專利名稱：作為α4整聯(lián)蛋白拮抗劑的噠嗪酮脲類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些新化合物、制備化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法和治療α4整聯(lián)蛋白(integrin)介導(dǎo)的疾病的方法。更具體地講，本發(fā)明的噠嗪酮脲化合物是用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的α4β7整聯(lián)蛋白抑制劑。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及抑制α4整聯(lián)蛋白的噠嗪酮衍生物。許多生理學(xué)過(guò)程需要細(xì)胞進(jìn)入與其它細(xì)胞的緊密接觸點(diǎn)和/或細(xì)胞外基質(zhì)。這樣的粘附事件可能為細(xì)胞活化、遷移、增殖和分化所需。細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用通過(guò)幾種細(xì)胞粘附分子家族(CAMs)介導(dǎo)，包括選擇素、整聯(lián)蛋白、鈣粘素和免疫球蛋白。CAMs在正常和病理生理學(xué)過(guò)程中均發(fā)揮作用。因此，對(duì)于有效和安全地抑制細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的治療劑來(lái)說(shuō)，特異性和相關(guān)的CAMs在某些疾病狀態(tài)中不影響正常細(xì)胞功能的靶向作用是必需的。
整聯(lián)蛋白超家族由結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的糖蛋白組成，所述糖蛋白由α和β異二聚體、跨膜受體分子構(gòu)成，其在幾乎每一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞類型上以各種組合出現(xiàn)。
α4β7是一種表達(dá)在白細(xì)胞上的整聯(lián)蛋白，并且是白細(xì)胞在胃腸道內(nèi)運(yùn)輸和歸巢的關(guān)鍵介質(zhì)。α4β7的配體包括定居粘膜的細(xì)胞粘附分子-1(MAdCAM-1)和α4β7活化后的配體，即VCAM-1和纖維連接素。MAdCAM-1是Ig超家族成員，其在體內(nèi)表達(dá)在小腸和大腸的腸道相關(guān)的粘膜組織(“Peyer’s淋巴集結(jié)”)和分泌乳汁的乳腺的內(nèi)皮細(xì)胞上。(參見(jiàn)M.J.Briskin等，Nature，363，461(1993)；A.Hamann等，J.Immunol.，152，3282(1994))。MadCAM-1可由促炎癥刺激誘發(fā)(參見(jiàn)E.E.Sikorski等，J.Immunol.，151，5239(1993))。MadCAM-1選擇性表達(dá)在淋巴細(xì)胞外滲部位并與整聯(lián)蛋白α4β7特異性結(jié)合。
在類似于人Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、肝炎和胰腺炎的炎性腸病動(dòng)物模型中α4β7的表達(dá)增加(van Assche，G.，和Rutgeerts，P.Antiadhesion molecule therapy in inflammatory bowel disease(炎性腸病的抗粘附分子治療).Inflamm.Bowel Dis.，8291-300，2002；Binion，DS.West，G.A.，Volk，EE.，等.Acquired increase in leukocyte binding byintestinal microvascular endothelium in inflammatory bowel disease(炎性腸病中腸內(nèi)微血管內(nèi)皮結(jié)合的白細(xì)胞的獲得性增加).Lancet，3521742-1746，1998；Souza，HS.，Elia，CC.，Spencer，J.，和MacDonald，T.T.Expression of lymphocyte-endothelial receptor-ligand pairs，alpha4-beta7/MAdCAM-1 and OX40/OX40 ligand in the colon and jejunum ofpatients with inflammatory bowel diseae(炎性腸病患者的結(jié)腸和空腸中淋巴細(xì)胞-內(nèi)皮受體-配體對(duì)、α4-β7/MAdCAM-1和OX40/OX40配體的表達(dá)).Gut，45856-863，1999；Briskin，J.，Winsor-Hines，D.，Shyjan，A.，Cochran.N.，Bloom，S.，Wilson，J.，McEvoy，L.M.，Butcher，E.C.，Kassam，N.，Mackay，C.R.，Newman，W，和Ringler，D.J.Humanmucosol addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed inintestinal tract and associated lymphoid tissue(人粘膜定居細(xì)胞粘附分子-1優(yōu)先表達(dá)在腸道和相關(guān)的淋巴組織中).Am.J.Pathol.，15197-110，1997；Kawachi，S.，Jennings，S.，Panes，J.，Cockrell，A.，Laroux，F(xiàn).S.，Gray，L.，Perry，M.，van der Heyde，H.，Balish，E.，Granger，D.N.，Specian，R.A.，和Grisham.M.B.Cytokine and endothelial cell adhesionmolecule expression in interleukin-10 deficient mice(在白介素-10缺陷的小鼠中細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)).Am J.Physiol.Gastrointest.Liver Phsyiol.，278G734-G743，2000)。
體內(nèi)研究顯示對(duì)α4的單克隆抗體可抑制細(xì)胞募集，這一研究提供了潛在的治療應(yīng)用的依據(jù)(Issekutz，T.B.，Inhibition of in vivolymphocyte migration to inflammation and homing to lymphoid tissues bythe TA-2 monoclonal antibody.A likely role for VLA-4 in vivo(TA-2單克隆抗體對(duì)體內(nèi)淋巴細(xì)胞遷移至炎癥部位和歸巢至淋巴組織的抑制作用.體內(nèi)VLA-4可能的作用).J.Immunol.，1464178-4184，1991；Richards，I.M.，Kolbasa，K.P.，Hatfield，C.A.Winterrowd，G.E.，Vonderfecth，S.L.，F(xiàn)idler，S.F.，Giriffin，R.L.Bradhler，J.R.，Krzisicki，R.F.，和Sly，L.M.Role of very late activation antigen-4 in the antigeninduced accumulation of eosinophils and lymphocytes in the lungs andairway lumen of sensitised brown norway rats(在致敏褐色挪威鼠的肺和氣道內(nèi)極晚期活化抗原-4在抗原誘發(fā)的嗜酸性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集中的作用).Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.，15172，1996；Issekutz，A.C.Ayer，L.，Miyasaka，M.，和Issekutz，T.B.Treatment ofestablished adjuvant arthritis in rats with monoclonal antibody to CD 18and very late activation antigen-4 integrins suppressess neutrophils and T-lymphocyte migration to the joints and improves clinical disease(用CD18的單克隆抗體和極晚期活化抗原-4整聯(lián)蛋白治療確立的大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎能抑制中性白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞遷移至關(guān)節(jié)并能改善臨床病情).Immunology，88659，1996)。
在IBD動(dòng)物模型中對(duì)α4整聯(lián)蛋白的單克隆抗體的體內(nèi)研究也證明有效(Podolsky，D.K.，Lobb，R.R.，King，N.，Benjamin，C.D.，Pepinsky，B.，Sehgal，P.，deBeaumont，M.；J.Clin.Invest.，92372，1993)，但更關(guān)鍵的是，在IBD中對(duì)MAdCAM-1或α4β7的單克隆抗體的研究也證明是有效的，其通過(guò)降低結(jié)腸炎動(dòng)物中高位內(nèi)皮小靜脈中粘附細(xì)胞的數(shù)量并減輕疾病嚴(yán)重度實(shí)現(xiàn)(Shigematsu，T.，Specian，R.D.，Wolf，R.E.，Grisham，M.B.，和Granger，D.N.MADCAMmediates lymphocyte-endothelial cell adhesion in a murine model ofchronic colitis(慢性結(jié)腸炎的小鼠模型中MADCAM介導(dǎo)淋巴細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附)；Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，281G1309-13015，2001；Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.，和Ringler，D.J.Monoclonal antibodies specific for β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MAdCAM-1)reduceinflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhighCD4+T cells(β7整聯(lián)蛋白和粘膜定居細(xì)胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的特異性單克隆抗體減輕CD45RBhighCD4+T細(xì)胞重建的scid小鼠的結(jié)腸炎癥).J.Immuol.，1582099-2106.1997)。
抗體LDP-02的鼠科同系物對(duì)α4β7整聯(lián)蛋白是特異性的，當(dāng)給藥于棉頂狨小絹猴時(shí)，發(fā)現(xiàn)可預(yù)防出現(xiàn)已知在囚禁時(shí)折磨這些動(dòng)物的自發(fā)性胃腸炎。還觀察到α4b7整聯(lián)蛋白是肥大細(xì)胞前體募集至腸道所需，但不影響它們募集至肺(Gurish，M.F.，Tao，H.，Abonia，P.J.，Arya，A.，F(xiàn)riend，D.S.，Parker，C.M.，和Austen，K.F.Intestinal mastcell progenitors require CD49dβ7(α4β7 integrin)for tissue specifichoming(腸內(nèi)肥大細(xì)胞祖代需要CD49dβ7(α4β7整聯(lián)蛋白)進(jìn)行組織特異性歸巢).J.Exp.Med.，1941243-1252，2001)。
雖然有一些文獻(xiàn)報(bào)道VCAM-1和ICAM-1的抗體和反義寡核苷酸在IBD動(dòng)物模型中無(wú)活性(30)，但也有顯示有活性的其它報(bào)道(Taniguchi.，T.，Tsukada，H.，Nakamura，J.，Kodama，M.，F(xiàn)ukuda，K.，Saito，T.，Miyuasaka，M.，和Seino，Y.Effects of the anti-ICAM-1monoclonal antibody on dextran sodium sulphate-induced colitis in rats(抗-ICAM-1單克隆抗體對(duì)右旋糖酐硫酸鈉誘發(fā)的大鼠結(jié)腸炎的作用).J.Gastroenterol.Hepatol.，13945-949，1998；Sans，M.，Panes，J.，Ardite，E.，Elizalde，J.L.，Arce，Y.，Elena，M.，Palacin，A.，F(xiàn)ernandez-Checa，J.C.，Anderson，D.C.，Lobb，R.，和Pique，J.M.VCAM-1 and ICAM-1mediate leukocyte-endothelial cell adhesion in rat experimental colitis(大鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎中VCAM-1和ICAM-1介導(dǎo)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附).Gastroenterology(胃腸病學(xué))，116874-883，1999；Burns，R C.，Rivera-Nieves，J.，Moskaluk，C.A.，等，Antibody blockade of ICAM-1 andVCAM-1 ameloriates inflammation in the SAMP-1/Yit adoptive transfermodel of Crohn′s disease in mice(ICAM-1和VCAM-1的抗體阻滯改善了小鼠Crohn’s病的SAMP-1/Yit繼承性轉(zhuǎn)移的模型中的炎癥).Gastroenterology(胃腸病學(xué))1211428-1436，2001；Bennet，C.F.，Hall，W.，Jacoby，H.I.An ICAM-1 antisense oligonucleotide prevents andreverses dextran sulfate sodium-induced colitis in mice(ICAM-1反義寡核苷酸預(yù)防和逆轉(zhuǎn)右旋糖酐硫酸鈉誘發(fā)的小鼠結(jié)腸炎).J.PharmacolExp Ther.，280988-1000，1999)。α4β7-MAdCAM-1相互作用基本上只限于胃腸道和腸系膜系統(tǒng)的事實(shí)強(qiáng)烈提示該細(xì)胞-細(xì)胞粘附對(duì)的拮抗劑將提供只限于胃腸道和腸系膜系統(tǒng)的特異性抗炎反應(yīng)，而無(wú)系統(tǒng)性免疫抑制的可能。
目前對(duì)α4-依賴性細(xì)胞粘附的低分子量、特異性抑制劑還存在一種需求，所述抑制劑可改善藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，例如口服的生物利用度和明顯的作用持續(xù)時(shí)間。這樣的化合物將證實(shí)能用于治療、預(yù)防或抑制由α4β7結(jié)合和細(xì)胞粘附和活化所介導(dǎo)的多種疾病。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為整聯(lián)蛋白抑制劑(特別是α4β7抑制劑)的噠嗪酮脲化合物，所述化合物用于治療炎性、免疫性和整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明另一目的是提供一種制備噠嗪酮脲化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法。本發(fā)明的再一目的是提供治療炎性和α4β7整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)R1獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基、雜芳基稠合的雜環(huán)基、雜芳基稠合的環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任選被1至4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子和羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代1至3個(gè)C1-6烷基取代基、羥基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2雜芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3個(gè)鹵原子；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基取代基任選被獨(dú)立選自以下的1至3個(gè)取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素和羥基；
