5-[[4-[[嗎啉-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡嗪-2-腈及其治療應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明總體上涉及治療化合物的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及5-[[4-[[嗎啉-2-基]甲基氨基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]吡嗪-2-腈化合物(在此稱作“TFM化合物”)，其，除其他外，抑制細(xì)胞周期檢測點激酶1(CHK1)激酶功能。本發(fā)明還涉及包含這樣的化合物的藥物組合物，和這樣的化合物與組合物在體外和體內(nèi)以抑制CHK1激酶功能的應(yīng)用，以及在由CHK1介導(dǎo)的、通過抑制CHK1激酶功能改善等的疾病和病況的治療中的應(yīng)用，包括增殖性病況如癌癥等，可選地與其他藥劑組合，例如，(a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA損傷劑；(c)抗代謝物或胸苷酸合成酶(TS)抑制劑；(d)微管靶向劑；(e)電離輻射；(f)有絲分裂調(diào)節(jié)劑或有絲分裂檢測點調(diào)節(jié)劑的抑制劑；(g)DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑的抑制劑；和(h)DNA損傷修復(fù)酶的抑制劑。
【專利說明】5- [ [4-[[嗎嘟-2-基]甲基氨基]-5- ( H氣甲基）-2- 口比 惦基]氨基]n比睫-2-臘及其治療應(yīng)用
[000。 相關(guān)申請
[0002] 本申請涉及在2012年5月15日提交的美國專利申請?zhí)朥S61/647,200,其全部內(nèi) 容通過引用結(jié)合于此。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明總體上涉及治療化合物的領(lǐng)域。更特別地本發(fā)明涉及5-[[4-[[嗎 晰-2-基]甲基氨基]-5-( H氣甲基）-2-化巧基]氨基]化嗦-2-膳化合物（在此稱 為"TMF化合物"），其，除其他外（inter alia),抑制細(xì)胞周期檢測點激酶（化eckpoint Kinase) I(CHKl)激酶功能。本發(fā)明還涉及包含該樣的化合物的藥物組合物，和該樣的化合 物和組合物在體外和體內(nèi)W抑制CHKl激酶功能的應(yīng)用，W及在由CHKl介導(dǎo)的、由CHKl激 酶功能的抑制改善的等的疾病和病況（包括增殖性（proliferative,增生性）病況如癌癥 等）的治療中的應(yīng)用，可選擇地與其他藥劑組合，例如，（a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑； 化)DNA損傷劑；（C)抗代謝物或胸巧酸合成酶（T巧抑制劑；（d)微管祀向劑；（e)電離福 射；（f)有絲分裂調(diào)節(jié)劑或有絲分裂檢測點調(diào)節(jié)劑的抑制劑；（g)DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑的抑 巧驚U ;或化)DNA損傷修復(fù)酶的抑制劑。

【背景技術(shù)】
[0004] 在此引用了許多出版物W更全面地描述和公開本發(fā)明W及本發(fā)明涉及的現(xiàn)有技 術(shù)的狀況。該些參考文獻(xiàn)的每一個都W其全部內(nèi)容包括在本公開中在此引用W供參考，女口 同各個參考文獻(xiàn)W相同程度明確地且單獨地指明通過引用被并入。
[0005] 貫穿本說明書，包括隨附的權(quán)利要求，除非上下文另外要求，單詞"包含"、和變體 女口"包含了 "和"包含有"，將理解為表明包括所述的整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組但不排 除任何其他整數(shù)或步驟或者整數(shù)或步驟的組。
[0006] 必須注意的是，如在該說明書和附屬的權(quán)利要求中使用的，除非上下文另外明確 地陳述，否則單數(shù)形式"一種"、"一個"W及"該"包括復(fù)數(shù)形式。因此，例如，參考"藥物載 體"包括兩種或更多種該樣的載體等的混合物。
[0007] 在此經(jīng)常W從"約"一個特定的值，和/或至"約"另一個特定值來表達(dá)范圍。當(dāng) 表達(dá)該樣的范圍時，另一個實施方式包括從一個特定數(shù)值和/或至其他特定值。類似地，當(dāng) W近似值表達(dá)數(shù)值時，通過使用先行詞"約"，應(yīng)理解，該特定值形成另一個實施方式。
[0008] 本公開包括對理解本發(fā)明可為有用的信息。并不是承認(rèn)在此提供的任何信息為現(xiàn) 有技術(shù)或與當(dāng)前要求的發(fā)明相關(guān)，或者明確地或暗示地引用的任何出版物為現(xiàn)有技術(shù)。
[0009] 細(xì)胸周斯檢測點激酶1 (CHKl)
[0010] 通過細(xì)胞分裂周期的進(jìn)程（progression)是嚴(yán)格調(diào)節(jié)的過程，且在稱為細(xì)胞周期 檢測點的數(shù)個位點處進(jìn)行監(jiān)控（參見，例如，Weined和Hartwell, 1989 ;Bartek和Lukas, 2003)。在細(xì)胞周期的四個階段（G1、S值NA復(fù)制）、G2和M(有絲分裂））中發(fā)現(xiàn)了該些檢測 點并且它們確保控制DM復(fù)制和細(xì)胞分裂的保真度的關(guān)鍵事件正確地完成。通過許多刺激 激活細(xì)胞周期檢測點，許多刺激包括DNA損傷和由缺陷復(fù)制造成的DNA錯誤。當(dāng)此發(fā)生時， 細(xì)胞周期將停滯（arrest)，允許用于發(fā)生DNA修復(fù)的時間，或者如果損傷太嚴(yán)重，允許用于 激活導(dǎo)致受控的細(xì)胞死亡的細(xì)胞過程的時間。
