專利名稱：作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的巴西多昔芬抗壞血酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑l-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇(巴西多昔芬(bazedoxifene))的抗壞血酸鹽及其組合物和用途。
背景技術(shù)：
巴西多昔芬(1-[4-(2-氮雜環(huán)庚-1-基-乙氧基)-芐基]-2-(4-羥基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-醇；或巴西多昔芬游離堿)具有以下所示的化學(xué)式 屬于通常被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的藥物類別。與該分類一致的是，巴西多昔芬及其鹽對雌激素受體(ER)具有親合力但顯示出組織選擇性雌激素作用。例如，巴西多昔芬乙酸鹽在臨床前子宮興奮模型中表現(xiàn)出很少的或不表現(xiàn)出子宮響應(yīng)的興奮作用。相反地，巴西多昔芬乙酸鹽在骨質(zhì)減少的卵巢切除大鼠模型中具有雌激素激動劑樣作用，用于預(yù)防骨喪失和降低膽固醇。在MCF-7細胞系(人乳腺癌細胞系)中，巴西多昔芬乙酸鹽擔(dān)當(dāng)雌激素拮抗劑。這些資料顯示巴西多昔芬對骨和心血管脂質(zhì)參數(shù)具有雌激素作用，對子宮和乳腺組織具有抗雌激素作用，因此具有用于治療許多不同的其中牽涉到雌激素受體的疾病或類疾病狀態(tài)的前景。
美國專利5,998,402和6,479,535報告了巴西多昔芬及其鹽的制備。巴西多昔芬及其鹽的合成方法還在一般文獻中出現(xiàn)，例如，參見Miller et al.，J.Med.Chem.，2001，44，1654-1657。關(guān)于該藥物的生物活性的進一步描述也在一般文獻中出現(xiàn)(例如Miller，et al.Drugs of theFuture，2002，27(2)，117-121)。
因為一直以來都在不斷地尋求表現(xiàn)出例如改善的穩(wěn)定性、溶出度，生物利用度的藥物制劑，因此目前需要現(xiàn)有藥物分子的新形式。在本文中描述的巴西多昔芬的抗壞血酸鹽和含有其的組合物幫助滿足這些和其它需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供巴西多昔芬的抗壞血酸鹽和包括該巴西多昔芬抗壞血酸鹽的組合物。
本發(fā)明進一步提供制備巴西多昔芬抗壞血酸鹽的方法，包括將巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸混合。
本發(fā)明進一步提供包括分散在分散劑中的巴西多昔芬抗壞血酸鹽的固體分散體。
本發(fā)明進一步提供制備巴西多昔芬抗壞血酸鹽的固體分散體的方法，包括a)在溶液中將巴西多昔芬抗壞血酸鹽和分散劑混合；和b)除去溶劑得到固體分散體。
本發(fā)明進一步提供制備巴西多昔芬抗壞血酸鹽的固體分散體的方法，包括a)將巴西多昔芬抗壞血酸鹽與熔融的分散劑混合形成液體混合物；和b)使液體混合物固化形成固體分散體。
本發(fā)明進一步提供治療患有與雌激素不足或雌激素過量有關(guān)的疾病或綜合癥的哺乳動物的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供治療患有與子宮內(nèi)膜組織增生或發(fā)育異常有關(guān)的疾病或病癥的哺乳動物的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供降低哺乳動物的膽固醇的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供抑制哺乳動物的骨喪失的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供治療哺乳動物的乳腺癌的方法，包括對哺乳動物給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供治療絕經(jīng)后婦女的一種或多種血管舒縮障礙的方法，包括對絕經(jīng)后婦女給用治療有效量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供用于治療應(yīng)用的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