此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；其中R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中烷基、鏈烯基和炔基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、羧基、1至3個(gè)鹵原子、羥基和-C(＝O)C1-6烷基；R4獨(dú)立選自氫、氟、氯和甲基；R5是氫或C1-3烷基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)R5是C1-3烷基，且與R5和Y連接的原子形成5至7元雜環(huán)；Y獨(dú)立選自羥甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羥基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的的取代基取代羥基、-NR30R40、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、羥基和羥基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至10元單環(huán)；W獨(dú)立選自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、1至3個(gè)鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選被至多4個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、多環(huán)烷基和雜芳基；且所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)氧代取代基取代；其中所述R100和R200的芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1至4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、鹵素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羥基、多環(huán)烷基和雜芳基；此外，雜環(huán)基任選被1至3個(gè)氧代取代基取代；且其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至10元雜環(huán)或9至10元苯并稠合的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、芳基、雜芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、多環(huán)烷基和氧代基。
本發(fā)明的例證是含上述任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明還涉及制備該噠嗪酮脲化合物和藥用組合物及其藥物的方法。
本發(fā)明還涉及治療或改善α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。特別是，本發(fā)明的方法涉及治療或改善α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的如下疾病，例如，但不限于多發(fā)性硬化癥、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、炎性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染的炎性后遺癥、心肌炎、炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病、某些類型中毒免疫基礎(chǔ)上的腎炎、接觸性皮膚超敏反應(yīng)、銀屑病、腫瘤轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化和肝炎。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物和旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)其中R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯稠合的雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子或羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基取代基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和羥基的取代基取代；此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中
R1獨(dú)立選自氫、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙-1-氧基、異-丙氧基、異-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、芐氧基、環(huán)丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、嗎啉-4-基、羥基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、環(huán)丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羥基、氯和-SMe；且其中R1任選與R2結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)基或_嗪基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基的式(I)化合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、氨基和鹵素；其中R1與R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基和鹵素；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷氧基、氨基和烷基氨基；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)基或_嗪環(huán)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中C1-6烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、羧基、1至3個(gè)鹵原子、羥基和-C(＝O)C1-6烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基和芳基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、雜環(huán)基、苯基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R3獨(dú)立選自氫或2-羥基-乙-1-基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R4獨(dú)立選自氫、氟和氯。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R4獨(dú)立選自氫或氟。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R4是氫。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R5選自氫和C1-3烷基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)R5是C1-3烷基，且Y和R5連接的原子形成5至7元雜環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R5選自氫和亞甲基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)R5是亞甲基，且R5和Y連接的原子形成5元雜環(huán)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R5是氫。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中Y獨(dú)立選自羥甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羥乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NR30R40、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素或-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羥乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、雜環(huán)基、鹵素和-OCH2CH2OCH3。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NMe2、嗎啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中W獨(dú)立選自-C(＝O)-或-C(＝S)-。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中W是-C(＝O)-。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自以下取代基氫、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、橋連的多環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯氨基和羥基；其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、羥基(C1-4)烷基、鹵素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代雜芳基、芳基、羥基、1至3個(gè)鹵原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)或9至10元苯并稠合的雜環(huán)；其任選被至多4個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基的取代基取代。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自以下取代基氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基的取代基取代。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和5至7元雜環(huán)基，其中當(dāng)R100和R200與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起時(shí)形成所述雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括式(I)化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自以下取代基氫、甲基、乙基、異-丁-1-基、環(huán)己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲基、氯、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(Ia)其中R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基苯并稠合的雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；
其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子和羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、鹵素和羥基；此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、氨基和鹵素；其中R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基和芳基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、雜環(huán)基、苯基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子；Y獨(dú)立選自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羥乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、雜環(huán)基、鹵素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；
其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基。
本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(Ia)其中R1獨(dú)立選自氫、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥乙-1-氧基、異-丙氧基、異-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、芐氧基、環(huán)丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、嗎啉-4-基、羥基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、環(huán)丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羥基、氯和-SMe；且其中R1任選與R2結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基和鹵素；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子；
Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NMe2、嗎啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和5至7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基由R100和R200與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起形成；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
本發(fā)明另一方面涉及式(Ia)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(Ia)其中R1是甲氧基；R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)基或_嗪環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子；Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3；
R100和R200獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、異-丁-1-基、環(huán)己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基；其中所述苯基被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲基、氯、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案還涉及式(Ib)化合物，其中取代基如上定義(包括上文列出的任何組合中的R1、R2、R3、W、Y和Z的優(yōu)選取代基)。本發(fā)明實(shí)施方案的實(shí)例在表1中顯示
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200獨(dú)立選自表1(d表示非對(duì)映體混合物；*表示前體藥物)
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案包括表II中顯示的代表性化合物表II




本發(fā)明的化合物也可采用藥學(xué)上可接受的鹽形式。用于藥物時(shí)，本發(fā)明化合物的鹽是指無(wú)毒的“藥學(xué)上可接受的鹽”(參考InternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它鹽也可用于制備根據(jù)本發(fā)明的化合物或它們藥學(xué)上可接受的鹽。代表性有機(jī)或無(wú)機(jī)酸包括，但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羥乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷基氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性有機(jī)或無(wú)機(jī)堿包括，但不限于堿性或陽(yáng)離子鹽，例如芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明化合物的前體藥物。通常，這樣的前體藥物將是在體內(nèi)很容易轉(zhuǎn)化為所需要的化合物的該化合物的功能衍生物。因此，在本發(fā)明的治療方法中，術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)涵蓋用具體公開(kāi)的化合物或用可能沒(méi)有具體公開(kāi)但給藥于患者后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為指定化合物的化合物治療所述的多種疾病。選擇和制備合適的前體藥物衍生物的常規(guī)步驟描述于，例如在“Design of Prodrugs(前體物的設(shè)計(jì))”，H.Bundgaard編輯，Elsevier，1985中。
