量1.5g中間體化合物17(78％)。
實(shí)施例A6a.制備中間體化合物18 將BH3在THF中的溶液1M(34.5ml)緩慢地加到1-苯甲?；?2-(2-丙烯基)-脯氨酸甲酯(0.053mol)(根據(jù)Heterocycles(1994)，37(1)，245-8中的教導(dǎo)制得的，將其引入本文內(nèi)以供參考)在THF(100ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入BH3在THF中的溶液1M(34.5ml)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H2O(9ml)，然后加入H2O235％的H2O溶液(0.037mol)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H2O和NaCl。將該混合物用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。把殘余物(20g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(梯度洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1-90/10/0.1；15-40μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量6.5g中間體化合物18(31％)。
b.制備中間體化合物19
在5℃于氮?dú)饬飨拢瑢IAD(0.033mol)加到中間體化合物18(0.022mol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.033mol)和三丁基膦(0.033mol)在THF(100ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H2O。將該混合物用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(24g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 50/50)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量7.9g中間體化合物19(86％)。
c.制備中間體化合物20 將中間體化合物19(0.019mol)和肼(0.037mol)在EtOH(100ml)中的混合物攪拌并回流2小時(shí)。加入H2O。將該混合物用EtOAc萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量3.3g中間體化合物20(60％)。
d.制備中間體化合物21
將中間體化合物21(0.011mol)和Et3N(0.011mol)和甲苯(20ml)的混合物攪拌并回流一個(gè)周末，然后冷卻至室溫。加入乙醚。過(guò)濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量2g(69％)中間體化合物21。
e.制備中間體化合物22 在室溫于氮?dú)饬飨?，將中間體化合物21(0.0077mol)分批加到LiAlH4(0.046mol)在THF(20ml)內(nèi)的溶液中。將該混合物攪拌并回流1小時(shí)。在5℃滴加H2O。將該混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.8g中間體化合物22(100％)。
制備最終化合物實(shí)施例B1a.制備最終化合物1和2 2R-反式最終化合物1
2R-順式最終化合物2將中間體化合物3(根據(jù)A1.c制得的)(0.0046mol)、中間體化合物8(根據(jù)A2.d制得的)(0.0051mol)、Ti(iPrO)4(0.00506mol)和Pd/C(0.5g)在甲醇(20ml)和噻吩(0.1ml 10％在EtOH中的溶液)中的混合物在5巴壓力下于50℃氫化48小時(shí)，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。把殘余物置于K2CO3(10％)和CH2Cl2中，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將硅藻土用CH2Cl2洗滌。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH95/5/0.1；15-40μm)。收集3個(gè)級(jí)份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.8g最終化合物2(37％)和0.65g最終化合物1(22％)。
b.制備最終化合物3 將最終化合物2(0.001mol)和Pd/C(0.3g)在甲醇(8ml)中的混合物在3巴壓力下于50℃氫化，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。
產(chǎn)量0.5g最終化合物3(89％)。
實(shí)施例B2a.制備最終化合物4 將中間體化合物3(根據(jù)A1.c制得的)(0.013mol)、8-苯基甲基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷(0.014mol)、Ti(OiPr)4(0.014mol)和Pd/C(1g)在噻吩(0.3ml 10％在EtOH中的溶液)和甲醇(40ml)中的混合物在3巴壓力下于50℃氫化12小時(shí)，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。殘余物置于K2CO3(10％)和CH2Cl2內(nèi)，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將硅藻土用CH2Cl2洗滌。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。*殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-35μm)。收集3個(gè)級(jí)份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1g最終化合物4(12％)。