本發(fā)明進一步提供巴西多昔芬抗壞血酸鹽在制藥中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明特別地提供了巴西多昔芬的抗壞血酸鹽、及其固體分散體和組合物，它們具有改善的穩(wěn)定性、溶出度、生物利用度等等。例如，巴西多昔芬抗壞血酸鹽結(jié)合了抗壞血酸的抗氧化劑性質(zhì)，這可以幫助抵制分解(例如氧化分解)和延長貯藏期。巴西多昔芬抗壞血酸鹽與其它形式的巴西多昔芬相比還具有改善的溶出度，這可以導(dǎo)致生物利用度增加和劑量降低。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽的特征可以是作為相對于每個巴西多昔芬分子含有約至少一個抗壞血酸分子的巴西多昔芬的酸加成鹽。例如，巴西多昔芬抗壞血酸鹽的特征為巴西多昔芬對抗壞血酸的摩爾比為約1∶1。在一些實施方案中，本發(fā)明的巴西多昔芬抗壞血酸鹽可為無定形、結(jié)晶、其它固體形式，或其混合物形式。在進一步的實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽可為無水物、水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物等等)、溶劑合物，或它們兩種或多種的混合物。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽可通過任何適當(dāng)?shù)某甥}方法制得。在一些實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽通過將巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸混合形成。例如，巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸可以約等摩爾量混合。混合可任選在溶劑中進行，其中巴西多昔芬乙酸鹽和抗壞血酸中的至少一個至少具有某種程度的溶解度。例如，巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸可以一起溶解在溶劑中，然后除去溶劑得到所需的鹽。用于形成本發(fā)明的鹽的適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄓ袡C溶劑，諸如例如醇類、醚類、烴類、鹵代烴類、腈類、它們的混合物等等。在一些實施方案中，有機溶劑是揮發(fā)性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、二乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物，等等。在一些實施方案中，有機溶劑為醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑為乙醇。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽還可通過用抗壞血酸根替換不同的巴西多昔芬鹽的陰離子制得。例如，巴西多昔芬乙酸鹽或其它的巴西多昔芬鹽可以用抗壞血酸或抗壞血酸鹽處理，形成巴西多昔芬抗壞血酸鹽。該陰離子置換反應(yīng)可以任選在溶劑(如本文所述的有機溶劑)中進行。
本發(fā)明進一步提供巴西多昔芬抗壞血酸鹽的固體分散體。本發(fā)明的固體分散體與例如巴西多昔芬游離堿、結(jié)晶巴西多昔芬乙酸鹽和巴西多昔芬的其它鹽形式相比，具有增加的溶出度和生物利用度。與固體分散體相關(guān)的增加的生物利用度具有許多優(yōu)點，包括可以較低劑量給藥，從而減少副作用發(fā)生的機會并減少受試者差異性。
本發(fā)明的組合物含有例如分散在分散劑中的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。在一些實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約1∶99到約99∶1。在一些實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約1∶99到約75∶25或約1∶99到約60∶40。在其它實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約1∶99到約15∶85；約1∶99到約10∶90；或約1∶99到約5∶95。在進一步的實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約5∶95。在進一步的實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約25∶75到約75∶25，約40∶60到約60∶40或約1∶1。在一些實施方案中，巴西多昔芬抗壞血酸鹽對分散劑的重量比為約1∶1。
本文使用的“分散劑”是指可用作巴西多昔芬抗壞血酸鹽分子/粒子的分散介質(zhì)的任何物質(zhì)或物質(zhì)的混合物。分散劑通常包括可藥用物質(zhì)，它們基本上不干擾巴西多昔芬抗壞血酸鹽的藥學(xué)作用。本文使用的術(shù)語“可藥用的”是指處在合理的醫(yī)療判斷范圍內(nèi)、適于接觸人和動物的組織而無過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并且與合理的利益/風(fēng)險比相稱的那些物質(zhì)。在一些實施方案中，分散劑在室溫下(例如約22℃)為固體。在進一步的實施方案中，分散劑在約30℃和100℃之間的溫度下融化。在進一步的實施方案中，分散劑可溶于有機溶劑。