當(dāng)本發(fā)明的化合物具有至少1個(gè)手性中心時(shí)，它們可能因此以對(duì)映體存在。當(dāng)該化合物具有2個(gè)或更多手性中心時(shí)，它們可能另外以非對(duì)映體存在。當(dāng)本發(fā)明的化合物的制備過(guò)程產(chǎn)生立體異構(gòu)體混合物時(shí)，可通過(guò)常規(guī)技術(shù)(例如制備層析)分離這些異構(gòu)體。可通過(guò)立體有擇合成或通過(guò)拆分將化合物制備為外消旋式或具體的對(duì)映體或非對(duì)映體。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將化合物拆分為它們的組分對(duì)映體或非對(duì)映體，例如通過(guò)用旋光活性堿形成鹽來(lái)形成立體異構(gòu)對(duì)，接著分步結(jié)晶和使游離酸再生。也可通過(guò)形成立體異構(gòu)酯或酰胺，接著層析分離并除去手性助劑拆分化合物?；蛘撸捎檬中訦PLC柱拆分化合物。將理解的是其所有立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明化合物的任何制備過(guò)程中，可能必須和/或希望保護(hù)任何有關(guān)分子上的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)的方法實(shí)現(xiàn)，例如描述于以下的方法Protective Groups in Organic Chemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán))，J.F.W.McOmie編輯，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，John Wiley & Sons，1991?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法，在合適的后續(xù)階段除去保護(hù)基團(tuán)。
而且，所述化合物的一些晶形可作為多晶型存在，而這樣的多晶型預(yù)期包括在本發(fā)明內(nèi)。此外，一些化合物可與水(即水合物)或一般有機(jī)溶劑形成溶劑合物，而這樣的溶劑合物也預(yù)期涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本文中，除非另外指出，否則“烷基”和“烷氧基”無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的部分使用時(shí)，都是指含1至8個(gè)或此范圍內(nèi)任何數(shù)量的碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。類似地，鏈烯基和炔基包括含2至8個(gè)或此范圍內(nèi)任何數(shù)量的碳原子的直鏈和支鏈鏈烯烴和炔烴，其中鏈烯鏈的鏈中含至少1個(gè)雙鍵而炔鏈的鏈中含至少1個(gè)三鍵。烷氧基是用前文描述的直鏈或支鏈烷基形成的氧醚。
在本文中，除非另外指出，否則“氧代”無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的部分使用，都是指與碳或硫原子連接的O＝。例如，鄰苯二甲酰亞胺和糖精是具有氧代取代基化合物的實(shí)例。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，在本文中，是指任選被取代的、穩(wěn)定、飽和或部分飽和的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其含3至8個(gè)環(huán)碳且優(yōu)選5至7個(gè)環(huán)碳。這樣的環(huán)狀烷基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
術(shù)語(yǔ)“苯并稠合的環(huán)烷基”是指任選被取代的穩(wěn)定環(huán)系統(tǒng)，其中1個(gè)環(huán)是苯基且其它環(huán)是前文描述的環(huán)烷基。這樣的苯并稠合的環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于茚滿、二氫化萘和1，2，3，4-四氫化萘。
術(shù)語(yǔ)“多環(huán)烷基”在本文是指任選被取代的穩(wěn)定、飽和或部分飽和的含8至12個(gè)碳的多環(huán)系統(tǒng)，其包含3個(gè)或更多個(gè)環(huán)。這樣的多環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括，但不限于四環(huán)[5.2.2.0.0]十一烷基和金剛烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”在本文是指任選被取代的、穩(wěn)定、飽和或部分飽和的5或6元單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二_烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基或哌嗪基。雜環(huán)基可連接于能產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子。
術(shù)語(yǔ)“苯并稠合的雜環(huán)”或基團(tuán)“苯并稠合的雜環(huán)基”在本文是指任選被取代的、穩(wěn)定的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中1個(gè)環(huán)是苯基且其它環(huán)是穩(wěn)定、飽和或部分飽和的5或6元單環(huán)或8至10元雙環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成。苯并稠合的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于二氫吲哚、異二氫吲哚和1，2，3，4-四氫喹啉。
術(shù)語(yǔ)“芳基”在本文是指任選被取代的芳基，其含由碳原子組成的穩(wěn)定的6元單環(huán)或10元雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。芳基的實(shí)例包括，但不限于苯基或萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”在本文是指穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)或9或10元苯并稠合的雜芳族環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成。雜芳基可連接于產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基稠合的雜環(huán)基”在本文是指任選被取代的穩(wěn)定雙環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)環(huán)是芳族5或6元環(huán)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成，第二個(gè)環(huán)是穩(wěn)定的、飽和或部分飽和的5或6元環(huán)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基稠合的環(huán)烷基”在本文是指任選被取代的穩(wěn)定雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)環(huán)是芳族5或6元環(huán)，其由碳原子和1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子組成，另一個(gè)環(huán)是飽和或部分飽和的環(huán)，其包含3至8個(gè)環(huán)碳且優(yōu)選5至7個(gè)環(huán)碳。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，苯甲基、苯乙基)。術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基(例如，芐氧基、苯乙氧基等)。同樣地，術(shù)語(yǔ)“芳氧基”是指被芳基取代的氧基(例如，苯氧基)。
每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”或它們的前綴出現(xiàn)在取代基名稱(例如，芳烷基、烷基氨基)中時(shí)，都應(yīng)解釋為包括上文對(duì)“烷基”和“芳基”的那些限制。碳原子的指定數(shù)量(例如，C1-6)應(yīng)獨(dú)立指烷基或環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)量或其中烷基作為前綴出現(xiàn)的大取代基的烷基部分的碳原子數(shù)量。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷氧基”和“多環(huán)烷氧基”無(wú)論單獨(dú)或作為取代基的部分使用，都是指上文描述的環(huán)烷基或多環(huán)烷基的氧醚基團(tuán)。
任何取代基或變量在分子內(nèi)特定位置上的定義都預(yù)期獨(dú)立于其在該分子中其它位置的定義。應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，以提供化學(xué)穩(wěn)定并且可通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)以及本文提出的方法很容易合成的化合物。
本發(fā)明的噠嗪酮脲化合物是治療多種整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的有用的α4整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，更特別是α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，其通過(guò)抑制α4β7整聯(lián)蛋白受體而改善這些疾病，所述疾病包括但不限于炎性、自身免疫性和細(xì)胞增殖性疾病。
本發(fā)明的例證是一種含上述任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的例證還有一種通過(guò)將上述任一化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制備的藥用組合物。本發(fā)明進(jìn)一步的例證是一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將上述任一化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。本發(fā)明還提供含有與藥學(xué)上可接受的載體相混合的一種或多種本發(fā)明化合物的藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種治療有需要的患者中整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量上文描述的任一化合物或藥用組合物給藥于患者。本發(fā)明還包括式(I)化合物在制備用于治療有需要的患者中整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步的例證是一種治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，其中所述化合物的治療有效量是約0.01mg/kg/天至約120mg/kg/天。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可將本文描述的藥用組合物的各組分在治療過(guò)程中不同時(shí)間分別給藥或以分開(kāi)或單一復(fù)合物形式同時(shí)給藥。因此應(yīng)理解本發(fā)明包含所有這樣的同時(shí)或交替治療方案，并且據(jù)此解釋術(shù)語(yǔ)“給藥”。
術(shù)語(yǔ)“患者”在本文是指作為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”在本文是指活性化合物或藥劑在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人中發(fā)揮生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，該量是研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生探索的，所述反應(yīng)包括正在治療的疾病或病癥癥狀的緩解。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“組合物”預(yù)期涵蓋包含特定量特定成分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定成分的組合直接或間接生成的任何產(chǎn)物。
可根據(jù)本文的步驟確定化合物治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的能力。因此本發(fā)明提供一種治療有需要的患者中整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病(包括但不限于炎性、自身免疫性和細(xì)胞增殖性疾病)的方法，該方法包括將有效量抑制α4β7整聯(lián)蛋白受體的本文定義的化合物給藥。
式I化合物拮抗VLA-4和/或α4β7整聯(lián)蛋白的能力使它們用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)通過(guò)VLA-4和/或α4β7與它們各自的不同配體結(jié)合所誘發(fā)的癥狀、病癥或疾病。因此，這些拮抗劑將抑制細(xì)胞粘附過(guò)程，包括細(xì)胞活化、遷移、增殖和分化。因此，本發(fā)明另一方面提供一種治療(包括預(yù)防、緩解、改善或抑制)由VLA-4和/或α4β7結(jié)合和細(xì)胞粘附和活化所誘發(fā)的疾病或病癥或癥狀的方法，該方法包括將有效量式I化合物給藥于哺乳動(dòng)物。這樣的疾病、病癥、狀態(tài)或癥狀例如(1)多發(fā)性硬化，(2)哮喘，(3)變應(yīng)性鼻炎，(4)變應(yīng)性結(jié)膜炎，(5)炎性肺病，(6)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，(7)膿毒性關(guān)節(jié)炎，(8)I型糖尿病，(9)器官移植排斥，(10)再狹窄，(11)自體骨髓移植，(12)病毒感染的炎性后遺癥，(13)心肌炎，(14)炎性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病，(15)某些類型中毒和免疫基礎(chǔ)上的腎炎，(16)接觸性皮膚超敏反應(yīng)，(17)銀屑病，(18)腫瘤轉(zhuǎn)移，(19)動(dòng)脈粥樣硬化和(20)肝炎。
本發(fā)明化合物在這些疾病或病癥中的能力可在文獻(xiàn)已報(bào)道的動(dòng)物疾病模型中得到證明。以下是這樣的動(dòng)物疾病模型的實(shí)例i)實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓膜炎，一種類似于多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)元脫髓鞘模型(例如，參見(jiàn)T.Yednock等，“Prevention ofexperimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies againstα4β1 integcin(通過(guò)抗α4β1整聯(lián)蛋白抗體預(yù)防實(shí)驗(yàn)性自身免疫腦脊髓膜炎).”Nature，356，63(1993)和E.Keszthelyi等，“Evidence fora prolonged role of α4 integrin throughout active experimentalallergic encephalomyelitis(α4整聯(lián)蛋白在活性實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓膜炎中作用延長(zhǎng)的依據(jù)).”Neurology，47，1053(1996))；ii)作為哮喘不同時(shí)期的模型的綿羊和豚鼠的支氣管高反應(yīng)性(例如，參見(jiàn)W.M.Abraham等，“α4-Integrins mediate antigen-inducedlate bronchial responses and prolonged airway hyperresponsivenessin sheep(綿羊中α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)抗原誘發(fā)的遲發(fā)性支氣管反應(yīng)和延長(zhǎng)的氣道高反應(yīng)性).”J.Clin.Invest.93，776(1993)和A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“Role of VLA-4 integrin in leucocyterecruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig(VLA-4整聯(lián)蛋白在豚鼠白細(xì)胞募集和支氣管高反應(yīng)性中的作用).”Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；iii)作為炎性關(guān)節(jié)炎模型的大鼠佐劑誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎(參見(jiàn)C.Barbadillo等，“Anti-VLA-4mAb prevents adjuvant arthritis in Lewisrats(抗-VLA-4mAb預(yù)防Lewis鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎).”Arthr.Rheuma.(Suppl.)，36 95(1993)和D.Seiffge，“Protective effects of monoclonalantibody to VLA-4 on leukocyte adhesion and course of disease inadjuvant arthrtis in rats(抗VLA-4單克隆抗體對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎中白細(xì)胞粘附和疾病過(guò)程的保護(hù)效應(yīng)).”J.Rheumatol.，23，12(1996))；
