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新型sgk1抑制劑emd638683在制備治療急性心肌梗死藥物中的應(yīng)用

文檔序號:9797514閱讀:657來源:國知局
新型sgk1抑制劑emd638683在制備治療急性心肌梗死藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域,尤其涉及一種新型SGKl抑制劑EMD638683在制備治療 急性必肌梗死藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在世界范圍內(nèi),必肌梗死(myocardial infarction,MI) -直是人類因病住院和死 亡的主要原因之一。隨著經(jīng)濟社會發(fā)展和人們生活方式的改變,我國必肌梗死的患病率、發(fā) 病率呈逐年上升趨勢,其死亡率也高于歐美國家。必肌梗死因其難W預(yù)防,發(fā)病急迫,預(yù)后 兇險已成為危害我國人民群眾生命安全的重要疾患。近年來,隨著介入治療和藥物溶栓抗 凝等干預(yù)措施不斷應(yīng)用于必血管疾病的治療,急性必肌梗死患者的死亡率開始出現(xiàn)下降, 但是必肌梗死的并發(fā)癥,特別是必力衰竭風(fēng)險日益凸現(xiàn),已成為現(xiàn)代社會高危人群的嚴(yán)重 健康負(fù)擔(dān)。大量的臨床研究和基礎(chǔ)實驗證實,必肌梗死后過度激活的炎癥反應(yīng)是必肌梗死 后引發(fā)必室重構(gòu),導(dǎo)致必力衰竭發(fā)生發(fā)展的主要原因。因此,如何控制必肌梗死后必臟的炎 癥反應(yīng)過度激活,并W必臟炎癥反應(yīng)為祀點的治療則可能成為未來臨床治療的潛在亮點。 然而,炎癥免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)機制是極其復(fù)雜和精密的,非特異性抑制必肌梗死后免疫炎癥 反應(yīng),如采用糖皮質(zhì)激素類藥物,無疑會產(chǎn)生無法預(yù)測的嚴(yán)重后果和并發(fā)癥。截至目前,炎 癥免疫調(diào)節(jié)藥物治療必肌梗死尚未應(yīng)用于臨床。因此,研發(fā)在特定時間窗內(nèi)有針對性的調(diào) 節(jié)失衡的免疫炎癥反應(yīng)的藥物,對于W炎癥為祀點的預(yù)防必肌梗死后必力衰竭至關(guān)重要。
[0003] 血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶1 (serum glucoco;rticoid-inducible kinase 1,SGK1)是新近發(fā)現(xiàn)的一種快速誘導(dǎo)型蛋白激酶,與蛋白激酶B(P邸/AKT)有極高的同源 性。SGKl存在于人體的多種組織細(xì)胞中,生理條件下表達較低,在應(yīng)激條件刺激下(高糖、 高滲、皮質(zhì)激素、炎癥介質(zhì)等)均可誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄表達。與目前己發(fā)現(xiàn)的絕大多數(shù)蛋白激酶只 受磯酸化/去磯酸化調(diào)節(jié)機制顯著不同的是,SGKl還存在快速轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)機制。它 可能作為多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞磯酸化級聯(lián)反應(yīng)的一個功能性交匯點,參與離子通 道調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、存活的信號傳導(dǎo)。
[0004] EMD638683己被德國Florian Lang的研究團隊證實為新型和高效特異的SGKl抑 制劑,體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)在果糖和高鹽飲水誘導(dǎo)的小鼠高血壓模型中,EMD638683可明顯降低 小鼠的血壓;相反,EMD638683并不影響正常小鼠和SGKl敲除小鼠的血壓,研究結(jié)果提示 EMD638683可能對于合并II型糖尿病和代謝綜合征的高血壓患者有良好的降壓作用。此 夕F,研究還發(fā)現(xiàn)新型特異的SGKl抑制劑EMD638683可明顯阻滯小鼠體內(nèi)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā) 展。