分散劑的非限制性例子包括聚合物，如纖維素(如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)；透明質(zhì)酸鹽；海藻酸鹽；多糖、雜多糖類(果膠)；泊洛沙姆；poloxamines；乙烯-乙酸乙烯酯；聚乙二醇；右旋糖酐；聚乙烯吡咯烷酮；脫乙酰殼多糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰膽堿(卵磷脂)；miglyols；聚乳酸；聚羥基丁酸；其混合物，其共聚物，其衍生物，等等。分散劑的其它例子包括共聚物體系，如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羥基丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)、和衍生化共聚物，如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。
在一些實施方案中，分散劑含有聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是與各種物質(zhì)形成復(fù)合物并被認為具有化學(xué)和生理學(xué)惰性的聚酰胺。適當(dāng)?shù)腜VP的例子包括平均分子量為約10,000到約50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量為約10,000到約20,000。在進一步的實施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約15,000到約20,000。適當(dāng)?shù)腜VP的例子為PVP K-17(PLASDONE聚維酮，ISP Technologies，Ltd。)。在一些實施方案中，分散劑基本上由PVP或其衍生物組成。
在一些實施方案中，分散劑含有乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物，通常被稱為泊洛沙姆。適當(dāng)?shù)牟绰迳衬返睦影≒oloxamer 188(LUTROL F 68，BASF)、Poloxamer 407(LUTROL F 127，BASF)等。在一些實施方案中，分散劑為Poloxamer 188。
在一些實施方案中，分散劑含有聚乙二醇(PEG)。適當(dāng)?shù)腜EG包括PEG 200、300、400、600、1000、1450、3350、4000、6000、8000、10000、20000，其混合物等。在一些實施方案中，分散劑為PEG 1450。
本發(fā)明的巴西多昔芬抗壞血酸鹽的分散體可通過例如形成無定形巴西多昔芬抗壞血酸鹽的固體分散體的多種方法中的任一種方法制得。在示例性方法中，可將巴西多昔芬抗壞血酸鹽(不論哪種形式，如結(jié)晶、無定形形式等)和分散劑以所需重量比溶于分散溶劑(一起溶于、或分別溶于，然后合并)中，然后除去分散溶劑得到所需的固體分散體。分散溶劑可以是含水溶劑或有機溶劑。適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑包括醇類、醚類、烴類、鹵代烴類、腈類、其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑為揮發(fā)性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、二乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑為醇類，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、其混合物等。在一些實施方案中，有機溶劑為乙醇。
在另一個例子中，當(dāng)巴西多昔芬抗壞血酸鹽和分散劑中的一種或二者都是液體形式(如熔融物形式)時，可將巴西多昔芬抗壞血酸鹽和分散劑以所需重量比混合；然后將液體混合物固化形成所需的固體分散體。根據(jù)本實施方案，當(dāng)巴西多昔芬抗壞血酸鹽和分散劑中至少一種為熔融形式時可將巴西多昔芬抗壞血酸鹽和分散劑混合。得到的混合物然后通過冷卻到足以使混合物固化的溫度而固化。在一些實施方案中，將混合物冷卻到約25℃或更低。在一些實施方案中，將巴西多昔芬抗壞血酸鹽與熔融的分散劑混合，并將得到的混合物冷卻到低于混合物熔點的溫度以形成固體分散體。在進一步的實施方案中，將分散劑加熱到約30℃到200℃的溫度，約30℃到150℃的溫度，或約30℃到100℃的溫度，該溫度是分散劑的熔點溫度或高于其熔點的溫度。在進一步的實施方案中，將分散劑加熱到高于約30℃、高于約40℃、高于約50℃、高于約60℃、高于約70℃、高于約80或高于約90℃的溫度。這些和其它方法是適于制備本發(fā)明的巴西多昔芬抗壞血酸鹽分散體的常規(guī)技術(shù)。
劑量和制劑本文所述的鹽形式和固體分散體可以進行配制用于以各種方式中的任一種對患者給藥。在一些實施方案中，鹽形式和固體分散體可單獨給藥，即，沒有添加賦形劑或其它添加劑。例如，含有大于約95％、大于約98％、或大于約99％(按重量計算)的本文所述的鹽形式或固體分散體的固體劑型(例如片劑、膠囊等等)可直接對患者給用。
在一些實施方案中，鹽形式或固體分散體與一種或多種可藥用載體(賦形劑)混合以形成用于對患者給用的藥物組合物。該組合物可含有任何量的鹽形式或固體分散體。在一些實施方案中，組合物含有約1到約99wt％的鹽形式或固體分散體。在進一步的實施方案中，組合物含有約1到約50wt％的鹽形式或固體分散體。還在其它的實施方案中，組合物含有約1到約30wt％的鹽形式或固體分散體。仍然在進一步的實施方案中，組合物含有約1到約20wt％的鹽形式或固體分散體。仍舊在進一步的實施方案中，組合物含有約1到約10wt％的鹽形式或固體分散體。
