專利名稱：用加波沙朵治療呼吸功能損傷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及加波沙朵(gaboxadol)在制備用于治療患有諸如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和Ｖ惖牡乃咝院粑鼤和?sleepapnea)的人類患者呼吸功能損傷的藥物方面的用途，和治療患有睡眠性呼吸暫停的人類患者呼吸功能損傷的方法。
背景技術(shù)：
無論在覺醒或是睡眠狀態(tài)下，上呼吸道通暢都是呼吸的必要條件。在過去的二十年里，大量研究證實(shí)了一種復(fù)雜綜合征的存在，其特點(diǎn)是僅在睡眠狀態(tài)下發(fā)生異常的低氣道開放，并且因此導(dǎo)致異常呼吸?；颊呷绻霈F(xiàn)這些癥狀中的一種或幾種，其睡眠狀態(tài)下的呼吸就會因?yàn)樯虾粑赖奈莼蛘咦枞尸F(xiàn)部分或全部的呼吸暫停。
目前，對睡眠性呼吸暫停的治療通常包括上呼吸道手術(shù)、口腔內(nèi)下頜骨矯正器械以及長期的鼻腔連續(xù)氣道正壓通氣(nCPAP)。這些方法均非常繁瑣，耐受性差和/或非常昂貴。不同的藥物如三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5羥色胺再吸收抑制劑和黃體酮也被應(yīng)用于此類疾病的治療，但是由于其療效有限而未能廣泛應(yīng)用于臨床。呼吸興奮劑茶堿和azetazolamide、碳酸酐酶抑制劑也被用于治療中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)的實(shí)驗(yàn)性研究中，但是尚未應(yīng)用于臨床治療。
在WO00/51590中，公開了用于預(yù)防或改善睡眠相關(guān)呼吸障礙的各種機(jī)械方式。另外GABA受體激動劑據(jù)稱是有益的，提及的實(shí)例有異去甲檳榔次堿、蠅蕈醇、THIP、哌啶-4-磺酸、氟硝基安定、唑吡坦、阿貝卡奈、巴氯芬、吡拉西坦和普羅加胺。但這其中有一些并不是GABA受體激動劑。
EP專利0000338B1和EP專利0840601B1中的加波沙朵(4，5，6，7-四氫異唑并(5，4-c)吡啶-3-醇)對治療睡眠呼吸障礙有極大的潛力。
發(fā)明描述睡眠性呼吸暫停的人類患者已損傷的呼吸功能急需新的有效治療手段。特別地，藥物對這類疾病的治療比現(xiàn)有的侵入或非侵入的治療方法都更具有優(yōu)勢，因?yàn)樵S多現(xiàn)有的手段只能部分緩解癥狀且對于患者過于繁瑣。
患有睡眠性呼吸暫停的人類患者通常會同時伴有抑郁癥，或者患有抑郁癥的患者會高發(fā)睡眠性呼吸障礙。因此，有理由相信，這一類患者急需同時治療睡眠性呼吸障礙和抑郁癥。
治療呼吸暫停的專家們通常認(rèn)為睡眠性呼吸暫停分為三種不同類型阻塞型、中樞型以及混合型。在這三種中，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是最常見的；中樞性睡眠呼吸暫停(CSA)比較少見；而混合型是指同時具有上述兩種特點(diǎn)的，其治療方式與OSA相同。
阻塞性睡眠呼吸暫停特點(diǎn)是由于睡眠期間上呼吸道(喉部)阻塞和/或萎陷導(dǎo)致的重復(fù)性呼吸暫停，通常伴有血氧飽和度下降繼而引發(fā)呼吸恢復(fù)。這被稱作呼吸暫停事件。在偶發(fā)的呼吸暫停事件中呼吸努力一直持續(xù)。打一個比方，OSA就像把你的手放在真空吸塵器的吸入口。即使真空吸塵器仍在不停的嘗試吸入(呼吸努力持續(xù))，你的手仍會阻礙所有氣流的通過(上呼吸道萎陷)。真空吸塵器在這種情況下通常會盡力使用，而人體也是一樣的。
中樞性睡眠呼吸暫停是一種神經(jīng)性的睡眠期間呼吸努力停止?fàn)顩r，通常伴隨血氧飽和度的下降?；氐秸婵瘴鼔m器的比喻中樞性呼吸暫停就好像是拔去了真空吸塵器的插頭。沒有電源，沒有吸入如果控制呼吸的腦干中樞停止，也就沒有呼吸努力和呼吸了?；颊呔蜁?yàn)樽灾骱粑瓷涠鴱乃咧斜粏拘眩谑沁@類患者的睡眠通常很少。
在本發(fā)明的上下文，描述中提到的阻塞，不包括異物或者人體排泄物例如粘液造成的阻塞。部分氣道萎陷或阻塞的最簡單形式就是厚重而有力的鼾聲。更多的氣道萎陷或阻塞表現(xiàn)為一種呼吸過慢過淺，即呼吸氣流明顯的降低伴隨或者不伴隨血氧濃度的降低。阻塞性呼吸暫停最為嚴(yán)重的形式，即上呼吸道完全萎陷的狀態(tài)，更為常見的是患者在重復(fù)的偶發(fā)氣道阻塞時仍保持呼吸努力。氣流的減少最終導(dǎo)致血氧不足，血液動力學(xué)變化和喚醒。而且，心血管的并發(fā)癥在阻塞性睡眠呼吸暫停中是很普遍的，阻塞性睡眠呼吸暫停伴發(fā)增加的胰島素抗性、糖尿病、肥胖、脂質(zhì)代謝改變和血小板凝集力增加。值得注意的是上述癥狀以及并發(fā)癥并不只是在重癥患者中出現(xiàn)。在僅出現(xiàn)經(jīng)常性血氧不足和嚴(yán)重打鼾的部分睡眠呼吸暫停患者中也觀察到類似的癥狀。