[0011] 根據(jù)限定，所有的癌癥具有異常的細(xì)胞分裂周期的一些形式。經(jīng)常地，癌癥細(xì)胞 具有一個或更多有缺陷的細(xì)胞周期檢測點，或在特定DNA修復(fù)通路內(nèi)的港口缺陷化arbour defect)。與非癌的細(xì)胞（其中所有的檢測點和DNA修復(fù)通路為完整無缺的）相比，該些細(xì) 胞因此常更依賴于其余的細(xì)胞周期檢測點和修復(fù)通路。癌細(xì)胞對DNA損傷的響應(yīng)常常為它 們是否繼續(xù)增殖或激活細(xì)胞死亡過程并死亡的關(guān)鍵決定因素。例如，包含腫瘤抑制子p53 的一種或多種突變形式的腫瘤細(xì)胞在Gl DNA損傷檢測點中是有缺陷的。因此G2或S-階 段（S-Phase)檢測點的抑制劑有望進(jìn)一步削弱腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損的DNA的能力。
[0012] 許多已知癌癥治療通過物理修飾細(xì)胞的DNA或者擾亂可W影響DNA復(fù)制和細(xì)胞分 裂的保真度的至關(guān)重要的細(xì)胞過程（如DNA代謝、DNA合成、DNA轉(zhuǎn)錄和微管紡鍵體形成） 引起DNA損傷。該樣的治療包括例如，引起DNA鏈斷裂的放射治療，和各種化學(xué)治療劑包括 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗代謝物、DNA焼化劑和含笛的細(xì)胞毒性藥物。對該些基因毒性治療的 重要的限制為藥物抗性。導(dǎo)致該抗性的最重要的機制之一歸因于激活細(xì)胞周期檢測點，其 給予腫瘤細(xì)胞修復(fù)受損的DNA發(fā)時間。通過去除特定的細(xì)胞周期檢測點，或抑制DNA修復(fù) 的特定形式，其有可能因此繞過腫瘤細(xì)胞對基因毒性藥劑的抗性并增大DNA損傷引起的腫 瘤細(xì)胞死亡，從而增強該些癌癥治療的治療指數(shù)。
[0013] CHKl為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢測點信號的絲氨酸/蘇氨酸激酶，細(xì)胞周期檢測點信 號響應(yīng)于DNA損傷和由缺陷的復(fù)制造成的DNA中的錯誤而被激活（參見，例如，Bartek和 Lukas, 2003)。CHKl通過底物的磯酸化轉(zhuǎn)導(dǎo)該些信號，底物參與許多細(xì)胞活動，其包括細(xì)胞 周期停滯和DNA修復(fù)。CHKl的兩個關(guān)鍵底物為Cdc25A和Cdc25C磯酸酶，其去磯酸化CDKl 導(dǎo)致其激活，該是離開G2進(jìn)入有絲分裂（M期）的要求（參見，例如，Sanchez等人，1997)。 通過CHKl磯酸化Cdc25C和相關(guān)的Cdc25A阻斷了它們激活CDKl的能力，從而阻止了細(xì)胞 離開G2進(jìn)入M期。已在其中CHKl功能已被敲出（knock out)的許多研究中證明了 CHKl 在DNA損傷誘導(dǎo)的G2細(xì)胞周期檢測點中的作用（參見，例如，Liu等人，2000 ;化ao等人， 2002 ;Zachos 等人，2003)。
[0014] DNA損傷誘導(dǎo)的G2檢測點對CHKl的依賴提供了對癌癥治療的治療策略的一個實 例，包括CHKl的祀向抑制。經(jīng)DNA損傷后，p53腫瘤抑制蛋白被穩(wěn)定且激活W產(chǎn)生p53-依 賴的Gl停滯，引起細(xì)胞調(diào)亡或DNA修復(fù)炬alaint和Vousden, 2001)。超過一半的所有癌癥 是p53功能性缺陷的，其可使得它們對基因毒性癌癥治療有抵抗力，該些治療如電離福射 (IR)和某些形式的化療（參見，例如，Greenblatt等人，1994 ;Carson和Lois, 1995)。該些 p53缺陷性細(xì)胞不能在Gl檢測點停滯或經(jīng)歷細(xì)胞調(diào)亡或DNA修復(fù)，并且因此對于生存力和 復(fù)制保真度可能更依賴于G2檢測點。因此通過抑制CHKl激酶功能去除（油rogation)G2 檢測點可W選擇性地使p53缺陷性癌細(xì)胞對基因毒性癌癥治療敏感，并且該已被證明（參 見，例如，Wang 等人，1996 ;Dixon 和 Norbury, 2002)。
[001引另外，還表明，通過同源重組，CHKl參與到S期細(xì)胞周期檢測點和DNA修復(fù)中。因 此，在那些DNA損傷后依賴于該些過程的癌癥中，CHKl激酶的抑制可W提供采用CHKl抑 制劑的用于治療癌癥的另外的治療策略（參見，例如，Sorensen等人，2005)。此外，由于 高水平的內(nèi)源性DNA損傷（參見，例如，化valier等人，2009 ;化ooks等人，2012)或通過 原癌基因驅(qū)動的升高的復(fù)制，例如擴增或過表達(dá)的MYC基因（參見，例如，Di Micco等人， 2006 ;Cole等人，2011 ;Murga等人，2011)，某些癌癥可W呈現(xiàn)出復(fù)制應(yīng)激（replicative stress)。通過CHKl激酶，該樣的癌癥可W呈現(xiàn)出升高的信號（參見，例如，HSgIund等人， 2011)。在那些依賴于該些過程的癌癥中抑制CHKl激酶，可W提供采用CHKl抑制劑的用于 治療癌癥的另外的治療策略（參見，例如，Cole等人，2011 ;Davies等人，2011 ;化rrao等 人，2011)。
[0016] 采用CHKl選擇性SiRNA的最近的數(shù)據(jù)支持CHKl選擇性的抑制作為相關(guān)的治療方 法，并建議與某些其他檢測點激酶的組合抑制提供不了任何另外的益處并且可能是非生產(chǎn) 性的（參見，例如，Xiao等人，2006 ;Guzi等人，2011)。來自各種化學(xué)類別的CHKl激酶功能 的小分子選擇性的抑制劑已被描述（參見，例如，Tao等人，2006)。
[0017] 円知化合物