下面的化合物是根據(jù)上述方法制得的。該化合物的純化從*開(kāi)始單獨(dú)指出 b.制備最終化合物5
在氮?dú)饬飨?，將Pd/C 10％(0.1g)加到最終化合物4(根據(jù)B2.a制得的)(0.0016mol)在甲醇(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在4巴壓力下于50℃氫化過(guò)夜，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)量0.7g最終化合物5(80％)。
實(shí)施例B3制備最終化合物6 將EDCI(0.0009mol)分批加到最終化合物5(根據(jù)B2.b制得的)(0.0006mol)、環(huán)丙烷甲酸(0.0009-mol)、HOBT(0.0009mol)和Et3N(0.0009mol)在CH2Cl2(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入H2O。將該混合物用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。*殘余物(0.47g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；40μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)，獲得0.28g。將該級(jí)份置于DIPE內(nèi)。過(guò)濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量0.242g最終化合物6(65％)(熔點(diǎn)160℃)。
下面的化合物是根據(jù)上述方法制得的。該化合物的純化從*開(kāi)始單獨(dú)指出 實(shí)施例B4制備最終化合物7和8 2R-反式最終化合物7 2R-順式最終化合物8
將中間體化合物3(根據(jù)A1.c制得的)(0.0016mol)、中間體化合物11(根據(jù)A3.b制得的)(0.0016mol)和Ti(OiPr)4(0.0027mol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物于50℃攪拌過(guò)夜。加入NaBH(OAc)3(0.0027mol)。將該混合物在50℃攪拌2小時(shí)30分鐘。加入H2O。將該混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌。將濾液用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3；15-40μm)。收集兩個(gè)級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.349g級(jí)份1(35％)和0.059g最終化合物8。將級(jí)份1溶解在2-丙酮中，轉(zhuǎn)化成其乙二酸鹽。過(guò)濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量0.324g最終化合物7。
實(shí)施例B5制備最終化合物9 在室溫，將2-噻吩磺酰氯(0.0018mol)加到最終化合物3(根據(jù)B1.b制得的))(0.0015mol)和Et3N(0.0018mol)在CH2Cl2(10ml)內(nèi)的混合物中。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入H2O。將該混合物用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2；15-40μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.65g最終化合物9(65％)。
實(shí)施例B6制備最終化合物25
將最終化合物27(見(jiàn)表3)(0.0035mol)和Pd/C(0.6g)在甲醇(10ml)中的混合物在5巴壓力下于50℃氫化過(guò)夜，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)。殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.5；15-40μm)。收集純的級(jí)份并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1.7g最終化合物25(74％)。
實(shí)施例B7制備最終化合物21和22 2R-反式最終化合物21 2R-順式最終化合物22
將中間體化合物3(根據(jù)A1.c制得的)(0.0258mol)、中間體化合物14(根據(jù)A4.b制得的)(0.025mol)、Ti(OiPr)4(0.0268mol)和Pd/C(1.1g)在噻吩(0.3ml 10％在EtOH中的溶液)的甲醇溶液(100ml)中的混合物在5巴壓力下于50℃氫化60小時(shí)，然后經(jīng)由硅藻土過(guò)濾。將硅藻土用CH3OH洗滌。將濾液蒸發(fā)。殘余物置于K2CO3(10％)和CH2Cl2內(nèi)。將該混合物經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，用CH2Cl2洗滌。將濾液用CH2Cl2萃取。分離出有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)。殘余物(14.4g)通過(guò)硅膠柱色譜法純化(梯度洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5-93/7/0.5；15-40μm)。收集3個(gè)級(jí)份，并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量11.7g級(jí)份A，0.3g最終化合物22和0.4g級(jí)份B。將級(jí)份B從CH3CN/乙醚中重結(jié)晶。過(guò)濾出沉淀并干燥。產(chǎn)量0.276g最終化合物21(熔點(diǎn)152℃)。
