用于遞送hif-1抑制劑的控制釋放調(diào)配物的制作方法
【專利摘要】提供用于遞送一或多種HIF-1抑制劑的控制釋放劑量調(diào)配物。所述控制釋放調(diào)配物含有一或多種結(jié)合于或分散于聚合物媒劑中的HIF-1抑制劑。在一些情況下，一或多種HIF-1抑制劑是分散于或封裝于聚合物基質(zhì)中。在優(yōu)選實施例中，所述一或多種HIF-1抑制劑共價結(jié)合于聚合物，形成聚合物-藥物結(jié)合物。聚合物媒劑可形成用于投予的植入物、微粒、納米粒子或其組合?？刂漆尫臜IF-1調(diào)配物通過在一段延長時期內(nèi)釋放低含量的一或多種HIF-1抑制劑和/或HIF-1抑制劑結(jié)合物而提供長期治療效益，同時降低副作用。用于遞送一或多種HIF-1抑制劑的控制釋放劑量調(diào)配物可用于治療或預(yù)防患者中與血管形成有關(guān)的疾病或病癥，包括癌癥、肥胖和眼部疾病，例如濕性AMD。
【專利說明】用于遞送HIF-1抑制劑的控制釋放調(diào)配物
[0001] 有關(guān)聯(lián)邦政府發(fā)起的研究或開發(fā)的聲明
[0002] 本發(fā)明是在政府支持下根據(jù)授予賈斯汀·斯考特?漢斯（Justin Scot Hanes) 的協(xié)定 R01CA140746、P30EY001765 和 U54CA151838 由美國國家衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health)且根據(jù)授予彼特·安東尼?坎帕杰羅（Peter Anthony Campochiaro)的協(xié)定R01EY012609由美國國家衛(wèi)生研究院進(jìn)行。政府對本發(fā)明享有某些權(quán) 利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及用于遞送有效量的一或多種HIF-I抑制劑，具體說來遞送到眼睛的聚 合物控制釋放調(diào)配物，以及其用于治療和預(yù)防疾病，尤其用于治療或預(yù)防眼部疾病的使用 方法。

【背景技術(shù)】
[0004] 缺氧誘導(dǎo)因子I(HIF-I)是控制超過60種靶基因的表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，所述靶基因 的產(chǎn)物對于許多過程，包括血管生成來說是至關(guān)重要的。例如，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF) 是最重要的已知血管生成調(diào)節(jié)劑，由HIF-I上調(diào)?；钚訦IF-I由α (HIF-Ια，2α)和 β (HIF-β)亞單元二聚合且結(jié)合于靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)域中的共有序列（缺氧反應(yīng)元件，HRE) 而構(gòu)成。在常氧下，HIF-I輕基化且與馮希佩爾-林道蛋白（von Hippel Lindau protein, pVHL)相互作用，所述蛋白是針對降解靶向HIF的E3泛素連接酶亞單元。在氧不存在下，HIF 羥基化受到抑制，從而防止結(jié)合于PVHL且導(dǎo)致其細(xì)胞內(nèi)積聚。細(xì)胞內(nèi)HIF-I α和HIF-2 α 的含量增加已導(dǎo)致許多異常血管形成過程。
[0005] 由于在血管形成中的關(guān)鍵作用，HIF-I代表一種用于治療和預(yù)防與眼部新生血管 有關(guān)的疾病和病癥的有希望的靶點。關(guān)于開發(fā)臨床上有用療法的嘗試已經(jīng)在投予和維持治 療有效量的HIF-I抑制劑持續(xù)一段延長時期方面遇到困難。此外，許多HIF-I抑制劑為細(xì) 胞毒性的，且展現(xiàn)顯著副作用和/或毒性，尤其在投予眼部組織時。
[0006] 為了治療眼睛慢性疾病，需要用于向眼睛遞送HIF-I抑制劑的長效方法。提供長 期HIF-I遞送的調(diào)配物將使與許多HIF-I抑制劑的投予相關(guān)的毒性的潛能降到最低。提供 長期HIF-I遞送的調(diào)配物還將維持抑制VEGF和其它血管形成刺激劑，使功效最大，促進(jìn)新 生血管衰退，且使不幸并發(fā)癥（包括視網(wǎng)膜下出血）的潛能降到最低。此外，降低頻繁注射 的需求將降低眼內(nèi)炎的風(fēng)險且降低頻繁臨床訪問（對于患者和其家庭來說是一個很大的 困難）的負(fù)擔(dān)。
[0007] 因此，本發(fā)明的目標(biāo)是提供具有改進(jìn)的穩(wěn)定性、安全性和功效的HIF-I抑制劑調(diào) 配物。
[0008] 本發(fā)明的目標(biāo)還為提供能夠有效地遞送治療含量的一或多種HIF-I抑制劑持續(xù) 一段延長時期的藥物調(diào)配物。
[0009] 本發(fā)明的另一目標(biāo)是提供治療或預(yù)防眼睛疾病或病癥的改進(jìn)方法。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本文描述用于遞送一或多種結(jié)合于或分散于用于控制遞送的聚合物媒劑中的 HIF-I抑制劑的控制釋放劑量調(diào)配物。所述聚合物基質(zhì)可由非生物可降解或生物可降解聚 合物形成；然而，所述聚合物基質(zhì)優(yōu)選為生物可降解的。所述聚合物基質(zhì)可形成用于遞送的 植入物（例如，桿、盤、圓片等）、微粒、納米粒子或其組合。在投予后，所述一或多種HIF-I 抑制劑經(jīng)一段延長時期，在所述聚合物基質(zhì)降解、所述一或多種抑制劑擴(kuò)散出所述聚合物 基質(zhì)或其組合后釋放。通過采用聚合物-藥物結(jié)合物，可形成具有更強(qiáng)控制的藥物負(fù)載和 藥物釋放曲線的粒子。此外，所述結(jié)合物的溶解性可受到控制以便使可溶性藥物濃度且因 此使毒性降到最低。