iv)NOD小鼠繼承性自身免疫性糖尿病(見(jiàn)J.L.Baron等，“Thepathogenesis of adoptive murine autoimmune diabetes requires aninteraction between α4-integrins and vascular cell adhesionmolecule-1(繼承性小鼠自身免疫性糖尿病的發(fā)病需要α4-整聯(lián)蛋白與血管細(xì)胞粘附分子-1之間的相互作用).”，J.Clin.Invest.，93，1700(1994)，A.Jakubowski等，“Vascular cell adhesion molecule-Igfusion protein selectively targets activated α4-integrin receptors invivoInhibition of autoimmune diabetes in an adoptive transfermodel in nonobese diabetic mice(血管細(xì)胞粘附分子-Ig融合蛋白選擇性靶向活化體內(nèi)α4-整聯(lián)蛋白受體抑制非肥胖糖尿病小鼠繼承性轉(zhuǎn)移模型中的自身免疫性糖尿病).”J.Immunol.，155，938(1995)，和X.D.Yang等，“Involvement of β7 integrin andmucosal addressin cell adhesion molecule-1(MadCAM-1)in thedevelopment of diabetes in nonobese diabetic mice(β7整聯(lián)蛋白和粘膜定居細(xì)胞粘附分子-1(MadCAM-1)參與誘發(fā)非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病)”，Diabetes，46，1542(1997))；v)作為器官移植模型的心臟同種異體移植存活小鼠(參見(jiàn)M.Isobe等，“Effect of anti-VCAM-1 and anti-VLA-4 monoclonalantibodies on cardiac allograft survival and response to solubleantigens in mice(抗-VCAM-1和抗-VLA-4單克隆抗體對(duì)心臟同種異體移植存活小鼠和對(duì)可溶性抗原反應(yīng)的作用).”，Tranplant.Proc.，26，867(1994)和S.Molossi等，“Blockade of very lateantigen-4 integrin binding to fibronectin with connecting segment-1peptide reduces accelerated coronary arteripathy in rabbit cardiacallografts(阻斷極晚期抗原-4整聯(lián)蛋白對(duì)帶連接片段-1肽的纖維連接素的結(jié)合能減少兔心臟同種異體移植中加速的冠脈病變).”J.Clin Invest.，95，2601(1995))；vi)類似人潰瘍性結(jié)腸炎(一種炎性腸病形式)的棉頂狨小絹猴的自發(fā)性慢性結(jié)腸炎(參見(jiàn)D.K.Podolsky等，“Attenuation of colitisin the Cotton-top tamarin by anti-α4 integrin monoclonal antibody(抗α4整聯(lián)蛋白單克隆抗體減輕棉頂狨小絹猴的結(jié)腸炎).”，J.Clin.Invest.，92，372(1993))；vii)作為皮膚變應(yīng)性反應(yīng)模型的接觸性超敏反應(yīng)模型(參見(jiàn)T.A.Ferguson和T.S.Kupper，“Antigen-independent processes inantigen-specific immunity(抗原特異性免疫中的抗原依賴過(guò)程).”，J.Immunol.，150，1172(1993)和P.L.Chisholm等，“Monoclonalantibodies to the integrin α-4 subunit inhibit the murine contacthypersensitivity response(抗整聯(lián)蛋白α-4亞基的單克隆抗體抑制小鼠接觸性超敏反應(yīng)).”Eur.J.Immunol.，23，682(1993))；viii)急性腎毒性腎炎(參見(jiàn)M.S.Mulligan等，“Requirements forleukocyte adhesion molecules in nephrotoxic nephritis(腎毒性腎炎對(duì)白細(xì)胞粘附分子的需求).”，J.Clin.Invest.，91，577(1993))；ix)腫瘤轉(zhuǎn)移(例如，參見(jiàn)M.Edward，“Integrins and other adhesionmolecules involved in melanocytic tumor progression(整聯(lián)蛋白和其它粘附分子參與黑素細(xì)胞瘤進(jìn)展).”，Curr.Opin.Oncol.，7，185(1995))；x)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(參見(jiàn)R.W.McMurray等，“Therole of α4 integrin and intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)in murine experimental autoimmune thyroiditis(α4整聯(lián)蛋白和細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)在小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎中的作用).”Autoimmunity，23，9(1996)；xi)大鼠動(dòng)脈閉塞后的缺血性組織損傷(參見(jiàn)F.Squadrito等，“Leukocyte integrin very late antigen-4/vascular cell adhesionmolecule-1 adhesion pathway in splanchnic artery occlusion shock(內(nèi)臟動(dòng)脈閉塞休克中的白細(xì)胞整聯(lián)蛋白極晚期抗原-4/血管細(xì)胞粘附分子-1粘附途徑).”Eur.J.Pharmacol.，318，153(1996)；和xii)inhibition of TH2 T-cell cytokine production including IL-4 andIL-5 by VLA-4 antibodies which would attenuate allergic responses(VLA-4抗體對(duì)TH2T細(xì)胞細(xì)胞因子(包括IL-4和IL-5)產(chǎn)生的抑制將減輕變應(yīng)性反應(yīng))(J.Clinical Investigation 100，3083(1997)。
xiii)Shigematsu，T.，Specian，R.D.，Wolf，R.E.，Grisham，M.B.，和Granger，D.N.MADCAM mediates lymphocyte-endothelial celladhesion in a murine model of chronic colitis(慢性結(jié)腸炎小鼠模型中MADCAM介導(dǎo)淋巴細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附).Am.J.Physio.Gastrointest.，Liver Physio.，281G1309-13015，2001。
xiv)Picarella，D.，Hurlbut，P.，Torrman，J.，Shi，X.，Butcher，E.，和Ringler，D.J.Monoclonal antibodies specific for β7 integrin andmucosa1 addressin cell adhesion molecule-1(MAdCAM-1)reduceinflammation in the colon of scid mice reconstituted with CD45RBhighCD4+T cells(β7整聯(lián)蛋白和粘膜定居細(xì)胞粘附分子-1(MAdCAM-1)的特異性單克隆抗體減輕用CD45RBhighCD4+T細(xì)胞重建的scid小鼠的結(jié)腸炎癥).J.Immuol.，1582099-2106.1997。
xv)Hesterberg，P.E.，Winsor-Hines，D.，Briskin，M.J.，等，Rapidresolution of chronic colitis in the cotton-top tamarin with anantibody to a gut-homing integrin α4β7(用抗歸巢胃腸道整聯(lián)蛋白α4β7抗體快速消除棉頂狨小絹猴的慢性結(jié)腸炎).Gastroenterology，1111373-1380，1996。
xvi)Gordon，F(xiàn).H.，Lai，C.W.Y.，Hamilton，M.I.，Allison，M.C.，Srivastava，E.D.，F(xiàn)outweather，M.G.，Donoghue，S.，Greenlee，C.，Subhani，J.，Amlot，P.L.，和Pounder，R.E.A randomized placebo-controlled trial of a humanized monoclonal antibody to α4 integrin inactive Crohn’s disease(人α4整聯(lián)蛋白單克隆抗體在活動(dòng)性Crohn’s病中的隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)).Gastroenterology，121268-274，2001。
xvii)Ghosh，S.，Goldin，e.，Gordon，F(xiàn).H.，Malchow，H.A.，Rask-madsen，J.，Rutgeerts，P.，Vyhnalek，P.，Zadorova，Z，Palmer，T，和Donoghue，S.Natalizumab for active Crohn’s disease(用于活動(dòng)性Crohn’s病的那他珠單抗).New Engl.J.Med.，34824-32，2003。
式I化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或改善式I化合物適用的疾病或狀態(tài)的其它藥物聯(lián)合使用。這樣的其它藥物可通過(guò)其常用途徑以其常用量，與式I化合物同時(shí)或先后給藥。當(dāng)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選包含式I化合物和這樣的其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除包含式I化合物外還包含一種或多種其它活性成分的藥用組合物?？膳c式I化合物聯(lián)合、分別或在同一藥用組合物中給藥的其它活性成分的實(shí)例包括，但不限于(a)其它VLA-4拮抗劑，例如那些描述于美國(guó)專利號(hào)5,510,332、WO97/03094、WO97/02289、WO96/40781、WO96/22966、WO96/20216、WO96/01644、WO96/06108、WO95/15973和WO96/31206的拮抗劑；(b)類固醇類，例如倍氯米松、甲基強(qiáng)的松龍、倍他米松、強(qiáng)的松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，例如FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺類(H1-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、異丁嗪、阿扎他定、噻更啶、安他唑啉、非尼拉敏、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脫羧乙氧基氯雷他定等；(e)非甾體類平喘藥，例如b2-拮抗劑(特布他林、間羥異丙腎上腺素、非諾特羅、乙基異丙腎上腺素、沙丁胺醇、比托特羅、沙美特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體類抗炎劑(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯_洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、_丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫_洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼酸和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸鹽(乙酰水楊酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑，例如塞來(lái)考昔、羅非考昔和帕瑞考昔；(h)IV型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-IV)；(i)趨化因子受體，特別是CCR-1、CCR-2和CCR-3抑制劑；(j)降膽固醇劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀及其它他汀類)、多價(jià)螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非羅齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病劑，例如胰島素、磺脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、BRL49653等)；(1)TNF干擾劑，例如抗TNF抗體(REMICADE_)或可溶性TNF受體(例如ENBREL_)；(m)抗膽堿能劑，例如毒蕈堿拮抗劑(異丙托銨和替托銨)；(n)腸道動(dòng)力減緩劑，例如阿片制劑激動(dòng)劑(即LOPERAMIDE_)、5-羥色胺受體受體拮抗劑(ALOSERTON，ODANSETRON，等)(o)其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前體藥物、抗代謝物(例如硫唑嘌呤和6-巰嘌呤)以及細(xì)胞毒性癌癥化療劑。
式I化合物與第二種活性成分的重量比可以不同，并取決于每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)式I化合物與NSAID聯(lián)合時(shí)，式I化合物與NSAID的重量比范圍將通常從約1000∶1至約1∶1000，優(yōu)選約200∶1至約1∶200。雖然式I化合物與其它活性成分的聯(lián)合將通常也在上述范圍內(nèi)，但在每種情況下，應(yīng)使用每種活性成分的有效劑量。
因此，本發(fā)明的化合物可通過(guò)任何常規(guī)給藥途徑給藥，包括但不限于口服、鼻內(nèi)、肺、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、陰道和胃腸外(即皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)等)。
為制備本發(fā)明的藥用組合物，根據(jù)常規(guī)藥用配料技術(shù)，將作為活性成分的一種或多種式(I)化合物或其鹽與藥用載體充分混合，載體可采用多種形式，其取決于給藥所需要的制劑形式(例如口服或胃腸外)。本領(lǐng)域已熟知合適的藥學(xué)上可接受的載體。關(guān)于這些藥學(xué)上可接受的載體的描述可參閱The Handbook of PharmaceuticalFxcipients(藥用賦形劑手冊(cè))，由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)和英國(guó)藥學(xué)會(huì)出版。