已經(jīng)證實(shí)很多因素都是造成睡眠中氣道萎陷的素因。其中包括肥胖癥、上呼吸道組織肥大(尤其是兒童)以及下頜短小。然而，大多數(shù)輕度、中度或重度的睡眠性呼吸暫停患者并不存在上述因素，因此被認(rèn)為是原發(fā)的睡眠性呼吸暫停(essential sleep apnoea)。而原發(fā)性睡眠呼吸暫停似乎是由于中樞神經(jīng)機(jī)制造成的，是睡眠中維持上呼吸道通暢的肌肉神經(jīng)活性下降導(dǎo)致。這些機(jī)制可能也是上述素因性因素導(dǎo)致和加重睡眠呼吸障礙的重要原因。
然而，明顯異常的解剖學(xué)因素的缺失并不排除舌和上呼吸道擴(kuò)張肌的動態(tài)機(jī)能障礙。這種功能缺陷可能起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，即向外周肌肉或神經(jīng)肌接點(diǎn)的信號傳導(dǎo)水平造成的。這種控制缺陷似乎僅在睡眠時特別顯著，提示在這種狀態(tài)下控制上呼吸道的中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)和/或神經(jīng)肌接點(diǎn)特別容易受到干擾。此外，很重要的是，上呼吸道健康彈性將最終抵制由氣道中呼吸氣流引起的氣道萎陷力。一種情況的特征是出現(xiàn)明顯的化學(xué)反射激活(chemoreflex activation)從而導(dǎo)致高通氣動力，以優(yōu)化高吸入氣流的機(jī)會。如果這種潛在的萎陷力由異常的低氣道彈性抵制，氣道就會傾向于萎陷。這種潛在的機(jī)制在一些睡眠呼吸障礙的特定形式中尤其引人注意，如中樞性窒息、周期性呼吸和/或潮式呼吸(在此都是指中樞性睡眠呼吸暫停)。這種呼吸障礙形式的特點(diǎn)是通過大量化學(xué)反射激活周期性驅(qū)動的振蕩式呼吸。
通氣控制的穩(wěn)定性取決于維持代謝內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性的事件環(huán)中的一些因素。該事件環(huán)包括中樞控制器增益(controller gain)(包括化學(xué)感受器的應(yīng)答、腦干呼吸中樞的應(yīng)答和興奮)和一系列植入因素(plantfactors)，后者決定由通氣改變而造成混合型肺毛細(xì)血管氣體張力改變的程度。最后還有一些因素，后者決定對混合肺毛細(xì)血管氣體張力給定的改變所造成的化學(xué)感受器氣體張力的改變。這些因素包括肺循環(huán)延遲和在化學(xué)反射反饋中涉及的擴(kuò)散延遲。這種“環(huán)路增益(loopgain)”或者反饋控制程度包括提供周期性呼吸敏感性評估基礎(chǔ)的所有因素。當(dāng)環(huán)路增益改變?yōu)橐欢ㄖ禃r，一致的不穩(wěn)定性就會產(chǎn)生，這種改變在環(huán)路的任何一步都可能產(chǎn)生。在這個意義上，可以認(rèn)為包括中樞性和阻塞性的不同形式的睡眠呼吸暫?？赡芫哂邢嗨频闹饕l(fā)病背景。在一些情況下，增益可能在未出現(xiàn)睡眠呼吸障礙時出現(xiàn)大幅改變，提示存在高度穩(wěn)定的呼吸控制系統(tǒng)。在其他的中樞性呼吸暫停中，增益的輕微改變即可引發(fā)疾病，提示控制系統(tǒng)有振蕩的傾向。這種增加的傾向性更多見于諸如心力衰竭和上呼吸道口徑高度依賴于上呼吸道擴(kuò)張肌活動以維持通氣的患者。此外，睡眠本身，尤其是REM睡眠，看來在一些睡眠呼吸障礙患者中是很重要的環(huán)路增益調(diào)節(jié)因子。因此，基于環(huán)路系統(tǒng)中調(diào)節(jié)一個或幾個環(huán)節(jié)的治療手段將會有效地改變該環(huán)路的特性，并且降低或消除睡眠呼吸障礙。
本發(fā)明的一個目的是為患有睡眠性呼吸暫停的呼吸功能損傷的人類患者提供有效的治療，特別是中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和；蛩鼈兊幕旌?，其減少和/或消除了本領(lǐng)域已知方法的一些或全部缺點(diǎn)。
本發(fā)明另一個目的是為患有睡眠性呼吸暫停的人類患者提供有效的治療，特別是長期治療。
本發(fā)明另一個目的是為沒有濫用或依賴治療的人類患者提供有效的治療，特別是長期治療。
本發(fā)明另一個目的是為患有睡眠性呼吸暫停并且同時患有抑郁癥的人類患者提供有效的治療。
本發(fā)明的其它目的在閱讀本發(fā)明的說明書后會顯而易見。