含有本發(fā)明的鹽形式和/或固體分散體的制劑可以每天0.1毫克到1000毫克劑量的巴西多昔芬抗壞血酸鹽對有需要的人給用。優(yōu)選的劑量范圍為10毫克/天到約600毫克/天，更優(yōu)選10毫克/天到約60毫克/天。可以每天單一劑量或每天兩個或多個分劑量給藥。這種劑量可以任何促進化合物進入血流的方式給用，所述方式包括經(jīng)口、經(jīng)植入物、非腸道、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸和透皮給藥途徑。
透皮給藥包括所有穿過體表和體通道內(nèi)層(包括上皮組織和粘膜組織)表面的給藥途徑。這種給藥可采用洗液、霜劑、膠狀劑(colloid)、泡沫劑、貼片劑、懸浮液等形式。
含有本發(fā)明的鹽形式或固體分散體的口服制劑可包括任何常規(guī)使用的口服劑型，包括片劑、膠囊、口頰劑、錠劑、糖錠和口服用液體、懸浮液等。含有本發(fā)明的固體分散體的膠囊或片劑還可與其它活性化合物或惰性填料和/或稀釋劑的混合物混合，所述其它物質(zhì)如可藥用淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)，糖類，人造甜味料，粉狀纖維素如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素，面粉，明膠，樹膠等。
可通過常規(guī)的壓制、濕法造粒或干法造粒方法并利用包括但不限于以下的可藥用稀釋劑(填料)、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、懸浮劑或穩(wěn)定劑制備片劑硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、十二烷基硫酸鈉、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、海藻酸、阿拉伯樹膠、黃原膠、枸櫞酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、滑石、干淀粉和糖粉。本文使用的口服制劑可采用標準的延時或限時釋放制劑或緩釋膠囊劑?？蓮某Ｒ?guī)材料(包括可可脂)和甘油在添加或未添加蠟類以改變栓劑熔點條件下制備栓劑。還可使用水溶性栓劑基質(zhì)如具有各種分子量的聚乙二醇。
可用于本發(fā)明制劑的薄膜包衣是本領(lǐng)域已知的并且一般由聚合物(通常為纖維素型聚合物)、著色劑和增塑劑組成。可向薄膜包衣制劑中引入其它成分如潤濕劑、糖類、調(diào)味劑、油類和潤滑劑以賦予薄膜包衣以某些特性。本文的組合物和制劑還可作為固體組合并進行加工，然后置于膠囊如明膠膠囊中。
填料或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何可用于制備固體口服制劑的物質(zhì)?？伤幱锰盍峡蛇x自例如乳糖、微晶纖維素、蔗糖、甘露醇、磷酸鈣、碳酸鈣、粉狀纖維素、麥芽糖糊精、山梨醇、淀粉、木糖醇等等。
本發(fā)明的制劑還可包括崩解劑。這些崩解劑可選自本領(lǐng)域已知的那些，包括預(yù)膠化淀粉、淀粉羥基乙酸鈉等。其它有用的崩解劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聚維酮，淀粉，海藻酸，海藻酸鈉，粘土(如硅酸鎂鋁(veegum)或黃原膠)，纖維素絮凝物(floc)，離子交換樹脂或泡騰體系，如使用食用酸(如枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、己二酸、抗壞血酸、門冬氨酸、異抗壞血酸、谷氨酸和琥珀酸)的那些，和堿性碳酸鹽組分(如碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、碳酸鉀、碳酸銨等等)?？捎糜诒景l(fā)明的崩解劑可以占組合物的約4wt％到約40wt％，優(yōu)選占組合物的約15wt％到約35wt％，更優(yōu)選占組合物的約20wt％到約35wt％。
一些組分在本發(fā)明的制劑中可以具有多種功能，例如，即作為填料又作為崩解劑，并且其在特定制劑中的功能可能是單一的，盡管其性質(zhì)可使其具有多種功能。
本文中的藥物制劑和賦形劑體系還可含有抗氧化劑或抗氧化劑的混合物，如抗壞血酸?？墒褂玫钠渌寡趸瘎┌箟难徕c和棕櫚酸抗壞血酸酯，任選地與一定量的抗壞血酸結(jié)合使用。抗氧化劑的示例性范圍為約0.05wt％到約15wt％，約0.5wt％到約15wt％，或約0.5wt％到約5wt％。在一些實施方案中，藥物制劑基本上不含抗氧化劑。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽的藥物組合物還可與甾體雌激素如結(jié)合型雌激素(USP)配制在一起。在該制劑中巴西多昔芬抗壞血酸鹽的使用量可根據(jù)使用的具體固體分散體、制劑中甾體雌激素的量和類型以及被考慮的具體治療指標而定。通常，巴西多昔芬抗壞血酸鹽的使用量為足以拮抗特定雌激素的作用到所需水平的量。結(jié)合型雌激素的劑量范圍可為約0.3毫克到約2.5毫克，約0.3毫克到約1.25毫克或約0.3毫克到約0.625毫克。在組合制劑中巴西多昔芬抗壞血酸鹽量的示例性范圍為約10毫克到約40毫克。對于甾體雌激素美雌醇，可使用的日劑量可為約1μG到約150μG，對于乙炔基雌二醇，可使用的日劑量為約1μG到300μG。在一些實施方案中，日劑量為約2μG到約150μG。