配制藥用組合物的方法在多種出版物中已有描述，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Second Edition，Revised andExpanded(藥用劑型片劑，第二版，修訂和擴(kuò)增版)，1-3卷，Lieberman等編輯；Pharmaceutical Dosage FormsParenteral Medications(藥用劑型胃腸外藥物)，1-2卷，Avis等編輯；和Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Svstems(藥用劑型分散系統(tǒng))，1-2卷，Lieberman等編輯；Marcel Dekker，Inc.出版。
制備用于口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型的本發(fā)明藥用組合物時(shí)，可采用任何常見(jiàn)藥用介質(zhì)或賦形劑。因此，對(duì)于液體劑型(例如懸浮劑(即膠體、乳劑和分散劑)和溶液)，可采用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學(xué)上可接受的濕潤(rùn)劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH控制劑(即緩沖液)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即為了控制微生物生長(zhǎng)等)和液體媒介。并非每種液體劑型都需要上文列出的所有組分。
在固體口服制劑，例如重建或吸入的干燥粉末劑、顆粒劑、膠囊、扁囊、軟膠囊、丸劑和片劑(各自包括立即釋放、定時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)中，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、制粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。因?yàn)槠瑒┖湍z囊容易給藥，所以它們代表最方便的口服單位劑型，其中明顯采用了固體藥用載體。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸溶衣包衣。
本文的藥用組合物在每劑量單位(例如，片劑、膠囊、粉劑、注射劑、茶匙劑等)中將包含傳遞上文描述的有效劑量所需要的活性成分的量。本文的藥用組合物在每單位劑量單位(例如，片劑、膠囊、粉劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等)中將包含約0.01mg/kg至約300mg/kg(優(yōu)選約0.01mg/kg至約100mg/kg；且更優(yōu)選約0.01mg/kg至約30mg/kg)，并且提供的劑量可從約0.01mg/kg/天至約300mg/kg/天(優(yōu)選約0.01mg/kg/天至約100mg/kg/天，且更優(yōu)選約0.01mg/kg/天至約30mg/kg/天)。優(yōu)選地，用本文定義的任一化合物治療本發(fā)明描述的整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法將包含藥學(xué)上可接受的載體，該載體中含約0.01mg至約100mg；且更優(yōu)選約5mg至約50mg化合物，并可構(gòu)成適合所選的給藥方式的任何形式。然而，所述劑量可變化，其取決于患者的需要、正治療的疾病的嚴(yán)重度和所采用的化合物。既可每天給藥也可周期性給藥。
優(yōu)選這些組合物采用單位劑型，例如用于口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、胃腸外、直腸、陰道、干粉吸入裝置或其它吸入途徑給藥的片劑、丸劑、膠囊、重建或吸入的干燥粉劑、顆粒劑、錠劑、無(wú)菌注射劑或懸浮劑、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑?；蛘撸M合物可采用適合每周1次或每月1次給藥的形式；例如，可采用活性化合物的不溶性鹽(例如癸酸鹽)以提供肌內(nèi)注射的儲(chǔ)存制劑。
制備固體藥用組合物(例如片劑)時(shí)，使主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制片成分，例如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合。合適的稀釋劑包括，但不限于淀粉(即可被水解的玉米、小麥或馬鈴薯淀粉)、乳糖(形成顆粒的、噴霧干燥的或無(wú)水的)、蔗糖、以蔗糖為基礎(chǔ)的稀釋劑(糖果劑的糖；蔗糖加約7至10重量百分?jǐn)?shù)的轉(zhuǎn)化糖；蔗糖加約3重量百分?jǐn)?shù)的改良糊精；蔗糖加轉(zhuǎn)化糖，約4重量百分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化糖，約0.1至0.2重量百分?jǐn)?shù)玉米淀粉和硬脂酸鎂)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纖維素(即FMC Corp.的AVICELTM微晶纖維素)、磷酸二鈣、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物等。合適的粘合劑和膠粘劑包括，但不限于阿拉伯膠、瓜爾膠、黃耆膠、蔗糖、明膠、葡萄糖、淀粉和纖維質(zhì)(即甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等)、水溶性或可分散的粘合劑(即海藻酸及其鹽、硅酸鎂鋁、羥乙基纖維素[即Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸、膨潤(rùn)土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和預(yù)膠凝淀粉)等。合適的崩解劑包括，但不限于淀粉(玉米、馬鈴薯等)、羥乙酸淀粉鈉、預(yù)膠凝淀粉、粘土(硅酸鎂鋁)、纖維素(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素)、海藻酸鹽、預(yù)膠凝淀粉(即玉米淀粉等)、樹膠(即瓊脂、瓜爾膠、槐樹豆膠、梧桐膠、果膠和黃耆膠)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。合適的潤(rùn)滑劑和抗粘著劑包括，但不限于硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉)、硬脂酸、滑石蠟、stearowet、硼酸、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、月桂硫酸鈉、月桂硫酸鎂等。合適的助流劑包括，但不限于滑石、玉米淀粉、二氧化硅(即Cabot的CABOSILTM二氧化硅、W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅和Degussa的AEROSILTM二氧化硅)等。可將甜味劑和調(diào)味劑加入咀嚼的固體劑型中以改善口服劑型的可口性。此外，可將著色劑和包衣加入或涂布于固體劑型上以便于識(shí)別藥物或達(dá)到美觀的目的。將這些載體與活性藥物配制在一起提供具有治療性釋放的精確、適當(dāng)?shù)膭┝康幕钚运幬铩?br> 通常使這些載體與活性藥物混合形成固體預(yù)配制組合物，其包含本發(fā)明活性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽的均勻混合物。通常將通過(guò)以下三種常見(jiàn)方法中的一種形成預(yù)配制制劑(a)濕法制粒，(b)干法制粒和(c)干混合法。當(dāng)提到這些預(yù)配制組合物為均勻物時(shí)，是指將活性成分平均地分散在組合物各處，以便很容易地將組合物再分成相等有效的劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。然后，將該固體預(yù)配制組合物再亞分成上述類型的單位劑型，其包含約0.1mg至約500mg本發(fā)明的活性成分。也可將含所述新組合物的片劑或丸劑配制成多層片劑或丸劑以提供持續(xù)的或提供雙釋放產(chǎn)物。例如，雙釋放片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量組分，后者采取包封前者的形式。可用腸溶層將兩種組分分開(kāi)，腸溶層的作用是在胃內(nèi)耐受崩解，并允許內(nèi)組分完整通過(guò)進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。多種材料都可用作這樣的腸溶層或包衣，這樣的材料包括大量聚合材料，例如紫膠、乙酸纖維素(即乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸t(yī)rimetilitate纖維素)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、異丁烯酸酯和丙烯酸乙酯共聚物、異丁烯酸酯和異丁烯酸甲酯共聚物等。也可通過(guò)薄膜包衣或濕法制粒，用微溶或不溶于溶液的物質(zhì)(作為粘合劑用于濕法制粒)或低熔點(diǎn)固體的熔化形式(在濕法制粒中可加入活性成分)制備持續(xù)釋放片劑。這些材料包括天然和合成的聚合物蠟、氫化油、脂肪酸和醇類(即蜂蠟、加拿巴蠟、鯨蠟醇、硬脂酰鯨蠟醇等)、脂肪酸金屬皂的酯，以及可用于制粒、包衣、包埋或在其它方面限制活性成分溶解度以獲得延長(zhǎng)或持續(xù)釋放制品的其它可接受的材料。
可供口服或注射給藥的本發(fā)明新組合物的液體形式包括，但不限于水溶液、口味合適的糖漿劑、水或油性懸浮劑和帶食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用媒介。用于水性懸浮液的合適的懸浮劑包括合成和天然樹膠，例如阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸鹽(即藻酸羥丙酯、海藻酸鈉等)、瓜爾膠、梧桐膠、槐樹豆膠、果膠、黃芪膠和黃原膠；纖維質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其復(fù)合物；合成的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、活性白土或海泡石；及其它藥學(xué)上可接受的懸浮劑，例如卵磷脂、明膠等。合適的表面活性劑包括但不限于多庫(kù)酯鈉、月桂硫酸鈉、聚山梨醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、polyoxamer188、polyoxamer235及其復(fù)合物。合適的反絮凝或分散劑包括藥用等級(jí)的卵磷脂。合適的絮凝劑包括但不限于單純中性的電解質(zhì)(即氯化鈉、氯化鉀等)、帶大量電荷的不溶性聚合物和聚合電解質(zhì)種類物質(zhì)、溶于水的二價(jià)或三價(jià)離子(即鈣鹽、鋁或硫酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽(可在配制時(shí)作為pH緩沖液和絮凝劑共同使用)。合適的防腐劑包括但不限于對(duì)羥苯甲酸酯類(即甲基酯、乙基酯、正丙基酯和正丁基酯)、山梨酸、硫柳汞、四價(jià)銨鹽、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸洗必泰、苯基乙醇等。雖然有許多液體媒介可用于液體藥用劑型，然而，用于具體劑型的液體媒介必須與懸浮劑相容。例如，非極性液體媒介(例如脂肪酯)和油性液體媒介最好與如下懸浮劑一起使用，例如低HLB(親水親脂平衡)表面活性劑、硬脂烷銨鋰蒙脫石、不溶于水的樹脂、不溶于水的薄膜形成的聚合物等。相反地，極性液體，例如水、醇、多元醇和乙二醇，最好與如下懸浮劑一起使用，例如高HLB表面活性劑、粘土硅酸鹽、樹膠、水溶性纖維質(zhì)、水溶性聚合物等。對(duì)于胃腸外給藥，需要無(wú)菌懸浮劑和溶液劑。用于胃腸外給藥的液體形式包括無(wú)菌溶液、乳液和懸浮液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含有合適防腐劑的等滲制劑。
而且，本發(fā)明化合物可采用鼻內(nèi)劑型，通過(guò)局部使用合適的鼻內(nèi)媒介或通過(guò)經(jīng)皮皮膚敷貼給藥，其組合物已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。為了以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)形式給藥，整個(gè)劑量方案中治療劑量的給藥當(dāng)然是連續(xù)而不是間斷的。
本發(fā)明化合物也可采用脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)形式給藥，例如小型單層脂囊、大型單層脂囊、多層脂囊等?？捎枚喾N磷脂，例如膽固醇、硬脂酰胺、磷酸卵磷脂等形成脂質(zhì)體。
本發(fā)明化合物也可通過(guò)用單克隆抗體作為與該化合物分子偶合的個(gè)體載體傳遞。本發(fā)明化合物也可與可溶性聚合物(例如靶向的藥物載體)偶合。這樣的聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰胺苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。而且，本發(fā)明化合物可與一類用于能控制藥物釋放的生物可降解的聚合物偶合，例如，丙交酯(包括右旋、左旋乳酸和中位丙交酯)的同聚物和共聚物(是指包含兩種或多種化學(xué)上可區(qū)別的重復(fù)單位的聚合物)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己交酯、對(duì)二氧六環(huán)酮(1，4-二氧六環(huán)-2-酮)、亞丙基碳酸酯(1，3-二氧六環(huán)-2-酮)、亞丙基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊內(nèi)酯、β-丁內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、ε-癸內(nèi)酯、羥丁酸酯、羥戊酸酯、1，4-二氧雜環(huán)庚-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)(包括其二聚體1，5，8，12-四氧環(huán)十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧六環(huán)-2-酮、多正酯類、縮醛樹脂、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兼性嵌段共聚物及其混合物。
每當(dāng)需要對(duì)有需要的患者治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的病癥時(shí)，都可將本發(fā)明化合物以上述任一組合物和劑量方案或通過(guò)那些本領(lǐng)域已確立的那些組合物和劑量方案的方式給藥。
本發(fā)明藥用組合物的日劑量變動(dòng)范圍很大，從約每成人每天0.7mg至約21,000mg；優(yōu)選地，劑量范圍將從每成人每天約0.7mg至約7000mg；最優(yōu)選劑量范圍從每成人每天約0.7mg至約2100mg。對(duì)于口服給藥，組合物優(yōu)選為片劑形式，其包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分，給予受治療患者的劑量根據(jù)癥狀調(diào)整。提供的有效量藥物的劑量水平通常從每天約0.01mg/kg至約300mg/kg體重。有利的是，本發(fā)明化合物可以以單次日劑量給藥，或可將總的日劑量分為每天2、3或4次給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定給藥的最佳劑量，該最佳劑量將隨所使用的具體化合物、給藥方式、制劑濃度和病情進(jìn)展而變化。此外，與接受治療的具體患者有關(guān)的因素，包括患者年齡、體重、飲食和給藥時(shí)間，都將導(dǎo)致需要將劑量調(diào)整至適當(dāng)?shù)闹委熕健?br> 本發(fā)明化合物的代表性IUPAC名稱由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABSSOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名軟件程序產(chǎn)生。
用于本說(shuō)明書(特別是方案和實(shí)施例)的縮寫如下Boc＝叔丁氧基羰基BuLi ＝正丁基鋰t-BuOH＝叔丁醇CDI＝1，1’-羰基二咪唑Cpd或Cmpd ＝化合物d ＝天DCM＝二氯甲烷EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇h ＝小時(shí)HOBt/HOBT ＝羥基苯并三唑M ＝摩爾MeCN ＝乙腈MeOH ＝甲醇min＝分鐘NMM＝N-甲基嗎啉NT ＝未測(cè)rt/RT ＝室溫THF＝四氫呋喃
TFA ＝三氟乙酸TsOH ＝對(duì)甲苯磺酸通用合成方法本發(fā)明的代表性化合物可根據(jù)下文描述的通用合成方法合成，并在隨后的實(shí)施例中更具體地加以說(shuō)明。因?yàn)樗龈鞣桨甘怯米骼C的，所以不應(yīng)將本發(fā)明視為只限于表達(dá)的化學(xué)反應(yīng)和條件。用于各方案中的多種起始原料的制備對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。