加波沙朵的通式為 并且在說明書全文中“加波沙朵”是指包括所述化合物的任何形式，例如該堿(兩性離子)，藥學(xué)上可接受的鹽，例如，藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，堿或鹽的水合物或溶劑合物，以及脫水物，和無定形的或結(jié)晶的形式。
呼吸功能損傷的治療是指患有睡眠性呼吸暫停的呼吸功能損傷患者在例如10分鐘至10小時的睡眠時間內(nèi)，癥狀得到改善或減輕。
典型地，該治療小于一周時間(短期治療)，1至4周(中期治療)或超過四周時間(長期治療)。長期治療的一個特定類型是慢性治療。
術(shù)語“老年”是指65歲及以上的人類。
術(shù)語“成年人”是指18至64歲的人類。
根據(jù)本發(fā)明，提供了治療患有睡眠性呼吸暫停的人類患者呼吸功能損傷的沒有明顯副作用的有效藥物，睡眠性呼吸暫停為例如中樞性睡眠性呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和！?br> 在寬范圍方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的人類患者的藥物方面的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的人類患者呼吸功能損傷的藥物方面的用途，所述睡眠性呼吸暫停為例如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和?。
在一個實(shí)施方案中，睡眠性呼吸暫停是中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停的混合。
在另一個實(shí)施方案中，患者同時患有抑郁癥和睡眠性呼吸暫停。
在另一個實(shí)施方案中，加波沙朵增加了患者的慢波睡眠并且因此改善了呼吸功能。
在另一個實(shí)施方案中，加波沙朵是酸加成鹽或兩性離子水合物或兩性離子脫水物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，加波沙朵是藥學(xué)可接受的酸加成鹽形式，酸加成鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或者為兩性離子一水合物形式。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該藥物是口服劑型。典型地，藥物是諸如片劑或膠囊劑之類的固體口服劑型，或液體口服劑型。因此，一個典型的實(shí)施方案是加波沙朵在制備為治療人類呼吸功能損傷、例如老年人類患者的呼吸功能損傷的藥物方面的用途，該藥物是在口服劑型中含有2.5mg至20mg有效量的加波沙朵。2.5mg至20mg的有效量加波沙朵是基于該堿來計算的。優(yōu)選地，加波沙朵是結(jié)晶形式。藥物的進(jìn)一步實(shí)施方案包含2.5mg至20mg的有效量加波沙朵，諸如2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或18mg至20mg，例如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。一個典型的實(shí)施方案是5mg至15mg結(jié)晶的加波沙朵，例如加波沙朵的鹽酸鹽。
使用加波沙朵治療的人類患者事實(shí)上可以為任何人類的種群，男性或女性，其可以分成兒童、成年人或老人。實(shí)施方案中涉及他們中的任何患者。典型地，人類患者選自成年人或老年患者。
在另一個實(shí)施方案中治療是短期治療。在另一個實(shí)施方案中治療是中期治療。在另一個實(shí)施方案中治療是長期治療。在另一個實(shí)施方案中治療是慢性治療。
一個典型的實(shí)施方案是加波沙朵在制備用于長期治療患有睡眠呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和５娜祟惢颊呃缋先嘶颊叩暮粑δ軗p傷藥物方面的用途，該藥物例如是含有2.5mg至20mg有效量加波沙朵的口服劑型。
在另一個方面，本發(fā)明涉及治療睡眠性呼吸暫停的人類患者的方法，包括每日給予所述患者有效量的加波沙朵。在本發(fā)明進(jìn)一步的方面，涉及治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫停或阻塞性睡眠呼吸暫停的人類患者呼吸功能損傷的方法，包括每日給予所述患者有效量的加波沙朵。典型地，在口服劑型中的有效量包括每日2.5mg至20mg。
根據(jù)本發(fā)明加波沙朵的給藥時間取決于制劑和/或給藥途徑。典型地，大多數(shù)情況下是作為長期治療方案給予加波沙朵，并由此達(dá)到藥物代謝動力學(xué)的穩(wěn)態(tài)條件。根據(jù)特定的睡眠時間例如在開始睡眠前10分鐘至3小時可以即時通過經(jīng)口或胃腸外來給藥。因此，當(dāng)使用加波沙朵制備藥物，或者當(dāng)施用加波沙朵時，典型的實(shí)施方案是口服藥劑給藥或經(jīng)口給藥，其中在開始睡眠前5分鐘至5小時的特定睡眠時間，例如在開始睡眠前10分鐘至3小時即時給予加波沙朵。