[0011] 在優(yōu)選實施例中，所述一或多種HIF-I抑制劑共價結(jié)合于聚合物，形成聚合物-藥 物結(jié)合物。所述聚合物-藥物結(jié)合物可接著形成用于遞送到眼睛的植入物（例如，桿、圓 片、盤等）、微粒、納米粒子或其組合。通過采用聚合物-藥物結(jié)合物，可形成具有更強(qiáng)控制 的藥物負(fù)載和藥物釋放曲線的粒子。此外，所述結(jié)合物的溶解性可通過調(diào)節(jié)聚合物部分和 /或分支點（在所述聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中的"Y"）的溶解性來控制，以便使可溶性藥物濃度 且因此使毒性降到最低。
[0012] 在某些實施例中，所述聚合物-藥物結(jié)合物是含有一或多種HIF-I抑制劑的嵌段 共聚物，所述HIF-I抑制劑共價鍵結(jié)于所述嵌段共聚物。在一個實施例中，所述結(jié)合物具有 下式：
[0013] (A -X) m -Y - ((Z)。一 (X)p - (A) q) n
[0014] 其中
[0015] A在每次出現(xiàn)時獨立地表示HIF-I抑制劑；
[0016] X在每次出現(xiàn)時獨立地表示疏水性聚合物區(qū)段；
[0017] Y不存在或表示分支點；
[0018] Z在每次出現(xiàn)時獨立地表示親水性聚合物區(qū)段；
[0019] 〇、p和q獨立地為0或1 ;
[0020] m表示A-X分支的數(shù)目且為介于1與20之間的整數(shù)；且
[0021] η表示Z、Z-X和Z-X-A分支的數(shù)目且為介于0與20之間，更優(yōu)選地介于1與20之 間的整數(shù)，條件是當(dāng)m和η均等于1時，A不為阿霉素（doxorubicin)。
[0022] 這種類型的示范性聚合物-藥物結(jié)合物是由下文所示的通式表示
[0023]
[0024] 其中

【權(quán)利要求】
1. 一種聚合物結(jié)合物，其由下列各式之一定義 (A -X) m -Y - ((Z) 〇 - (X)p - (A) q) n 其中 A在每次出現(xiàn)時獨立地表示HIF-I抑制劑； X在每次出現(xiàn)時獨立地表示疏水性聚合物區(qū)段； Y不存在，或表示分支點； Z在每次出現(xiàn)時獨立地表示親水性聚合物區(qū)段；且 〇、P和q獨立地為〇或1 ; m為介于1與20之間的整數(shù)；且 n為介于0與20之間的整數(shù)，條件是當(dāng)m和n均等于1時，A不為阿霉素， 其中所述結(jié)合物的溶解性可通過調(diào)節(jié)所述聚合物部分和/或所述分支點Y的溶解性來 控制，以便使可溶性HIF-I抑制劑濃度降到最低。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物，其中A為蒽環(huán)霉素。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚合物結(jié)合物，其中Z是選自由聚（亞烷基二醇）、多糖、 聚（乙烯醇）、聚吡咯烷酮、聚氧乙烯嵌段共聚物（普蘭尼克（PLURONIC) ?)和其共聚物組 成的群組。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的聚合物結(jié)合物，其中Z在每次出現(xiàn)時均包含聚乙二醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中X是生物可降解的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚合物結(jié)合物，其中X是選自由聚酯、聚己內(nèi)酯、聚酐和其共 聚物組成的群組。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚酐。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚癸二酸酐。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對羧基苯氧基）己烷 (CPH)或聚CPH(PCPH)與聚癸二酸酐的組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中Y是以下一者：
〇
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的聚合物結(jié)合物，其中Y是檸檬酸。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物，其由下式定義