示例性的口服制劑含有本發(fā)明的鹽形式或固體分散體以及以下的賦形劑體系
a)總共占總制劑的約1wt％到約99wt％的填料和崩解劑，優(yōu)選占總制劑的約20wt％到約85wt％，特別是占總制劑的約4wt％到約45wt％；和b)占組合物的約0.2wt％到約15wt％的潤滑劑，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂或其金屬硬脂酸鹽(例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、脂肪酸酯(例如硬脂酰富馬酸鈉)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇、甘油基山萮酸酯、礦物油、石蠟、氫化植物油、亮氨酸、聚乙二醇、金屬十二烷基硫酸鹽或氯化鈉。
以上所述填料、崩解劑和潤滑劑的百分比基于最終的藥物組合物。最終組合物的其余部分包括鹽形式或固體分散體以及可藥用表面覆蓋物，如本文所述的包衣或囊殼。在本發(fā)明的一些實施方案中，鹽形式或固體分散體占最終組合物的約1wt％到約99wt％，約10wt％到約95wt％或約20wt％到約90wt％；以及包衣或囊殼占制劑的最多約8wt％。
適于與本發(fā)明的鹽形式結(jié)合使用的另外的許多各種賦形劑、劑型、分散劑等等為本領(lǐng)域已知并在例如Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中描述，所述文獻被全文并入本文作為參考。
方法如美國專利5,998,402所述，巴西多昔芬及其鹽是對雌激素受體具有親合力的選擇性雌激素激動劑。不同于其它類型的雌激素激動劑，巴西多昔芬及其鹽在子宮中具有抗雌激素作用并且可在子宮組織中拮抗雌激素激動劑的營養(yǎng)作用。因此，本發(fā)明的鹽形式和固體分散體以及含有其的組合物可用于許多與治療或預(yù)防疾病狀態(tài)或綜合癥有關(guān)的應(yīng)用，所述疾病狀態(tài)或綜合癥與雌激素不足或雌激素過量有關(guān)。它們還可用于由子宮內(nèi)膜組織或子宮內(nèi)膜樣組織的增生或發(fā)育異常、作用或生長所致的疾病或病癥的治療中。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽能夠通過降低膽固醇和預(yù)防骨喪失而起到雌激素激動劑的作用。因此，本發(fā)明的鹽形式或固體分散體可用于治療許多由雌激素作用和雌激素過量或不足所致的疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、前列腺肥大、男性型禿發(fā)、陰道和皮膚萎縮、粉刺、功能障礙性子宮出血、子宮內(nèi)膜息肉、良性乳房疾病、子宮平滑肌瘤、子宮腺肌病、卵巢癌、不育癥、乳腺癌、于宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌、多囊卵巢綜合癥、心血管疾病、避孕、阿爾茨海默氏病、認知下降和其它CNS障礙，以及某些癌癥，特別包括黑素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、CNS癌。另外，固體分散體可在絕經(jīng)前婦女中用于避孕、以及用在絕經(jīng)后婦女中的激素代替療法(例如治療血管舒縮障礙如熱潮紅)或在其它的其中雌激素補充將是有益的雌激素不足狀態(tài)中。其還可用在其中閉經(jīng)是有利的疾病狀態(tài)中，如白血病、子宮內(nèi)膜剝落、慢性腎病或肝病、或凝血性疾病或障礙。
本發(fā)明的鹽形式和固體分散體還可用于骨喪失的治療和預(yù)防方法中，骨喪失可源于個體中的新骨組織形成和舊組織再吸收之間的不平衡，導(dǎo)致骨的凈喪失。所述的骨貧化在許多個體，特別是在絕經(jīng)后婦女中、經(jīng)歷雙側(cè)卵巢切除術(shù)的婦女中、在接受或接受延長的皮質(zhì)類固醇治療的婦女中、經(jīng)歷性腺發(fā)育不全的婦女中、和在受庫興氏綜合征困擾的婦女中發(fā)生。在患骨折、骨骼構(gòu)造缺陷和接受骨相關(guān)性手術(shù)和/或假體移植的個體中，對骨(包括牙齒和口骨)替代的特殊要求還可使用固體分散體得以解決。除了上述問題外，固體分散體可用于治療骨關(guān)節(jié)炎、低血鈣癥、高血鈣癥、佩吉特病、骨軟化癥、骨鈣質(zhì)缺乏、多發(fā)性骨髓瘤和其它對骨組織具有有害影響的癌癥。
可以理解，本文所列的疾病和綜合癥的治療方法包括對需要這些治療的個體給用治療有效量的本發(fā)明的鹽形式或固體分散體，或包含其的組合物。本文使用的關(guān)于疾病的術(shù)語“治療”是指預(yù)防、抑制和/或緩解疾病。
本文使用的術(shù)語“個體”或“患者”可互換使用，是指任何動物，包括哺乳動物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、或靈長類動物，最優(yōu)選人。