另一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的人類患者的藥物方面的用途，該藥物中包含2.5mg至20mg有效量的加波沙朵，所述劑量在單個睡眠周期的主要部分(substantial portion)是有效的。
另一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫停或阻塞性睡眠呼吸暫停的人類患者藥物方面的用途，該藥物中包含2.5mg至20mg量的加波沙朵，所述量在單個睡眠周期的主要部分是有效的。
再一個方面，本發(fā)明涉及治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和５娜祟惢颊吆粑δ軗p傷的方法，包括每日給予所述患者2.5mg至20mg量的有效量加波沙朵，所述量在單個睡眠周期的主要部分是有效的。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，主要部分是40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，例如80％或更多。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，單個睡眠周期是一至八個小時。典型地，單個睡眠周期從一至四小時，或一至六小時，例如1、2、3、4、5、6、7或8小時。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，加波沙朵的量是從用于控制釋放的組合物例如延長釋放組合物中釋放。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，50％至100％加波沙朵的量在給藥三小時時間內(nèi)釋放。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，80％至100％加波沙朵的量在給藥五小時時間內(nèi)釋放。
根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵可以以堿(兩性離子)或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或這類鹽或堿的脫水物或水合物和溶劑化物的形式來使用。本發(fā)明中使用的該化合物的鹽類為與無毒有機(jī)或無機(jī)酸類形成的鹽。這類有機(jī)鹽類的例子是與下列酸形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕擱酸、衣康酸、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸類(theophylline acetic acid)，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴代茶堿。這類無機(jī)鹽類的例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。加波沙朵還可以兩性離子形式，例如其單水合物的形式使用。
本發(fā)明酸加成鹽類的制備可以包括在惰性溶劑中用酸處理加波沙朵，隨后沉淀，分離和任選采用已知的方法重結(jié)晶，以及如果需要可通過濕或干研磨方法或其他便捷方法對結(jié)晶產(chǎn)物進(jìn)行微粉化，或通過溶劑乳化工藝制備顆粒。適當(dāng)?shù)姆椒ㄓ涊d于EP專利0000338中。
鹽的沉淀典型地是在惰性溶劑例如惰性極性溶劑例如醇(如，乙醇、2-丙醇和正丙醇)中進(jìn)行，不過水或水與惰性溶劑的混合物也可采用。
根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵是口服給藥，其可制成用于這類給藥的任何適當(dāng)形式。例如片劑、膠囊、粉劑、糖漿或溶液的形式。典型地，根據(jù)本發(fā)明的目的，加波沙朵以固體藥物實(shí)體的方式、宜為片劑或膠囊給藥。
制備固體藥物制劑的方法是本領(lǐng)域公知的。因此片劑可通過將活性成分與常規(guī)輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)中壓縮混合物來制備。輔劑或稀釋劑的實(shí)例包括玉米淀粉、乳糖、滑石粉、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。任何能與活性成分相容的其他輔劑或添加劑，例如著色劑、芳香劑、防腐劑等均可使用。