以下方案描述通用合成方法，可通過(guò)這些方法制備本發(fā)明的中間體和目標(biāo)化合物?？捎酶鶕?jù)通用方案制備的中間體及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的材料、化合物和試劑合成另外的代表性化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體。所有這樣的化合物及其立體異構(gòu)體、外消旋混合物、非對(duì)映體和對(duì)映體都預(yù)期涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可通過(guò)方案A顯示的方法制備本發(fā)明化合物。可在鈀催化劑的存在下，使苯基硼酸A1(Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516)與4-鹵代-噠嗪酮化合物A2偶合，得到化合物A3?；衔顰3可通過(guò)與三甲硅烷基重氮甲烷反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為其甲酯，化合物A4。在酸性條件下，可從化合物A4中除去Boc-基，得到對(duì)應(yīng)的胺，然后可用試劑(例如CDI)酰化得到化合物A5。
方案A
如方案B顯示，化合物A5可與胺化合物B1反應(yīng)，形成一種脲。接著皂化該甲酯，得到化合物式B2。
方案B 在其中R100和/或R200是任選被取代的芳基時(shí)，可通過(guò)微波輻射促成化合物A5與R100R200NH的反應(yīng)。所述甲酯中間體的皂化得到化合物B2。
方案C說(shuō)明在堿性條件下，用異氰酸鹽化合物C2與胺化合物C1反應(yīng)合成本發(fā)明的脲。然后在微波輻射下使中間體脲偶合至噠嗪酮化合物A2，得到化合物C3。
方案C 具體合成方法本發(fā)明代表性的具體化合物按如下各實(shí)施例和反應(yīng)程序制備；所提供的實(shí)施例和描述反應(yīng)程序的圖示示例性地用以幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為以任何方式限制下文權(quán)利要求中提出的本發(fā)明。本發(fā)明化合物還可作為中間體，用于后來(lái)的實(shí)施例中以制備本發(fā)明另外的化合物。對(duì)任何反應(yīng)中獲得的產(chǎn)率未做任何優(yōu)化的嘗試。本領(lǐng)域技術(shù)人員將明白如何通過(guò)反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑的常規(guī)變化來(lái)增加這樣的產(chǎn)率。
試劑由市售獲得。氫原子的核磁共振(NMR)光譜采用BrukerAvance 300(300MHz)光譜儀，以(TMS)為內(nèi)標(biāo)物。在標(biāo)明的溶劑中測(cè)量。數(shù)值以TMS下的百萬(wàn)分?jǐn)?shù)表示。用電噴射技術(shù)，在MicromassPlatform LC光譜儀上測(cè)定質(zhì)譜(MS)，如(ESI)m/z(M+H+)或(ESI)m/z(M-H-)。用CEM Discover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波儀器進(jìn)行微波加速反應(yīng)?？捎肵線衍射晶體分析法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法鑒定立體異構(gòu)化合物是外消旋混合物或單獨(dú)的非對(duì)映體及其對(duì)映體。除非另外指出，否則用于實(shí)施例的材料都很容易從市場(chǎng)上購(gòu)買或通過(guò)化學(xué)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。除非另外指出，否則實(shí)施例之間變化的取代基都是氫。
實(shí)施例12-[(咪唑-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-丙酸甲酯
通過(guò)Samanen，等J.Med.Chem.1988，31，510-516的方法，用4-二羥硼基(borono)-L-苯丙氨酸制備化合物1a。
將Na2CO3水溶液(2M，84mL，168mmol)和CH3CN(84mL)順次加入到化合物1a(12.86g，41.6mmol)、化合物1b(Cho，S.-D.；Choi，W.-Y.；Yoon，Y.-J.J.Heterocycl.Chem.1996，33，1579-1582)(10.02g，45.8mmol)和反式-二氯(雙三苯基膦)鈀(II)(1.46g，2.08mmol)的混合物中。在氮?dú)庀?，將生成的懸浮液加熱至回?小時(shí)，然后任其冷卻至23℃。將混合物部分濃縮除去揮發(fā)性溶劑。用四分之一飽和的NaHCO3水溶液(200mL)稀釋生成的混合物，然后用Et2O(200mL)沖洗。用四分之一飽和的NaHCO3水溶液(200mL)反提取有機(jī)相。使合并的提取液冷卻至0℃，然后加入2N HCl水溶液使酸化至pH為2。真空過(guò)濾收集沉淀的固體，得到粗產(chǎn)物化合物1c(15.18g)。通過(guò)反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，從23至43％CH3CN-水梯度洗脫，兩者都包含0.1％TFA)，獲得化合物1c的純化樣品；MS ES+m/z 426(M+Na)+。
將三甲硅烷基重氮甲烷(2M己烷溶液，28.0mL，56.0mmol)加入到粗產(chǎn)物化合物1c(15.18g)的苯∶MeOH(7∶2，135mL)溶液中。在23℃攪拌生成的混合物17小時(shí)。將混合物濃縮，然后通過(guò)柱層析(從50至90％ EtOAc-己烷梯度洗脫)純化殘留物，得到化合物1d，為白色泡沫狀物(7.83g)；(TOF MS ES+)m/z 440(M+Na)+。
將TFA(819μg，10.6mmol)加入到化合物1d(443mg，1.06mmol)的CH2Cl2溶液中。在23℃攪拌生成的溶液3小時(shí)。將溶液濃縮，然后通過(guò)快速柱層析(硅膠，從2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)純化殘留物，得到白色泡沫(539mg)；(TOF MS ES+)m/z 318(M+H)+。
將1，1’-羰基二咪唑(259mg，1.59mmol)加入到所述泡沫狀物的CH2Cl2∶THF(5∶1，6mL)溶液中。在23℃攪拌生成的溶液1小時(shí)。將混合物濃縮，然后通過(guò)柱層析(硅膠，從2至10％MeOH-CH2Cl2梯度洗脫)純化殘留物。得到標(biāo)題化合物1e，為白色固體(355mg)。(TOF MSES+)m/z 412(M+H)+。
實(shí)施例22-[(2-羥甲基-吡咯烷-1-羰基)-氨基]-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物8 將(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(化合物2a)(5.8μL，58.3μmol)加入到化合物1e(20.0μg，48.6μmol)的CH3CN(200μL)溶液中。在23℃攪拌生成的溶液20小時(shí)。將2N LiOH水溶液(200μL)加入到反應(yīng)混合物中。在23℃攪拌生成的溶液3小時(shí)。用水(400μL)稀釋混合物，然后加入TFA(100μL)使其酸化至pH為2。通過(guò)反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，從兩者都包含0.1％TFA的20至40％CH3CN-水梯度洗脫)提純酸化的溶液。得到化合物8，為白色粉末(12.6mg)。(TOF MS ES+)m/z431(M+H)+。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)改變使用的起始材料、試劑和條件制備本發(fā)明的其它化合物。按照實(shí)施例2的步驟，制備以下化合物
實(shí)施例32-(3-苯甲基-3-苯基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物48
將N-苯基芐胺(17.4mg，94.8μmol)加入到化合物1e(32.5mg，79.0μmol)的乙腈(200μL)溶液中。通過(guò)微波輻射(CEM Explorer，130℃，60W，10分鐘)加熱生成的溶液。將LiOH水溶液(2N，200μL)加入生成的混合物中。在23℃攪拌混合物3.5小時(shí)。加入三氟乙酸(62μL)，使溶液酸化至pH為2。通過(guò)Varian Chem Tube Hydromatrix填料過(guò)濾生成的混合物，用1％乙酸-CH2Cl2(6×500μL)沖洗。將濾液濃縮，然后通過(guò)反相HPLC純化殘留物，得到化合物48，為白色固體(9.6mg)。(MS ES+)m/z 514(M+H)+。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)改變使用的起始材料、試劑和條件制備本發(fā)明的其它化合物。按照實(shí)施例3的步驟，制備以下化合物
實(shí)施例42-[3-(2-氟-苯基-脲基]-3-{4-[2-(2-羥基-乙基)-5-甲氧基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基-4-苯基}-丙酸，化合物4
將化合物4a(2-氟苯基異氰酸酯)(61.7μL，0.550mmol)加入到4-二羥硼基-L-苯丙氨酸(105mg，0.500mmol)、乙腈(1mL)和2M碳酸鈉水溶液(1mL)的混合物中。在23℃攪拌生成的混合物23小時(shí)。將化合物4b(137.0mg，0.550mmol)和反式二氯(雙三苯基膦)鈀(II)(17.5mg，25μmol)加入到反應(yīng)混合物中。通過(guò)微波輻射(CEM Explorer，150℃，6分鐘，60瓦特)加熱生成的混合物。加入三氟乙酸(1mL)使反應(yīng)混合物酸化至pH為2。將生成的混合物過(guò)濾，然后通過(guò)反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用兩者都包含0.1％TFA的從28至48％乙腈-水梯度洗脫)純化濾液。將1M甲酸銨水溶液加入到收集的HPLC流分中，直至溶液達(dá)到pH 5。低壓凍干生成的溶液，得到化合物4，為白色粉末(35.4mg)；(TOF MS ES+)m/z 471(M+H)+。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)改變使用的起始材料、試劑和條件制備本發(fā)明的其它化合物。按照實(shí)施例4的步驟，制備以下化合物
實(shí)施例52-(3-異丁基-3-甲基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-丙酸2-羥基-乙酯
將N-甲基異丁胺(0.412mL，3.45mmol，1.2當(dāng)量)加入到化合物1e(1.18g，2.88mmol，1當(dāng)量)的乙腈(15mL)溶液中。在23℃攪拌生成的混合物18小時(shí)，然后濃縮。通過(guò)快速柱層析(硅膠，從75至100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)純化殘留的無(wú)色油狀物，得到化合物5a，為白色泡沫(694mg)。
(TOF MS ES+)m/z 431(M+H)+.1H NMR(CDCl3)7.87(s，1H)，7.47(d，2H，J＝8.2Hz)，7.17(d，2H，J＝8.2Hz)，4.78-4.81(m，2H)，3.89(s，3H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，3.15(d，2H，J＝5.0Hz)，3.03(d，2H，J＝7.3Hz)，2.86(s，3H)，1.82-1.92(m，1H)，0.87(d，3H，J＝6.7Hz)，0.86(d，3H，J＝6.7Hz).
將2N氫氧化鋰水溶液(4.03mL，8.08mmol，5.0當(dāng)量)加入到化合物5a(694mg，1.61mmol，1當(dāng)量)在甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)混合物中的溶液中。在23℃攪拌生成的混濁的、無(wú)色的混合物2小時(shí)。將該溶液部分濃縮以除去有機(jī)溶劑，加入2N鹽酸水溶液使殘留的混合物酸化至pH 2。用二氯甲烷(3×20mL)提取生成的懸浮液。將合并的有機(jī)提取液經(jīng)硫酸鈉干燥、過(guò)濾并濃縮，得到化合物13，為白色泡沫狀物(648mg)。
(TOF MSES+)m/z 417(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28(d，2H，J＝8.2Hz)，4.56(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.93(s，3H)，3.78(s，3H)，2.94-3.26(m，4H)，2.85(s，3H)，1.86-1.93(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
將乙二醇(434μL，7.78mmol)、雙(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酸氯(515mg，2.02mmol)和三乙胺(564μL，4.05mmol)先后加入到化合物13(648mg，1.56mmol)的CH2Cl2(7.8mL)溶液中。在23℃攪拌生成的混合物5天。將混合物濃縮，然后通過(guò)反相HPLC(YMC Pack ODS-A柱，用兩者都包含0.1％TFA的從20至40％乙腈-水梯度洗脫)，純化殘留物，得到化合物21，為白色粉末(448mg)。
(TOF MS ES+)m/z 461(M+H)+.1H NMR(CD3OD)8.17(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.2Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，6.21(d，1H，J＝7.9Hz)，4.52-4.60(m，1H)，4.11-4.24(m，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，2.96-3.25(m，4H)，2.86(s，3H)，1.80-1.94(m，1H)，0.84(d，3H，J＝6.4Hz)，0.83(d，3H，J＝6.7Hz).
實(shí)施例62-(3，3-二異丙基-脲基)-3-[4-(5-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2，3-二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-丙酸，化合物1 將化合物6a(4-二羥硼基-L-苯丙氨酸)(110mg，0.50mmol)、4-氯-5-甲氧基-2-甲基-2H-噠嗪-3-酮(化合物6b)(79mg，0.45mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(18mg，0.025mmol)、1.0M碳酸鈉(1.0mL，1.0mmol)和乙腈(1.0mL)裝入裝有磁性攪拌棒的10mL管形瓶中。密封管形瓶，然后在150℃的微波輻射下加熱混合物10分鐘。用TFA酸化粗產(chǎn)物混合物并除去溶劑后，通過(guò)反相HPLC(0.1％ TFA水/MeCN，0-20％梯度)純化，得到化合物6c，為白色固體(TFA鹽，125mg)。
1H NMR(CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.42(d，2H)，7.35(d，2H)，4.24，(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.37(dd，1H)，3.14(dd，1H).MS m/zM+1＝304.
使化合物6c(TFA鹽，0.20g，0.48mmol)溶于MeOH(8mL)，然后在80℃、在SOCl2(0.2mL)的存在下，加熱2小時(shí)。將溶液濃縮，將得到的固體用飽和NaHCO3水溶液處理和用CH2Cl2(3×2mL)提取。將有機(jī)相干燥(MgSO4)、過(guò)濾并濃縮成澄清樹膠狀物，得到化合物6d(0.10g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.48(d，2H)，7.24(d，2H)，3.90(s，3H)，3.80(s，3H)，3.80(s，3H)，3.77(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.15(dd，1H)，2.86(dd，1H).MS m/zM+1＝318.
將二異丙基氨基甲酰氯(25mg，0.15mmol)和TEA(0.056mL，0.40mmol)加入到化合物6d(32mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液中。在室溫下，將生成的混合物攪拌過(guò)夜，然后用NaHCO3水溶液沖洗并濃縮。用MeOH(1mL)中的1.0M LiOH(0.30mL)處理殘留物2小時(shí)。用2M HCl水溶液酸化殘留物，然后通過(guò)反相HPLC(含0.1％ TFA的20至40％ MeCN-水梯度液)純化，得到化合物1，為白色固體(15mg)。
MS m/z430(M+).1H NMR(CD3OD)δ8.17(s，1H)，7.38(d，2H)，7.25(d，2H)，4.60(dd，1H，J＝8.7，5.0Hz)，3.89(s，3H)，3.82(m，2H)，3.77(s，3H)，3.27(dd，1H)，3.12(dd，1H)，1.16(d，12H).