其中 A在每次出現(xiàn)時獨立地表示HIF-I抑制劑； X表示疏水性聚合物區(qū)段； Y表示分支點； Z在每次出現(xiàn)時獨立地表示親水性聚合物區(qū)段；且 n為介于1與10或2與10之間的整數(shù)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的聚合物結(jié)合物，其中A為蒽環(huán)霉素。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的聚合物結(jié)合物，其中Z是選自由聚（亞烷基二醇）、 多糖、聚（乙烯醇）、聚吡咯烷酮、聚氧乙烯嵌段共聚物和其共聚物組成的群組。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的聚合物結(jié)合物，其中Z在每次出現(xiàn)時均包含聚乙二醇。
16. 根據(jù)權(quán)利要求12到15中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中X是生物可降解 的。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的聚合物結(jié)合物，其中X是選自由聚酯、聚己內(nèi)酯、聚酐和其 共聚物組成的群組。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚酐。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚癸二酸酐。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對羧基苯氧基）己烷 (CPH)或CPH與聚癸二酸酐的組合。
21. 根據(jù)權(quán)利要求12到20中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中n介于2與6之 間。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的聚合物結(jié)合物，其中n為3。
23. 根據(jù)權(quán)利要求12到22中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中Y是以下一者：
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的聚合物結(jié)合物，其中Y是檸檬酸。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物，其中所述聚合物結(jié)合物由式I定義
其中 A為HIF-I抑制劑； L在每次出現(xiàn)時獨立地表示醚（例如-0-)、硫醚（例如-S-)、仲胺（例如-NH-)、叔胺 (例如-NR-)、仲醜胺（例如-NHCO- ;_CONH_)、叔醜胺（例如-NRCO- ;_CONR_)、仲氨基甲酸 酯（例如-OCONH- ;-NHC00_)、叔氨基甲酸酯（例如-OCONR- ;-NRC00_)、脲（例如-NHCONH- ;-NRC0NH- ;-NHC0NR-_ ;-NRC0NR_)、亞硫?；ɡ?S0-)或磺?；ɡ?S00-); R在每次出現(xiàn)時單獨地為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烯基、炔基、芳基或雜芳 基，任選地經(jīng)1個與5個之間的單獨選自烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基醚、胺、鹵素、羥基、醚、腈、 CF3、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫醚、羧酸和芳基的取代基取代； PEG表示聚乙二醇鏈；且 X表示疏水性聚合物區(qū)段。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25所述的聚合物結(jié)合物，其中X是生物可降解的。
27. 根據(jù)權(quán)利要求25或26所述的聚合物結(jié)合物，其中X是選自由聚酯、聚己內(nèi)酯、聚酐 和其共聚物組成的群組。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚酐。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚癸二酸酐。
30. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對羧基苯氧基）己烷 (CPH)或CPH與聚癸二酸酐的組合。
31. 根據(jù)權(quán)利要求25到30中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物，其中一或多個L為酰 胺或酯。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的聚合物結(jié)合物，其中A為蒽環(huán)霉素。
33. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚合物結(jié)合物，其中所述聚合物結(jié)合物由式IA定義 其中
A為HIF-I抑制劑； D在每次出現(xiàn)時獨立地表示0或NH ; PEG表示聚乙二醇鏈；且 X表示疏水性聚合物區(qū)段。
34. 根據(jù)權(quán)利要求33所述的聚合物結(jié)合物，其中A為蒽環(huán)霉素。