加波沙朵的適宜制劑形式被描述于申請日為2002年5月17日的WO02/094225中。這一專利申請中的任何方面或具體實(shí)施方式
不以任何方式限制本發(fā)明，它是本文中的藥物或藥用組合物的適宜實(shí)施方案。
實(shí)驗(yàn)步驟在就寢前給患有睡眠性呼吸暫停的人類患者口服2.5mg至20mg劑量的加波沙朵。
權(quán)利要求
1.加波沙朵在制備用于治療睡眠性呼吸暫停的人類患者藥物方面的用途。
2.加波沙朵在制備用于治療睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和５娜祟惢颊叩暮粑δ軗p傷藥物方面的用途。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暫停是中樞性睡眠呼吸暫停。
4.權(quán)利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暫停是阻塞性睡眠呼吸暫停。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其中睡眠性呼吸暫停是中樞性睡眠呼吸暫停和阻塞性睡眠呼吸暫停的混合。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中加波沙朵增加了患者的慢波睡眠并且因此改善了呼吸功能。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的用途，其中患者同時患有睡眠性呼吸暫停和抑郁癥。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中加波沙朵是酸加成鹽的形式，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或兩性離子水合物，例如兩性離子一水合物或兩性離子脫水物。
9.權(quán)利要求1-8中任一項用途，其中該藥物是口服劑型。
10.權(quán)利要求9的用途，其中該藥物是固體口服劑型例如片劑或膠囊劑，或液體口服劑型。
11.權(quán)利要求9-10中任一項的用途，其中該藥物含有2.5mg至20mg的加波沙朵，例如2.5mg至4mg、4mg至6mg、6mg至8mg、8mg至10mg、10mg至12mg、12mg至14mg、14mg至16mg、16mg至18mg或者18mg至20mg，典型地為5mg至15mg。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的用途，其中人類患者選自老年人或者成年人。
13.權(quán)利要求1-12中任一項的用途，其中所述治療是短期治療。
14.權(quán)利要求1-12中任一項的用途，其中所述治療是中期治療。
15.權(quán)利要求1-12中任一項的用途，其中所述治療是長期治療。
16.權(quán)利要求1-15中任一項的用途，其中所述的加波沙朵是結(jié)晶的。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的用途，其中該藥物含有2.5mg至20mg的加波沙朵，例如含有5mg至15mg加波沙朵，所述的量在單個睡眠期的主要部分是有效的。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述的主要部分是50％或者更多，例如80％或更多。
19.權(quán)利要求17-18中任一項的用途，其中所述的單個睡眠期是一至八個小時。
20.權(quán)利要求17-19中任一項的用途，其中加波沙朵的量從用于控制釋放例如延長釋放的組合物中釋放。
21.權(quán)利要求20的用途，其中50％至100％量的加波沙朵在給藥三小時時間內(nèi)釋放。
22.權(quán)利要求20的用途，其中80％至100％量的加波沙朵在給藥五小時時間內(nèi)釋放。
23.治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫停或阻塞性睡眠呼吸暫停的人類患者的呼吸功能損傷的方法，包括每日給予所述患者有效量的加波沙朵。
24.治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫?；蜃枞运吆粑鼤和５娜祟惢颊叩姆椒ǎ咳战o予所述患者有效量的加波沙朵。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有睡眠性呼吸暫停例如中樞性睡眠呼吸暫停或阻塞性睡眠呼吸暫停的人類患者呼吸功能損傷的方法，包括每日給予所述患者有效量的加波沙朵。
文檔編號A61P25/20GK1942185SQ200580011981
公開日2007年4月4日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者J·隆達(dá)爾, B·埃伯特, J·赫德納 申請人:H.隆德貝克有限公司