本文使用的術(shù)語“治療有效量”是指由研究員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其它臨床人員所尋求的在組織、體系、動物、個體或人中引起生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的活性化合物或藥劑的量，應(yīng)答包括以下的一種或多種(1)預(yù)防疾病例如預(yù)防可能易患疾病、病況或病癥但是尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病的病理或癥狀的個體中的疾病、病況或病癥；(2)抑制疾病例如抑制經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病的病理和/或癥狀的個體中的疾病、病況或病癥(即阻礙或減慢病理和/或癥狀的進一步發(fā)展)；和(3)改善疾病例如改善經(jīng)歷或表現(xiàn)出疾病、病況或病癥的病理和/或癥狀的個體中的疾病、病況或病癥(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。
本發(fā)明將通過以下具體例子進行更詳細的描述。以下例子只是示例性的，其并不以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可容易地認識到可改變各種非關(guān)鍵參數(shù)以獲得基本相同的結(jié)果。
實施例實施例1巴西多昔芬抗壞血酸鹽的制備合成方法1在拌合條件下向在水浴上加熱到70℃然后冷卻到約40℃的0.0713克抗壞血酸(晶體粉末)在3毫升乙醇中的溶液中添加0.2001克巴西多昔芬游離堿。得到的懸浮液加熱到50℃，持續(xù)10分鐘，形成無色溶液，將該無色溶液冷卻到室溫。在反應(yīng)瓶底部形成淡黃色的液體層。
向冷卻的混合物中添加2毫升無水乙醚，形成淡黃色沉淀物。傾析掉上清液，將粘性沉淀物與乙醚(2×1毫升)研磨，形成約0.1628克巴西多昔芬抗壞血酸鹽的奶油色粉末。將粉末在密閉容器中保存在黑暗下并經(jīng)氮氣沖洗。
合成方法2在攪拌下(磁性攪拌器)將0.7494克(0.0042499摩爾)的抗壞血酸(晶體粉末)在32毫升乙醇中的溶液加熱到70℃直到所有固體溶解。將溶液冷卻到50℃。向冷卻的溶液中立刻添加2.04克(0.0042499摩爾)的巴西多昔芬游離堿，攪拌并在60℃加熱3小時，形成澄清的黃褐色溶液。反應(yīng)物用帶有UV探測器的HPLC在220nm檢測巴西多昔芬和在245nm和265nm檢測抗壞血酸。
將得到的澄清溶液冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑到干燥，得到黃褐色固體。通過HPLC監(jiān)測表明反應(yīng)在60℃反應(yīng)1小時與在60℃反應(yīng)3小時基本相同。用研缽和研杵碾磨黃色固體，得到2.84克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。
純化方法1在稍稍加熱條件下將82毫克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽溶于1毫升的乙醇/水中，溶液通過二乙醚沉淀，得到黃色無定形粉末。
純化方法2向幾毫克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽中加入異丙醇，然后滴加幾滴丙酮。得到的混合物加熱到50℃，持續(xù)3-5分鐘，形成澄清的黃色溶液。然后將溶液冷卻到約4℃，形成黃褐色沉淀物(非結(jié)晶)。
純化方法3將約1克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽置于錐形瓶中并在混合條件下加入約25毫升的丙酮。在混合條件下加入幾滴(5滴)水，得到紅褐色溶液。加入乙醚(約15毫升)使鹽沉淀，形成混濁的、褐色的、粘稠狀沉淀物。與乙醚研磨，得到褐色沉淀物(約0.95克)。將該褐色微細固體于室溫下保存在真空干燥器中。
實施例2巴西多昔芬抗壞血酸鹽的表征質(zhì)子核磁共振(H-NMR)根據(jù)實施例1制備的巴西多昔芬抗壞血酸鹽在氘化的二甲基亞砜(DMSO-d6)中的質(zhì)子核磁共振譜與巴西多昔芬抗壞血酸鹽的結(jié)構(gòu)相符。
質(zhì)譜根據(jù)實施例1制備的巴西多昔芬抗壞血酸鹽給出歸屬于巴西多昔芬的M+H471.3(MW＝470.3)；2M+H941.6；歸屬于抗壞血酸的M′+H177.1。
高效液相色譜法(HPLC)根據(jù)實施例1制備的巴西多昔芬抗壞血酸鹽通過在以下條件下運行的HPLC進行分析柱Prodigy ODS-2，5μm，150cm×4.6mm監(jiān)測器紫外(UV)，220nm柱溫30℃流速1.5毫升/分鐘流動相680毫升2L的含6.8克磷酸二氫鉀的水(用磷酸調(diào)節(jié)到pH3.0)；和320毫升的乙腈。
巴西多昔芬和抗壞血酸的保留時間與結(jié)構(gòu)一致。
粉末X射線衍射(XRPD)在Scintag X2X射線粉末衍射儀上進行XRPD分析，使用Cu Kα輻射。管電壓和安培數(shù)分別設(shè)定為45千伏和40毫安。發(fā)散和散射裂縫設(shè)定在1°，接收狹縫設(shè)定在0.2毫米。使用以3°/分鐘(0.4秒/0.02°步階)進行θ持續(xù)掃描的2θ為3到40°的2θ。樣品封裝在石英進樣管座中。
根據(jù)實施例1制備的巴西多昔芬抗壞血酸鹽的X射線衍射表明為無定形物質(zhì)。