實(shí)施例B8制備最終化合物36 將最終化合物38(見(jiàn)表4；根據(jù)B7用中間體化合物17(根據(jù)A5.c制得的)制得的)(0.002mol)在HCl/iPrOH(40ml)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干。產(chǎn)量0.9g最終化合物36(85％)。
下列化合物是依據(jù)一個(gè)上述實(shí)施例制得的。
表1 cb＝共價(jià)鍵表2 cb＝共價(jià)鍵表3
cb＝共價(jià)鍵表4 cb＝共價(jià)鍵表5 cb＝共價(jià)鍵
C.分析數(shù)據(jù)對(duì)于很多化合物，記錄的是熔點(diǎn)或LCMS數(shù)據(jù)。
1.熔點(diǎn)如果可能的話，熔點(diǎn)(或范圍)是用Leica VMHB Koffler bank獲得的。熔點(diǎn)是未校正的。
表6所選化合物的熔點(diǎn)
2.LCMS條件HPLC梯度是通過(guò)Waters Alliance HT 2795系統(tǒng)(Waters，Milford，MA)于室溫提供的。從柱中流出的液流分開(kāi)，進(jìn)入Waters 996光電二極管陣列(PDA)檢測(cè)器和具有電噴霧離子化源的以正離子化模式運(yùn)轉(zhuǎn)的Waters-LCT質(zhì)譜儀上。反相HPLC是在Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上以1ml/分鐘的流速進(jìn)行的。采用兩個(gè)流動(dòng)相(流動(dòng)相A100％6.5mM乙酸銨+0.2％甲酸；流動(dòng)相B100％乙腈)來(lái)運(yùn)轉(zhuǎn)梯度條件，從60％A和40％B 1分鐘至100％B 4分鐘，100％B5分鐘至60％A和40％B 3分鐘，并且用60％A和40％B再平衡3分鐘)。
質(zhì)譜是通過(guò)從100-900以1s掃描，使用0.1s的停延時(shí)間獲得的。毛細(xì)管針頭電壓是3kV，并且源溫度保持在100℃。使用氮?dú)庾鳛閲婌F器氣體。對(duì)于正離子化模式，錐電壓是20V。數(shù)據(jù)獲得是用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行的。
表7所選化合物的LCMS母峰和保留時(shí)間
D.藥理學(xué)實(shí)施例實(shí)施例D.1對(duì)h-NK1、h-NK2和NK3受體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)使用放射性配體結(jié)合技術(shù)，研究根據(jù)本發(fā)明的化合物與各種神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的相互作用。為表達(dá)所感興趣的受體或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，用放射活性標(biāo)記的物質(zhì)([3H]-或[125I]配體)培養(yǎng)來(lái)自勻漿或細(xì)胞的膜以標(biāo)記特殊受體。通過(guò)使用已知可與放射性配體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至受體部位的未標(biāo)記的藥物(空白)選擇性抑制受體結(jié)合，分辨結(jié)合放射性配體的牧民性受體與非特異性標(biāo)記的膜。培養(yǎng)后，收獲標(biāo)記的膜，并用過(guò)量的冷卻的緩沖液沖洗并在吸氣下快速過(guò)濾以除去未結(jié)合的反射活性。用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)結(jié)合放射性的膜，并用每分鐘的計(jì)數(shù)表示結(jié)果(cpm)。
將化合物溶解于DMSO中，并在10-10～10-5M范圍中的10個(gè)濃度下測(cè)試。
評(píng)估本發(fā)明化合物從表達(dá)在CHO細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK1受體取代[3H]-P物質(zhì)、從表達(dá)在Sf9細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK2受體取代[3H]-SR-48968和從表達(dá)在CHO細(xì)胞內(nèi)的克隆人h-NK3受體取代[3H]-SR142810的能力。
對(duì)于所有本發(fā)明化合物，其對(duì)h-NK1的受體結(jié)合值(pIC50)的范圍在10和6之間。
實(shí)施例D.2信號(hào)傳導(dǎo)(ST)此實(shí)驗(yàn)在體外評(píng)估功能性NK1的拮抗活性。為測(cè)定細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度，細(xì)胞在來(lái)自Costar的96-孔(黑包壁/透明底)板中生長(zhǎng)2天直至達(dá)到融合。在37℃使細(xì)胞裝載含0.1％BSA和2.5mM丙磺舒的在DMEM中的2μM Fluo3 1小時(shí)。用含2.5mM丙磺舒和0.1％BSA(CA++-緩沖液)的Krebs緩沖液(140mM NaCl，1mM MgCl2×6H2O，5mM KCl，10mM葡萄糖，5mM HEPES；1.25mM CaCl2；pH 7.4)洗滌3×。在室溫下用一定濃度范圍內(nèi)的拮抗劑將細(xì)胞預(yù)培養(yǎng)20分鐘，并在加入激動(dòng)劑后在Fluorescence Image Plate Reader(FLIPR來(lái)自Molecular Devices，Crawley，England)中測(cè)定Ca++信號(hào)。短暫的Ca++峰被視為相關(guān)信號(hào)且相應(yīng)孔的平均值如下述分析。