35. 根據(jù)權(quán)利要求33或34所述的聚合物結(jié)合物，其中X是生物可降解的。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚酐。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含聚癸二酸酐。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對羧基苯氧基）己烷 (CPH)或CPH與聚癸二酸酐的組合。
39. -種包含根據(jù)權(quán)利要求1到38中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物的微粒和/或納米粒 子的群體。
40. -種調(diào)配物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到37中任一權(quán)利要求所述的聚合物結(jié)合物和 或根據(jù)權(quán)利要求39所述的粒子和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
41. 根據(jù)權(quán)利要求40所述的調(diào)配物，其進(jìn)一步包含由下式定義的結(jié)合物 A-X 其中 A為HIF-I抑制劑；且 X為疏水性聚合物區(qū)段。
42. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的調(diào)配物，其中A為蒽環(huán)霉素。
43. 根據(jù)權(quán)利要求41所述的調(diào)配物，其中X包含聚酐。
44. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的調(diào)配物，其中X包含聚癸二酸酐。
45. 根據(jù)權(quán)利要求43所述的聚合物結(jié)合物，其中X包含1，6雙（對羧基苯氧基）己烷 (CPH)或CPH與聚癸二酸酐的組合。
46. -種治療眼睛疾病或病癥的方法，其包含向有需要的患者的眼睛投予用于眼部投 予的控制釋放聚合物調(diào)配物，所述調(diào)配物包含在醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑中的HIF-I抑制 劑。
47. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其包含向有需要的患者投予根據(jù)權(quán)利要求40到45 中任一權(quán)利要求所述的調(diào)配物。
48. 根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法，其中所述眼睛疾病或病癥是眼內(nèi)新生血管疾病、病 癥或損傷。
49. 根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述眼內(nèi)新生血管疾病或病癥是選自由以下組 成的群組：與脈絡(luò)膜新生血管相關(guān)的年齡相關(guān)黃斑變性、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增殖 性玻璃體視網(wǎng)膜病變、早熟的視網(wǎng)膜病變、病理性近視、希林二氏病、眼假組織胞漿菌病癥 候群（POHS);和與缺血有關(guān)的病狀，例如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、視網(wǎng) 膜分支動脈阻塞和視網(wǎng)膜中央動脈阻塞；與腫瘤相關(guān)的新生血管、與眼部傷口相關(guān)的新生 血管、視網(wǎng)膜新生血管、角膜移植排斥、引起新生血管的手術(shù)并發(fā)癥、引起新生血管的損傷 并發(fā)癥和其組合。
50. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述疾病或病癥是濕性年齡相關(guān)黃斑變性。
51. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述疾病或病癥涉及脈絡(luò)膜新生血管。
52. 根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中組合物提供有效量的一或多種活性劑以減少脈 絡(luò)膜新生血管的面積，如通過熒光素血管造影術(shù)所測量，減少達(dá)至少15%。
53. 根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述疾病或病癥涉及視網(wǎng)膜新生血管。
54. 根據(jù)權(quán)利要求53所述的方法，其中組合物提供有效量的一或多種活性劑以減少視 網(wǎng)膜新生血管的面積，如通過熒光素血管造影術(shù)所測量，減少達(dá)至少15%。
55. -種治療新生血管疾病的方法，其包含向有需要的位點投予有效量的根據(jù)權(quán)利要 求1到45中任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物。
【文檔編號】A61K47/48GK104363924SQ201380025514
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月16日
【發(fā)明者】J·S·漢斯, P·A·坎波查羅, J·付 申請人:約翰霍普金斯大學(xué)