生物學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)施例如下文描述的生物學(xué)研究證明以及表III和表IV顯示，本發(fā)明的化合物是α4β1和α4β7整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，其可用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病，包括但不限于炎性、自身免疫性和細(xì)胞增殖性疾病。
實(shí)施例1Ramos細(xì)胞粘附試驗(yàn)(α4β1介導(dǎo)的粘附/VCAM-1)在4℃，用100μL重組hVCAM-1(4.0μg/mL，0.05M Na2CO3緩沖液，pH 9.0)將免疫96孔板(Dynex)包被過(guò)夜(R&D系統(tǒng))。用1％ BSA的PBS沖洗板2次，然后在室溫在該緩沖液中封閉1小時(shí)。除去PBS，將待測(cè)化合物(50μL)以2×濃度加入。將用5μM鈣黃綠素AM(分子探針)在37℃標(biāo)記1小時(shí)的Ramos細(xì)胞(50μL，2×106/mL)加入到各孔中，然后任其在室溫粘附1小時(shí)。用PBS+1％ BSA沖洗平板4次，然后在100μL 1％ SDS的1M Tris pH 8.0中使細(xì)胞溶解15分鐘。在485nm的激發(fā)波長(zhǎng)和530nm的發(fā)射波長(zhǎng)下，讀取平板。結(jié)果數(shù)據(jù)在表III顯示。
實(shí)施例2α4β7-K562細(xì)胞粘附試驗(yàn)(α4β7介導(dǎo)的粘附/MAdCAM-1)在4℃下，以2-8μL/孔重組FLAG-hMAdCAM-1(包含在100μLDulbecco’s PBS中，pH 7.4，1％BSA和1mM Mn2+(PBS-BSA-Mn))，將M2抗-FLAG抗體包被的96孔板(Sigma)包被1小時(shí)。用PBS-BSA-Mn沖洗平板1次。除去緩沖液，然后加入2×濃度的待測(cè)化合物(50μL)。將已在37℃用100μg/mL二乙酸羧甲基熒光素琥珀酰亞胺酯(CFDA-SE；分子探針)標(biāo)記15分鐘、表達(dá)人α4β7整聯(lián)蛋白的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的K562細(xì)胞(50μl，2×106/mL)加入各孔中，然后在室溫下任其粘附1小時(shí)。在PBS-BSA-Mn中沖洗平板4次，然后添加100μL PBS(無(wú)Ca2+、Mg2+，補(bǔ)充0.1M NaOH)使細(xì)胞溶解2分鐘。在96孔熒光板讀數(shù)器上，在485nm的激發(fā)波長(zhǎng)和530nm的發(fā)射波長(zhǎng)下，讀取平板。結(jié)果數(shù)據(jù)在表IV顯示。
表III*表示前體藥物
表IV*表示前體藥物
實(shí)施例3白細(xì)胞增多的體內(nèi)模型白細(xì)胞增多是指循環(huán)血中的白細(xì)胞(白細(xì)胞)增多。通過(guò)抑制白細(xì)胞與表達(dá)在高位內(nèi)皮小靜脈上的整聯(lián)蛋白反受體粘附分子的結(jié)合，可引起白細(xì)胞增多。這種細(xì)胞粘附發(fā)生在免疫球蛋白超家族分子與整聯(lián)蛋白之間。這些成對(duì)的相互作用的相關(guān)實(shí)例分別包括細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和AlphaL β2整聯(lián)蛋白、血管細(xì)胞粘附分子-1和α4β1整聯(lián)蛋白以及粘膜定居細(xì)胞粘附分子-1和α4β7整聯(lián)蛋白。
在該模型中，當(dāng)給藥后1-1.5小時(shí)測(cè)定時(shí)，拮抗這些白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用的化合物將引起循環(huán)的白細(xì)胞的增加，將此定義為白細(xì)胞增多。白細(xì)胞增多預(yù)示正常淋巴細(xì)胞或從外周循環(huán)的白細(xì)胞遷移受到妨礙。細(xì)胞從循環(huán)外進(jìn)入炎癥組織的類似遷移是炎癥狀態(tài)的進(jìn)展和維持的主要原因。白細(xì)胞增多是淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞滲出受到妨礙的征象，并預(yù)示全身性的抗炎反應(yīng)。
步驟測(cè)試前1周，將7-10周齡雌性Balb/c小鼠取血，并根據(jù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)按每組n＝8隨機(jī)分組。1周后，將待測(cè)化合物口服或皮下給藥于小鼠，然后在給藥后1-1.5小時(shí)取血，大約在達(dá)到化合物峰血濃度后1小時(shí)。從每只小鼠收集全血250-350微升，置于EDTA鉀血清收集管(Becton-Dickenson)內(nèi)，然后混合預(yù)防凝固。
用Advia 120 Hematology System(Bayer Diagnostics)對(duì)該全血制品進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類計(jì)數(shù)。細(xì)胞計(jì)數(shù)為總白細(xì)胞和總淋巴細(xì)胞，然后與只給予載體的小鼠的計(jì)數(shù)進(jìn)行比較。結(jié)果以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)的載體對(duì)照的百分?jǐn)?shù)表示。
用Dunnet’s多重比較檢驗(yàn)的ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果數(shù)據(jù)在表V顯示。
表V
實(shí)施例4結(jié)腸炎體內(nèi)模型右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘發(fā)的結(jié)腸炎炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病)的特征是腸道屏障功能減弱、可包括腸粘膜腐蝕性損失的明顯炎性損傷、以及浸潤(rùn)粘膜和粘膜下層的炎癥。
將化學(xué)誘發(fā)的結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀糜谀M這些疾病的不同方面。在多種可能的化學(xué)試劑中，使用的是右旋糖酐硫酸鈉(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)。實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的右旋糖酐硫酸鈉模型的特征是結(jié)腸長(zhǎng)度皺縮、肉眼可見(jiàn)的炎癥損傷、腹瀉、由炎癥細(xì)胞(包括巨噬細(xì)胞和中性白細(xì)胞)浸潤(rùn)至粘膜和粘膜下層的末端結(jié)腸不連續(xù)的粘膜上皮損傷(Blumberg，R.S.，Saubermann，L.J.，和Strober，W.Animal modelsof mucosal inflammation and their relation to human inflammatory boweldisease(粘膜炎癥的動(dòng)物模型及其與人炎性腸病的關(guān)系).CurrentOpinion in Immunology(免疫學(xué)新觀點(diǎn))，11648-656，1999；Okayasu，I.，Hatakeyama，S.，Yamada，M.，Ohkusa，T.，Inagaki，Y.，和Nakaya，R.Anovel method of induction of reliable experimental acute and chroniccolitis in mice(誘發(fā)可靠的小鼠實(shí)驗(yàn)性急性和慢性結(jié)腸炎的新方法).Gastroenterology(胃腸病學(xué))，98694-702，1990；Cooper，H.S.，Murthy，S.N.S.，Shah，R.S.，和Sedergran，D.J.Clinicopathologic study ofdextran sulfate sodium experimental murine colitis(右旋糖酐硫酸鈉實(shí)驗(yàn)性小鼠結(jié)腸炎的臨床病理學(xué)研究).Lab Invest.，69238-249，1993.；Egger，B.，Bajaj-Elliott，M.，MacDonald，T.T.，Inglin，R.，Eysselein，V.E.，和Buchler，M.W.Characterization of acute murine dextran sodiumsulphate colitisCytokine profile and dose dependency(急性小鼠右旋糖酐硫酸鈉結(jié)腸炎的特征細(xì)胞因子曲線圖和劑量依賴性).Digestion(消化)，62240-248，2000.；Stevceva，L.，Pavli，P.，Husband，A.J.，和Doe，W.F.The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextransulphate sodium induced colitisB cell response differs depending on thepercentage of DSS used to induce it(急性期右旋糖酐硫酸鈉誘發(fā)的結(jié)腸炎的炎癥浸潤(rùn)B細(xì)胞反應(yīng)取決于用于誘發(fā)結(jié)腸炎的DSS的百分?jǐn)?shù)).BMC Clinical Pathology(BMC臨床病理學(xué))，13-13，2001.；以及Diaz-Granados，Howe，K.，Lu，J，和McKay，D.M.Dextran sulfate sodium-induced colonic histopathology，but not altered epithelial ion transport，isreducedby inhibition of phosphodiesterase activity(通過(guò)抑制磷酸二酯酶活性減輕右旋糖酐硫酸鈉誘發(fā)的結(jié)腸組織病理學(xué)，但不改變上皮的離子轉(zhuǎn)運(yùn)).Amer.J.Pathology，1562169-2177，2000.)。
方法學(xué)將Balb/c雌性小鼠和C57Black/6小鼠用于這些研究。為Balb/c小鼠無(wú)限制地提供含5％DSS(ICN化學(xué)試劑)的自來(lái)水溶液超過(guò)7天。當(dāng)用C57/Black 6小鼠時(shí)，用含4％DSS的自來(lái)水溶液。在接著的7天中，將實(shí)驗(yàn)的化合物制劑給藥于試驗(yàn)動(dòng)物。這種制劑可口服或腹膜內(nèi)或皮下給藥，每天1次或2次。在這段時(shí)間結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物，然后收集它們的結(jié)腸進(jìn)一步分析。分析的參數(shù)是從肛門開(kāi)始至盲腸頂端的長(zhǎng)度、結(jié)腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)的任何糞便的粘度以及肉眼可見(jiàn)的結(jié)腸外觀。切除1至4厘米之間的末端結(jié)腸，然后放置于10％中性緩沖的福爾馬林中以用于后來(lái)的組織學(xué)分析。
對(duì)于以下參數(shù)，結(jié)腸長(zhǎng)度、糞便粘度和外觀以及肉眼可見(jiàn)的損傷，用評(píng)分系統(tǒng)描述其變化。將每只動(dòng)物的3個(gè)分?jǐn)?shù)相加得到肉眼可見(jiàn)的總分。因此，
糞便評(píng)分0＝正常(成形糞粒)；1＝外觀疏松的潮濕顆粒；2＝無(wú)定形、潮濕的粘性顆粒；3＝嚴(yán)重腹瀉。
結(jié)腸損傷評(píng)分0＝無(wú)炎癥；1＝發(fā)紅的輕度炎癥；2＝中度炎癥或分布更廣泛；3＝重度炎癥和/或分布非常廣泛。
結(jié)腸長(zhǎng)度評(píng)分0＝縮短＜5％；1＝縮短5-14％；2＝縮短15-24％；3＝縮短25-35％；4＝縮短＞35％。
組織的組織學(xué)分析包括用蘇木精-伊紅染料將石蠟包埋的組織部分染色。將上皮損傷評(píng)分確定為顯示損傷的上皮組織部分的分?jǐn)?shù)。如下確定評(píng)分0＝無(wú)損傷；1＝損傷＜1/3，2＝損傷為1/3至＜2/3，3＝損傷＞2/3。結(jié)果數(shù)據(jù)顯示在表VI和表VII。
用Dunnet’s或Bonferroni’s多重比較檢驗(yàn)的ANOVA，在GraphpadPrism 4.0中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
表VI
表VII
實(shí)施例5
體內(nèi)模型三硝基苯磺酸(TNBS)誘發(fā)的結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎的TNBS模型(Bobin-Dubigeon，C.，Collin，X.，Grimaud，N.，Robert，J-M.，Guillaume Le Baut，G.，和Petit，J-Y.Effectsof tumour necrosis factor-a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzenesulphonic acid-induced chronic colitis(腫瘤壞死因子的作用-大鼠三硝基苯磺酸誘發(fā)的慢性結(jié)腸炎的合成抑制劑).Eur.J.Pharmacology，431103-110，2001.)的特征是結(jié)腸皺縮、腹膜內(nèi)漿膜粘連、嚴(yán)重創(chuàng)傷和炎癥損傷、腹瀉、末端結(jié)腸炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)呈連續(xù)的粘膜上皮損傷。上文提及的模型中提到的這些癥狀類似于出現(xiàn)在人結(jié)腸炎的癥狀。
通過(guò)導(dǎo)管或球狀頂端的管飼針，將500微升10至20mg TNBS的30％乙醇溶液灌腸至雄性Wistar大鼠(200-250g)距肛門8厘米處。當(dāng)用的是Balb/c雌性小鼠(8-12周齡)時(shí)，灌輸體積是50微升，其是在30％乙醇中含2-3mg TNBS的液體，通過(guò)導(dǎo)管或球狀頂端的管飼針灌腸至距肛門4厘米處。在接著的7天中，將實(shí)驗(yàn)的化合物制劑給藥于測(cè)試動(dòng)物?？蓪⒃撍幬镏苿┛诜⑵は禄蚋鼓?nèi)給藥，每天1次或2次。在這段時(shí)間結(jié)束時(shí)，處死動(dòng)物并收集它們的結(jié)腸進(jìn)一步分析。分析的參數(shù)是從肛門至盲腸頂端的結(jié)腸長(zhǎng)度、結(jié)腸重量、結(jié)腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)的任何糞便的粘度、在腸漿膜表面是否出現(xiàn)腹膜內(nèi)粘連以及結(jié)腸的肉眼外觀。用10分評(píng)分對(duì)后者進(jìn)行長(zhǎng)度和炎癥損傷嚴(yán)重度的評(píng)分。對(duì)于大鼠，切除5至8厘米末端結(jié)腸，然后放置于10％中性緩沖福爾馬林中以用于后來(lái)的組織學(xué)分析。對(duì)于小鼠，收集1至4厘米用于組織學(xué)分析。
對(duì)于以下參數(shù)-結(jié)腸長(zhǎng)度、結(jié)腸重量、糞便粘度和外觀和肉眼可見(jiàn)的損傷-用評(píng)分系統(tǒng)描述改變。將每只動(dòng)物的4個(gè)評(píng)分相加得到總的評(píng)分。
糞便評(píng)分0＝正常(成形的糞粒)；1＝外觀疏松的潮濕顆粒；2＝無(wú)定形、潮濕的粘性顆粒；3＝出血性腹瀉。出現(xiàn)血便時(shí)，將1分加入評(píng)分＜3。
結(jié)腸損傷評(píng)分0＝無(wú)炎癥；1＝局灶性充血；2＝1處潰瘍但無(wú)充血；3＝1處潰瘍并充血；4＝2處或更多處潰瘍并充血；5＝多處損傷蔓延＞1cm；6-10＝多處損傷蔓延＞2cm；累及的組織每增加1cm加1分。
結(jié)腸重量評(píng)分0＝重量增加＜5％；1＝重量增加5-14％；2＝重量增加15-24％；3＝重量增加25-35％；4＝重量增加＞35％。
結(jié)腸長(zhǎng)度評(píng)分0＝縮短＜5％；1＝縮短5-14％；2＝縮短15-24％；3＝縮短25-35％；4＝縮短＞35％。
組織的組織學(xué)分析包括用蘇木精-伊紅染料將石蠟組織染色。將上皮損傷評(píng)分確定為顯示損傷的上皮組織部分的分?jǐn)?shù)。如下確定評(píng)分0＝無(wú)損傷；1＝損傷＜1/3，2＝損傷1/3至＜2/3，3＝損傷＞2/3。
結(jié)果數(shù)據(jù)在表VIII和表IX顯示。以Dunnets或Bonferroni’s多重比較檢驗(yàn)，用ANOVA，用Graphpad Prism 4.0對(duì)這些實(shí)驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
表VIII
表IX
雖然上述說(shuō)明書指出了本發(fā)明的原理，出于例證的目的提供了實(shí)施例，但應(yīng)理解的是本發(fā)明的實(shí)施涵蓋所有常見(jiàn)的變更、改編和/或修飾，其都涵蓋在以下權(quán)利要求及其相等意義的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(I)其中R1獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基、雜芳基稠合的雜環(huán)基、雜芳基稠合的環(huán)烷基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中C1-6烷氧基任選被1至4個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、(C1-6)烷氧羰基、羧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子和羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基、羥基、羥基(C1-4)烷基、芳基(C1-4)烷基、芳基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代1至3個(gè)C1-6烷基取代基、羥基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧羰基、芳基(C1-6)烷氧羰基、C1-6烷羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、-SO2雜芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和1至3個(gè)鹵原子；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基取代基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、雜芳基、鹵素和羥基；此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基氧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；其中R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中烷基、鏈烯基和炔基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、羧基、1至3個(gè)鹵原子、羥基和-C(＝O)C1-6烷基；R4獨(dú)立選自氫、氟、氯和甲基；R5是氫或C1-3烷基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)R5是C1-3烷基，且與R5和Y連接的原子形成5至7元雜環(huán)；Y獨(dú)立選自羥甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(C1-6烷基)、-C(＝O)NH(羥基(C1-6)烷基)、