使用GraphPad Program程序通過(guò)計(jì)算機(jī)曲線擬合分析S形劑量響應(yīng)曲線?；衔锏腅C50-值是顯示50％最大效應(yīng)的有效劑量。將對(duì)有最大效應(yīng)的激動(dòng)劑的回應(yīng)正?；?00％而得到平均曲線。對(duì)于拮抗效應(yīng)，IC50-值使用非線性回歸計(jì)算。
測(cè)試代表性選擇的化合物的信號(hào)傳導(dǎo)的pIC50數(shù)據(jù)列于表6中。最后一列表示-不限于此-化合物可能最適于的那種作用。當(dāng)然，由于部分神經(jīng)激肽受體沒(méi)有測(cè)試數(shù)據(jù)，明顯地這些化合物可能歸因于另一個(gè)適宜的用途。
表8.所選化合物的信號(hào)傳導(dǎo)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)
(n.d.＝未測(cè)試)
E.組合物實(shí)施例在這些實(shí)施例中使用的“活性組分”(A.I.)是指式(I)化合物，其可藥用酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)形式，其N-氧化物形式和其前藥。
實(shí)施例E.1口服滴劑于60-80℃將500g A.I.溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并充分?jǐn)嚢杌旌衔?。然后加?750g糖精鈉在2.5升純凈水中的溶液，并在攪拌時(shí)加入2.5升可可調(diào)味劑和聚乙二醇至50升，得到含10mg/mlA.I.的口服滴劑溶液。得到的溶液裝入適宜的容器中。
實(shí)施例E.2口服溶液將9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g 4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純凈水中。在3升此溶液中先溶解10g 2，3-羥基丁二酸，后溶解20g A.I.將后者溶液與前者溶液的剩余部分混合并向其中加12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70％溶液。將40g糖精鈉溶于0.5升水中，加入2ml木莓和2ml醋果精。將后者溶液與前者合并，加入水至體積20L得每茶匙(5ml)含5mg活性組分的口服溶液。將得到的溶液裝入適宜的容器中。
實(shí)施例E.3薄膜包衣片片劑核心的制備100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，此后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯柄在約200ml水中的溶液潤(rùn)濕。將濕的粉末混合物過(guò)篩、干燥和再過(guò)篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將整個(gè)充分混合并壓片，得10000片片劑，每片含10mg活性組分。
包衣將5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液加入10g甲基纖維素在75ml變性乙醇內(nèi)的溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，并溶于75ml二氯甲烷中。后者溶液加入前者中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮顏色懸浮液并將整個(gè)勻化。在包衣裝置中用得到的混合物包衣片劑核心。
實(shí)施例E.4注射溶液將1.8g 4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶于0.5l注射用沸水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4g乳酸、0.05g聚乙二醇和4g A.I.。將溶液冷卻至室溫，并用注射用水補(bǔ)充至1升，得含4mg/mlA.I.的溶液。通過(guò)過(guò)濾將溶液滅菌并裝入無(wú)菌容器中。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物 其可藥用酸或堿加成鹽、其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物形式及其前藥，其中R2是Ar2、Ar2-烷基、二(Ar2)烷基、Het1或Het1-烷基；X是共價(jià)鍵或式-O-、-S-或-NR3-的二價(jià)基團(tuán)；Q是O或NR3；每個(gè)R3彼此獨(dú)立地為氫或烷基；R1選自Ar1、Ar1-烷基和二(Ar1)-烷基；n是等于0、1或2的整數(shù)；m是等于1或2的整數(shù)，條件是如果m是2，則n是1；Z是共價(jià)鍵或式-CH2-或＞C(＝O)的二價(jià)基團(tuán)；j、k、p、q是彼此獨(dú)立地等于0、1、2、3或4的整數(shù)；條件是(j+k)和(p+q)分別等于3或4，并且條件是，當(dāng)(j+k)等于3時(shí)，則(p+q)等于4；或者當(dāng)(j+k)等于4時(shí)，則(p+q)等于3；T是在相對(duì)于N-原子的α-位的＝O；或者兩個(gè)相鄰的基團(tuán)T可一起形成式＝CH-CH＝CH-CH＝的基團(tuán)；并且t是等于0、1或2的整數(shù)；每個(gè)Alk彼此獨(dú)立地代表共價(jià)鍵；具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基；或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和或不飽和烴基；每一所述基團(tuán)任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)苯基、鹵素、氰基、羥基、甲?