[0018] Collins等人，2009a (WO 2009/044162 Al)描述了具有下列式的某些化合物，其抑 制細(xì)胞周期檢測點激酶I(CHKl)激酶功能，并且其在例如癌癥的治療中是有用的：
[0019]

【權(quán)利要求】
1. 一種下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下式的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或溶劑化物：
4. 一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，和藥學(xué)上可接受 的載體或稀釋劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其適合于口服給予至受試者。
6. -種制備藥物組合物的方法，包括使根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物與 藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合的步驟。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在通過療法治療人或動物體的方 法中使用。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療由CHK1介導(dǎo)的疾病或病況 的方法中使用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療通過抑制CHK1激酶功能改 善的疾病或病況的方法中使用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療增殖性病況的方法中使 用。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療癌癥的方法中使用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以下的方法中使用：頭 癌；頸癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥；腦癌；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；肺/縱隔癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；膽 道癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌；結(jié)腸直腸癌；婦科癌癥；泌尿生殖系統(tǒng)癌癥；卵巢癌；甲狀 腺癌；腎上腺癌；皮膚癌；黑色素瘤；骨肉瘤；軟組織肉瘤；小兒惡性腫瘤；霍奇金氏??；非 霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血?。换驈奈粗l(fā)部位轉(zhuǎn)移。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以下的方法中使用：肺 癌、乳癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療p53缺陷性癌癥的方法中 使用。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療MYC-擴增的癌癥的方法 中使用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療c-MYC-擴增的癌癥的方 法中使用。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療MYCN-擴增的癌癥的方法 中使用。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以MYC的過表達(dá)為特征的 癌癥的方法中使用。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以MYCN的過表達(dá)為特征 的癌癥的方法中使用。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以c-MYC的過表達(dá)為特征 的癌癥的方法中使用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療MYCN-擴增的成神經(jīng)細(xì)胞 瘤的方法中使用。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療c-MYC-擴增的B細(xì)胞淋 巴瘤的方法中使用。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以增強的內(nèi)源性復(fù)制應(yīng)激 為特征的癌癥的方法中使用。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，用于在治療以CHK1信號的增強的內(nèi) 源性激活為特征的癌癥的方法中使用。
25. 用于根據(jù)權(quán)利要求7至24中任一項使用的化合物，通過口服給予。
26. 用于根據(jù)權(quán)利要求7至24中任一項使用的化合物，其中所述治療進(jìn)一步包括用一 種或更多種選自以下的其他藥劑治療：（a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA損傷劑； (C)抗代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；（e)電離輻射；（f)有絲分裂 調(diào)節(jié)劑或有絲分裂檢測點調(diào)節(jié)劑的抑制劑；（g)DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑的抑制劑；和（h)DNA損 傷修復(fù)酶的抑制劑。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療由CHK1介導(dǎo)的疾病或 病況的藥物中的應(yīng)用。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療通過抑制CHK1激酶功 能改善的疾病或病況的藥物中的應(yīng)用。
29. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療增殖性病況的藥物中 的應(yīng)用。
30. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
31. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療以下的藥物中的應(yīng)用： 頭癌；頸癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥；腦癌；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；肺/縱隔癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌； 膽道癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌；結(jié)腸直腸癌；婦科癌癥；泌尿生殖系統(tǒng)癌癥；卵巢癌；甲 狀腺癌；腎上腺癌；皮膚癌；黑色素瘤；骨肉瘤；軟組織肉瘤；小兒惡性腫瘤；霍奇金氏??； 非霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血?。换驈奈粗l(fā)部位轉(zhuǎn)移。
32. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療肺癌、乳癌、卵巢癌、胰 腺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或成神經(jīng)細(xì)胞瘤的藥物中的應(yīng)用。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療p53缺陷性癌癥的藥 物中的應(yīng)用。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療MYC-擴增的癌癥的藥 物中的應(yīng)用。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療c-MYC-擴增的癌癥的 藥物中的應(yīng)用。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療MYCN-擴增的癌癥的 藥物中的應(yīng)用。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療以MYC的過表達(dá)為特 征的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
38. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療以MYCN的過表達(dá)為特 征的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
39. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療以c-MYC的過表達(dá)為 特征的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
40. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療MYCN-擴增的成神經(jīng) 細(xì)胞瘤的藥物中的應(yīng)用。
41. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療c-MYC-擴增的B細(xì)胞 淋巴瘤的藥物中的應(yīng)用。
42. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于以增強的內(nèi)源性復(fù)制應(yīng)激 為特征的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
43. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物在制備用于治療以CHK1信號的增強的 內(nèi)源性激活為特征的癌癥的藥物中的應(yīng)用。
44. 根據(jù)權(quán)利要求27至43中任一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物為用于口服給予的藥 物。
45. 根據(jù)權(quán)利要求27至43中任一項所述的應(yīng)用，其中所述治療進(jìn)一步包括用一種或更 多種選自以下的其他藥劑治療：(a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA損傷劑；(c)抗 代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；（e)電離輻射；(f)有絲分裂調(diào)節(jié)劑 或有絲分裂檢測點調(diào)節(jié)劑的抑制劑；(g)DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑的抑制劑；和（h)DNA損傷修復(fù) 酶的抑制劑。
46. -種治療由CHK1介導(dǎo)的疾病或病況的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
47. -種治療通過抑制CHK1激酶功能改善的疾病或病況的方法，包括將治療有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
48. -種治療增殖性病況的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所 述的化合物給予至需要治療的受試者。