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基、羧基、四唑基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NR30R40、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素和-OCH2CH2OCH3；其中R30和R40獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、羥基和羥基(C1-4)烷基，其中所述R30和R40任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至10元單環(huán)；W獨(dú)立選自-C(＝O)-和-C(＝S)-；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥基和芳基氨基；其中R100和R200的烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基和烷氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、1至3個(gè)鹵原子、氨基、C1-6烷基氨基、羥基(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、-C(＝O)氨基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選被至多4個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、多環(huán)烷基和雜芳基；此外所述雜環(huán)基任選被1至3個(gè)氧代取代基取代；其中R100和R200的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1至4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、三氟烷基、C1-6烷氧基、三氟烷氧基、鹵素、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、羥基、多環(huán)烷基和雜芳基；此外，雜環(huán)基任選被1至3個(gè)氧代取代基取代；且其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至10元雜環(huán)或9至10元苯并稠合的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、芳基、雜芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、多環(huán)烷基和氧代基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在式(I)中的R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子和羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基取代基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和羥基的取代基取代；此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1獨(dú)立選自氫、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙-1-氧基、異-丙氧基、異-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、芐氧基、環(huán)丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、嗎啉-4-基、羥基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基)、氨基、環(huán)丙氨基、烯丙氨基、甲氨基、羥基、氯和-SMe；且其中R1任選與R2結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)基或_嗪基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、氨基和鹵素；其中R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基和鹵素；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷氧基、氨基或烷基氨基；其中R2任選與R1結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基；其中C1-6烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)NH2、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、羧基、1至3個(gè)鹵原子、羥基和-C(＝O)C1-6烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基和芳基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、雜環(huán)基、苯基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3獨(dú)立選自氫、甲基、乙基和苯基；其中甲基和乙基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3獨(dú)立選自氫和2-羥基-乙-1-基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R4獨(dú)立選自氫、氟和氯。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4獨(dú)立選自氫和氟。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或C1-3烷基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)，R5是C1-3烷基，且R5和Y連接的原子形成5至7元雜環(huán)。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫或亞甲基，前提是只在與Y結(jié)合時(shí)，R5是亞甲基，且R5和Y連接的原子形成5元雜環(huán)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立選自羥甲基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(OH)、-C(＝O)NH(2-羥基乙-1-基)、羧基、四唑基、-C(＝O)NHSO2(C1-4)烷基和-C(＝O)C1-6烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NR30R40、雜環(huán)基、雜芳基、鹵素和-OCH2CH2OCH3、其中R30和R40獨(dú)立選自氫和C1-6烷基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羥基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、雜環(huán)基、鹵素和-OCH2CH2OCH3。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NMe2、嗎啉-1-基、氯代和-OCH2CH2OCH3。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基或-C(＝O)乙氧基；其中乙氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、氯、-NMe2和-OCH2CH2OCH3。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中W獨(dú)立選自-C(＝O)-和-C(＝S)-。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中W是-C(＝O)-。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R100和R200為獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、多環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯氨基和羥基的取代基；其中所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、羥基(C1-4)烷基、鹵素、芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；其中R100和R200的C1-4烷基和C1-4炔基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代雜芳基、芳基、羥基、1至3個(gè)鹵原子、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)或9至10元苯并稠合的雜環(huán)；任選被至多4個(gè)選自C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基的取代基取代。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基的取代基取代。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和5至7元雜環(huán)基，當(dāng)R100和R200與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起時(shí)，形成所述雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R100和R200為獨(dú)立選自氫、甲基、乙基、異丁-1-基、環(huán)己基、2-甲基-哌啶-1-基和苯基的取代基；其中所述苯基被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代甲基、氯、羥基、三氟甲基和三氟甲氧基。
29.一種式(Ia)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的雜環(huán)基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、-NR10R20、鹵素、羥基和-S(C1-6)烷基；其中R1的C1-4烷氧基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自Ra的取代基取代；其中Ra獨(dú)立選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基、羥基(C1-6)烷氧基、1至3個(gè)鹵原子和羥基；其中R10和R20獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、烯丙基、鹵代C1-6烷基和環(huán)烷基；此外，R10和R20任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元單環(huán)；其中R1的芳基和芳氧基取代基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、雜芳基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、羥基、氰基、硝基、-SO2(C1-3)烷基、-SO2芳基、三氟甲基、三氟甲氧基和鹵素；且其中R1的雜芳基和雜環(huán)基取代基任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素和羥基的取代基取代；此外，R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基氧基、羥基、氨基和鹵素；其中R1和R2任選與它們連接的原子結(jié)合在一起形成5至7元碳環(huán)或雜環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、環(huán)烷基和芳基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、雜環(huán)基、苯基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子；Y獨(dú)立選自羧基、四唑基、-C(＝O)NH(2-羥基乙-1-基)和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被1至2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NH2、-NH(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、雜環(huán)基、鹵素和-OCH2CH2OCH3；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、雜芳基和羥基；其中R100和R200任選與它們兩者連接的氮原子結(jié)合形成5至7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自C1-6烷基、鹵素、芳基和雜芳基的取代基取代。
30.一種式(Ia)化合物及其旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體或藥學(xué)上可接受的鹽 式(Ia)其中R1獨(dú)立選自氫、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羥基乙-1-氧基、異-丙氧基、異-丁氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟-乙-1-氧基、芐氧基、環(huán)丙基甲氧基、吡啶-3-基甲氧基、(1-甲基)-吡咯烷基-3-氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、吲唑-1-基、噻吩-3-基、[1，3]苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、(2-甲基)-咪唑-1-基、(1-甲基)-哌啶-4-基氧基、2-(嗎啉-4-基)-乙氧基、(4-溴)-吡唑-1-基、N-吡咯烷基、(3，5-二甲基)-吡唑-1-基、嗎啉-4-基、羥基、-(OCH2CH2)2OH、苯基(任選被獨(dú)立選自-SO2Me、-C(＝O)NH2、-OCF3、-CF3、氰基、氟和甲氧基的取代基取代)、氨基、環(huán)丙基氨基、烯丙基氨基、甲氨基、羥基、氯和-SMe；且其中R1任選與R2結(jié)合在一起形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)；R2獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、烷基氨基和鹵素；其中R2任選與R1結(jié)合在一起連接形成1，4-二氧六環(huán)或_嗪環(huán)；R3獨(dú)立選自氫、C1-4烷基和苯基；其中C1-4烷基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NH2、羧基、嗎啉基、環(huán)丙基、羥基和1至3個(gè)氟原子；Y獨(dú)立選自羧基、1H-四唑-5-基和-C(＝O)C1-4烷氧基；其中所述烷氧基任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、-NMe2、嗎啉-1-基、氯和-OCH2CH2OCH3；R100和R200獨(dú)立選自氫、C1-4烷基、芳基、環(huán)烷基和5至7元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基由R100和R200與它們兩者連接的氮原子結(jié)合在一起形成；其中所述芳基和雜環(huán)基任選被至多4個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-3烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基和羥基。
31.一種式(Ib)化合物
式(Ib)其中Y、R3、R100和R200獨(dú)立選自(d表示非對(duì)映體混合物)
32.一種化合物，所述化合物選自
33.一種組合物，它包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
34.一種制備組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求的1化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合。
35.一種在有需要的患者中治療或改善α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物給藥于患者。
36.一種在有需要的患者中治療或改善α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求29的化合物給藥于患者。
37.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病選自多發(fā)性硬化癥、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、炎性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染的炎性后遺癥、心肌炎、炎性腸病、中毒和免疫性腎炎、接觸性皮膚超敏反應(yīng)、銀屑病、腫瘤轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化和肝炎。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病選自多發(fā)性硬化癥、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、炎性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病、器官移植排斥、再狹窄、自體骨髓移植、病毒感染的炎性后遺癥、心肌炎、炎性腸病、中毒和免疫性腎炎、接觸性皮膚超敏反應(yīng)、銀屑病、腫瘤轉(zhuǎn)移、動(dòng)脈粥樣硬化和肝炎。
39.權(quán)利要求37的方法，其中炎性腸病選自潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病。
40.權(quán)利要求38的方法，其中炎性腸病選自潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn’s病。
41.權(quán)利要求37的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是從約0.001mg/kg/天至約1000mg/kg/天。
42.權(quán)利要求38的方法，其中所述權(quán)利要求1的化合物的治療有效量是從約0.001mg/kg/天至約1000mg/kg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、制備這些化合物、組合物、中間體及其衍生物的方法以及治療α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的方法。更具體地講，本發(fā)明的噠嗪酮脲化合物是用于治療整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的疾病的α4β7整聯(lián)蛋白抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1946699SQ200580012149
公開(kāi)日2007年4月11日 申請(qǐng)日期2005年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月10日
發(fā)明者K·巴貝, W·何, Y·龔 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司