；桶被〈?；Y是共價(jià)鍵或式-C(＝O)-、-SO2-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二價(jià)基團(tuán)，其中R是H、CN或硝基；L選自氫、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷基羰基)氨基、一-和二(Ar3)氨基、一-和二(Ar3烷基)氨基、一-和二(Het2)氨基、一-和二(Het2烷基)氨基、烷基硫基、降冰片烷基、金剛烷基、三環(huán)十一烷基、Ar3、Ar3-氧基、Ar3羰基、Het2、Het-氧基、Het2羰基和一-和二(Het2羰基)氨基；Ar1是苯基，所述苯基任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基；Ar2是萘基或苯基，每一所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、氰基、烷基、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和一-和二(烷基)氨基羰基；Ar3是萘基或苯基，每一所述基團(tuán)分別任選被1、2或3個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自下列的取代基取代烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar1羰基氧基烷基、Ar1烷氧基羰基、Ar1烷氧基烷基、烷基、鹵素、羥基、吡啶基、嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、嗎啉基羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基；Het1是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚滿基和色烯基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個(gè)或多個(gè)分別彼此獨(dú)立地選自鹵素、氧代基和烷基的基團(tuán)取代；Het2是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基吡咯烷基、二氫-2H-吡喃基、吡喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑烷基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑烷基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、1H-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基和四唑基；或選自下列的二環(huán)雜環(huán)基2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯、八二環(huán)庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、色滿基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一單環(huán)和二環(huán)雜環(huán)基可任選在任何原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代Ar1、Ar1烷基、Ar1烷氧基烷基、鹵素、羥基、烷基、哌啶基、吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、Ar1羰基、一-和二(烷基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代苯基、鹵素、三鹵代甲基、氨基羰基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、氰基、氧代基、羥基、甲?；桶被磺蚁┗蔷哂?-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基；或具有3-6個(gè)碳原子并且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵的環(huán)狀不飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代苯基、鹵素、氰基、氧代基、羥基、甲酰基和氨基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Ar2；X是共價(jià)鍵；Q是O；R1是Ar1-烷基；n是等于1的整數(shù)；m是等于1的整數(shù)；Z是共價(jià)鍵；j、k、p、q是彼此獨(dú)立地等于1和2的整數(shù)；條件是(j+k)和(p+q)分別等于3或4，并且條件是，當(dāng)(j+k)等于3時(shí)，則(p+q)等于4；或者當(dāng)(j+k)等于4時(shí)，則(p+q)等于3；T是在相對(duì)于N-原子的α-位的＝O；或者兩個(gè)相鄰的基團(tuán)T可一起形成式＝CH-CH＝CH-CH＝的基團(tuán)；并且t是等于0、1或2的整數(shù)；每個(gè)Alk彼此獨(dú)立地代表共價(jià)鍵；具有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈飽和烴基；Y是共價(jià)鍵或式-C(＝O)-或-SO2-的二價(jià)基團(tuán)；L選自氫、烷基、烷氧基、Ar3和Het2；Ar1是苯基；Ar2是被2個(gè)烷基取代的苯基；Ar3是苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自烷基和鹵素的取代基取代；Het2是選自下列的單環(huán)雜環(huán)基四氫呋喃基、呋喃基和噻吩基；烷基是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基；每一烴基任選在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素的基團(tuán)取代。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，螺部分具有式(f1)、(f6)或(f11)，其中所有變量如式(I)中所定義，并且“a”是指式(I)的哌啶基部分，并且“b”是指式(I)的Alk-Y-Alk-L-部分