差示掃描量熱法(DSC)使用自動進樣器將根據(jù)實施例1制備的3.542毫克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽置于PERKIN ELMER Pyris 1 DSC中，并以5℃/分鐘的速率從25℃加熱到150℃。在密封的鋁盤中測量輸出。
該物質(zhì)顯示為是玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為50.02℃的無定形形式。
熱重分析(TGA)使用由氮氣沖洗的開放式樣品盤，將1.377毫克的根據(jù)實施例1制備的巴西多昔芬抗壞血酸鹽置于PERKIN ELMER Pyris 1 TGA中。以5℃/分鐘速率在25℃到300℃之間掃描樣品。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽樣品在高達100℃時損失約11％(對應(yīng)于約一分子的水)，然后在105℃和160℃之間發(fā)生另一次失重。
實施例3巴西多昔芬抗壞血酸鹽在0.0005M乙酸中在37℃下的平衡溶出度將根據(jù)實施例1制備的10.1、10.0和9.8毫克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽各置于3毫升的0.0005M的乙酸中，然后置于37℃的水浴中。以50轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)樣品18小時。使所有樣品過濾通過0.2um(NylonAcrodisc)過濾器。通過HPLC分析樣品。
巴西多昔芬抗壞血酸鹽的平衡溶出度測定為1.66毫克/毫升。
實施例4堆積穩(wěn)定度(bulk stability)將根據(jù)實施例1制備的一批巴西多昔芬抗壞血酸鹽保存在試驗臺上的小瓶中保存一定時間，瓶頂部用鋁箔覆蓋。在1個月和75天，通過HPLC分析幾個毫克。在1個月時，HPLC顯示99.86％的回收率。在75天，HPLC顯示95.3％的回收率。
實施例5具有PVP的巴西多昔芬抗壞血酸鹽固體分散體(1∶1w/w)制備將0.5128克的PVP K17(PLASDONE C-15″Povidone USP′；ISPTechnologies，Inc.)溶于10毫升的乙醇中。然后在磁力攪拌下加入根據(jù)實施例1制備的0.5032克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽。將燒瓶沖入氮氣并置于70℃的水浴中持續(xù)10分鐘。混合物變成澄清的褐色溶液并置于無加熱條件下的水浴中持續(xù)30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑6小時。
得到的固體-玻璃狀褐色材料用研缽和研杵研磨，得到0.9244克的褐色-米色細粉，具有很好的流動性，過夜并未固化。
HPLC的保留時間和紫外線吸收光譜與分散體的組成一致。XRPD表明分散體為無定形的。TGA顯示直到高達約100℃有2.7％的重量損失，據(jù)信是由于失去一個水分子。
實施例6具有PVP的巴西多昔芬抗壞血酸鹽固體分散體(1∶1w/w)在0.0005M的乙酸中在37℃的溶出度將實施例5的巴西多昔芬抗壞血酸鹽固體分散體(大約每份為20毫克)置于小瓶中，向其中添加1毫升的0.0005M乙酸。用手振搖混合物10秒，然后置于37℃的水浴中，以50轉(zhuǎn)/分旋轉(zhuǎn)18小時。然后使樣品過濾通過注射器盤濾機(13毫米的0.2μm尼龍(Whatman))。結(jié)果12.364毫克/毫升。
實施例7固體分散體的堆積穩(wěn)定度根據(jù)以下程序評價實施例5的具有PVP的巴西多昔芬抗壞血酸鹽固體分散體(1∶1 w/w)在1個月和3個月的堆積穩(wěn)定度。將在小瓶中的5-6克的巴西多昔芬抗壞血酸鹽固體分散體樣品用箔包好，置于室溫下的試驗臺上，放置1個月或3個月。然后通過HPLC分析樣品，得到以下結(jié)果最初為44.79％(use at value)；在室溫下1個月43.14％(use at value)；在室溫下3個月44.44％(use at value)。
除了本文所述方案之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從上述描述可以理解對本發(fā)明進行各種修改。這種修改也包含在權(quán)利要求的范圍內(nèi)，本文引述的各個出版物以及參考文獻，包括書籍和專利，以全文并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.巴西多昔芬的抗壞血酸鹽。
2.包括權(quán)利要求1的鹽和可藥用載體的組合物。
3.制備權(quán)利要求1的鹽的方法，包括將巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸混合。
4.權(quán)利要求3的方法，其中將約等摩爾量的巴西多昔芬游離堿和抗壞血酸混合。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述混合在溶劑中進行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述溶劑包括醇類。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述醇類包括乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求3到7中任一項所述方法制備的鹽。