49. 一種治療癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化 合物給予至需要治療的受試者。
50. -種治療以下各項的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述 的化合物給予至需要治療的受試者：頭癌；頸癌；神經(jīng)系統(tǒng)癌癥；腦癌；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；肺/ 縱隔癌；乳癌；食道癌；胃癌；肝癌；膽道癌；胰腺癌；小腸癌；大腸癌；結(jié)腸直腸癌；婦科癌 癥；泌尿生殖系統(tǒng)癌癥；卵巢癌；甲狀腺癌；腎上腺癌；皮膚癌；黑色素瘤；骨肉瘤；軟組織 肉瘤；小兒惡性腫瘤；霍奇金氏??；非霍奇金氏淋巴瘤；骨髓瘤；白血??；或從未知原發(fā)部 位轉(zhuǎn)移。
51. -種治療以下各項的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述 的化合物給予至需要治療的受試者：肺癌、乳癌、卵巢癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、黑色素瘤、神 經(jīng)膠質(zhì)瘤或成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
52. -種治療MYC-擴增的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任 一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
53. -種治療c-MYC-擴增的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中 任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
54. -種治療MYCN-擴增的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任 一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
55. -種治療以MYC的過表達(dá)為特征的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
56. -種治療以MYCN的過表達(dá)為特征的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
57. -種治療以c-MYC的過表達(dá)為特征的癌癥的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利 要求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
58. -種治療MYCN-擴增的成神經(jīng)細(xì)胞瘤的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
59. -種治療c-MYC-擴增的B細(xì)胞淋巴瘤的方法，包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
60. -種治療以增強的內(nèi)源性復(fù)制應(yīng)激為特征的癌癥的方法，包括將治療有效量的根 據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
61. -種治療以CHK1信號增強的內(nèi)源性激活為特征的癌癥的方法，包括將治療有效量 的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物給予至需要治療的受試者。
62. 根據(jù)權(quán)利要求46至61中任一項所述的方法，其中所述給予為口服給予。
63. 根據(jù)權(quán)利要求46至61中任一項所述的方法，其中所述治療進(jìn)一步包括將一種或 更多種選自以下的其他藥劑給予至受試者：（a)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I或II抑制劑；(b)DNA損傷 劑；(c)抗代謝物或胸苷酸合成酶（TS)抑制劑；（d)微管靶向劑；（e)電離輻射；（f)有絲分 裂調(diào)節(jié)劑或有絲分裂檢測點調(diào)節(jié)劑的抑制劑；（g)DNA損傷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑的抑制劑；和（h)DNA 損傷修復(fù)酶的抑制劑。
64. -種在體外或體內(nèi)抑制CHK1激酶功能的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán) 利要求1至3中任一項所述的化合物接觸。
65. -種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞中CHK1激酶功能的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物接觸。
66. -種在體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或這些中的一 種或更多種的組合的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述 的化合物接觸。
【文檔編號】A61K31/506GK104302635SQ201380025541
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月15日
【發(fā)明者】艾安·柯林斯, 托馬斯·彼得·馬修斯, 塔蒂亞娜·法里亞達(dá)豐塞卡麥克哈迪, 詹姆斯·奧斯本, 邁克爾·萊恩什伯里, 邁克爾·艾安·沃爾頓, 米歇爾·道恩·加勒特 申請人:癌癥研究技術(shù)有限公司