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R1是Ar1甲基，并且連接在2-位上，或者R1是Ar1，并且連接在3-位上。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R2-X-C(＝Q)-部分是3，5-二-(三氟甲基)苯基羰基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，m和n都等于1。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，Y是-C(＝O)-。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，Alk是共價(jià)鍵或-CH2-。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，L選自環(huán)丙基、苯基、四氫呋喃基、呋喃基和噻吩基。
10.化合物，所述化合物選自如在本申請(qǐng)中，特別是在任一個(gè)表中描述的具有化合物編號(hào)16、8、31、27、30、24和15的化合物。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物。
12.用作口服活性、中樞透過(guò)性藥物的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物。
13.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療速激肽介導(dǎo)的病癥的藥物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下列病癥的藥物中的應(yīng)用精神分裂癥、嘔吐、焦慮癥和抑郁癥、腸易激綜合征(IBS)、晝夜節(jié)律紊亂、先兆子癇、傷害感受、疼痛，特別是內(nèi)臟和神經(jīng)病性疼痛、胰腺炎、神經(jīng)源性炎癥、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和排尿障礙例如尿失禁。
15.包含可藥用載體與作為活性組分的治療有效量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物的藥物組合物。
16.制備權(quán)利要求15的藥物組合物的方法，其特征在于，將可藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物充分混合。
17.制備式(I)化合物的方法，其特征在于，a)在反應(yīng)惰性溶劑中，并且任選在合適的還原劑存在下，用式(IH)的中間體化合物將式(II)的中間體化合物還原N-烷基化，獲得式(Ia)的最終化合物，其中所有變量如權(quán)利要求1中所定義；或者 b)在反應(yīng)惰性溶劑中，并且任選在合適的還原劑存在下，用式(III)的中間體化合物將式(IV)的中間體化合物還原N-烷基化，獲得式(Ib)的最終化合物，其中所有變量如權(quán)利要求1中所定義；或者 c)在反應(yīng)惰性溶劑中，并且任選在合適的堿存在下，將式(III)的中間體化合物與式(V)的羧酸化合物反應(yīng)，獲得式(Ic)的最終化合物，其中所有變量如權(quán)利要求1中所定義；和 (d)如果需要的話，按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化，將式(I)化合物，特別是式(Ia)、(Ib)和(Ic)彼此轉(zhuǎn)化，以及如果需要的話，通過(guò)用酸處理將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無(wú)毒的酸加成鹽，或者通過(guò)用堿處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無(wú)毒的堿加成鹽，或者，通過(guò)用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式，或者通過(guò)用酸處理將堿加成鹽轉(zhuǎn)化成游離酸形式；并且如果需要的話，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式、其N-氧化物及其季銨鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其特征在于，式(III)、(Ia)、(Ib)和(Ic)化合物中的Alk-Y-Alk-L-部分是芐基。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)激肽拮抗劑活性，特別是具有NK
文檔編號(hào)A61P29/00GK1946723SQ200580012163
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月6日
發(fā)明者F·E·詹森斯, B·肖恩特杰斯, S·考帕, A·P·龐策勒特, Y·R·F·斯蒙納特 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司