9.包括權(quán)利要求1的鹽和分散劑的固體分散體。
10.權(quán)利要求9的固體分散體，其中所述分散劑包括纖維素、透明質(zhì)酸鹽、海藻酸鹽、多糖、雜多糖類、泊洛沙姆、poloxamines、乙烯-乙酸乙烯酯、聚乙二醇、右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、脫乙酰殼多糖、聚乙烯醇、丙二醇、聚乙酸乙烯酯、磷脂酰膽堿、miglyol、聚乳酸、聚羥基丁酸、其兩種或多種的混合物或其共聚物。
11.權(quán)利要求9的固體分散體，其中所述分散劑包括聚乙烯吡咯烷酮。
12.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約1∶99到約99∶1。
13.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約1∶99到約60∶40。
14.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約1∶99到約10∶90。
15.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約5∶95。
16.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約40∶60到約60∶40。
17.權(quán)利要求9到11中任一項的固體分散體，其中所述鹽對所述分散劑的重量比為約1∶1。
18.制備權(quán)利要求9到17中任一項的固體分散體的方法，包括a)在溶液中將所述鹽和所述分散劑混合，其中所述溶液包括溶劑；和b)除去所述溶劑得到所述固體分散體。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述溶劑為有機溶劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述有機溶劑包括醇類。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述醇類包括乙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求18到21任一項所述的方法制備的固體分散體。
23.制備權(quán)利要求9到17中任一項的固體分散體的方法，包括a)將所述鹽與熔融的分散劑混合形成液體混合物；和b)使所述液體混合物固化形成所述固體分散體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述熔融的分散劑通過將所述分散劑加熱到高于約30℃的溫度制備。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述固化包括將所述液體混合物冷卻到等于或低于約25℃的溫度。
26.通過權(quán)利要求23的方法制備的固體分散體。
27.包括權(quán)利要求9到17中任一項的固體分散體和可藥用載體的組合物。
28.治療患有與雌激素不足或雌激素過量有關(guān)的疾病或綜合癥的哺乳動物的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
29.治療患有與子宮內(nèi)膜組織增生或發(fā)育異常有關(guān)的疾病或病癥的哺乳動物的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
30.降低哺乳動物的膽固醇的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
31.抑制哺乳動物的骨喪失的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
32.治療哺乳動物的乳腺癌的方法，包括對所述哺乳動物給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
33.治療絕經(jīng)后婦女的一種或多種血管舒縮障礙的方法，包括對所述絕經(jīng)后婦女給用治療有效量的權(quán)利要求1的鹽。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述血管舒縮障礙為熱潮紅。
35.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療患有與雌激素不足或雌激素過量有關(guān)的疾病或綜合癥的哺乳動物；或用于治療患有與子宮內(nèi)膜組織增生或發(fā)育異常有關(guān)的疾病或病癥；或用于降低哺乳動物的膽固醇；或用于抑制哺乳動物的骨喪失；或用于治療哺乳動物的乳腺癌；或用于治療絕經(jīng)后婦女的一種或多種血管舒縮障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及巴西多昔芬抗壞血酸鹽、含巴西多昔芬抗壞血酸鹽的混合物、其分散體、其制劑及其應(yīng)用。
文檔編號A61P5/24GK1946689SQ200580012126
公開日2007年4月11日 申請日期2005年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月8日
發(fā)明者M·B·法茲, K·A·阿利, S·M·夏 申請人:惠氏公司