[0005] 由于SGKl是應(yīng)激條件下快速誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白激酶,SGKl抑制劑EMD638683在生 理下不影響組織和細(xì)胞的功能。因此EMD638683具有作用祀點清楚,藥效確切,特異性好, 毒副作用小的特點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] EMD638683是否能抑制必肌梗死后必臟的炎癥反應(yīng),是否對必肌梗死后必臟重塑 及必功能的改善發(fā)揮保護作用,目前未見相關(guān)報道。
[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供EMD638683的新用途。
[000引本發(fā)明提供的EMD638683在制備具有如下1)或2)或3)功能產(chǎn)品中的應(yīng)用:
[0009] 1)預(yù)防和/或治療動物必肌梗死;
[0010] 2)預(yù)防和/或治療動物必肌梗死后引發(fā)的必力衰竭;
[0011] 3)抑制動物必肌梗死后必肌組織中SGKl蛋白表達;
[0012] 所述EMD638683的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示:
[0013]
[0014] 上述應(yīng)用中,所述預(yù)防和/或治療動物必肌梗死體現(xiàn)在提高動物必肌梗死后生存 率;
[0015] 所述預(yù)防和/或治療動物必肌梗死后引發(fā)的必力衰竭體現(xiàn)在抑制必肌梗死后必 臟的炎癥反應(yīng)、抑制必肌梗死后必臟重塑和/或改善必肌梗死后的必功能。
[0016] 上述應(yīng)用中,所述提高動物必肌梗死后生存率體現(xiàn)在減少動物必肌梗死后必臟破 裂的發(fā)生;
[0017] 所述抑制必肌梗死后必臟的炎癥反應(yīng)體現(xiàn)在抑制必肌梗死后必肌組織中炎癥細(xì) 胞浸潤,減少必肌細(xì)胞壞死;
[0018] 所述抑制必肌梗死后必臟重塑體現(xiàn)在減少必肌梗死后纖維疲痕的延展和擴張。
[0019] 上述應(yīng)用中,所述動物為人或小鼠。
[0020] 上述應(yīng)用中,所述產(chǎn)品為藥物。
[0021] 本發(fā)明另一個目的是提供EMD638683的另一個新用途。
[0022] 本發(fā)明提供的EMD638683在制備具有如下1或2)功能產(chǎn)品中的應(yīng)用:
[0023] 1)提高動物必肌梗死后生存率;
[0024] 2)抑制必肌梗死后必臟的炎癥反應(yīng);
[00巧]3)抑制必肌梗死后必臟重塑;
[0026] 4)改善必肌梗死后的必功能;
[0027] 5)減少動物必肌梗死后必臟破裂的發(fā)生;
[0028] 6)抑制必肌梗死后必肌組織中炎癥細(xì)胞浸潤,減少必肌細(xì)胞壞死;
[0029] 7)減少必肌梗死后纖維疲痕的延展和擴張。
[0030] 上述應(yīng)用中,所述動物為人或小鼠。
[0031] 上述應(yīng)用中,所述產(chǎn)品為藥物。
[0032] 本發(fā)明的實驗證明,本研究采用冠狀動脈左前降支結(jié)扎建立小鼠必肌梗死模型, 觀察新型SGKl抑制劑EMD638683對于必梗術(shù)后小鼠存活率的影響,進一步檢測必梗術(shù)后必 臟炎癥反應(yīng)、必室重構(gòu)及必功能的變化;本研究驗證了 EMD638683對必肌梗死小鼠的治療 作用,為EMD638683治療必肌梗死的臨床應(yīng)用提供了實驗數(shù)據(jù)。因此,EMD638683能用于制 備治療急性必肌梗死的藥物,具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0033] 圖1為肥染色觀察EMD638683對必梗術(shù)后3天梗死必肌組織炎癥反應(yīng)的影響
[0034] 圖2為EMD638683對小鼠必肌梗死后生存率及發(fā)生必臟破裂的影響
[003引 圖3為Masson染色檢測EMD638683對小鼠梗死疲痕面積的影響
[0036] 圖4為超聲必動檢測EMD638683對小鼠必肌梗死后必功能的影響
[0037] 圖5為蛋白質(zhì)免疫印跡分析EMD638683對必梗術(shù)后28天梗死必肌組織SGKl蛋白 表達的影響
【具體實施方式】
[0038] 下述實施例中所使用的實驗方法如無特殊說明,均為常規(guī)方法。
[0039] 下述實施例中所用的材料、試劑等,如無特殊說明,均可從商業(yè)途徑得到。
[0040] 健康清潔級B6/129S小鼠80只,雄性,周齡16-18周,體重約25g,全部購于北京維 通利華試驗動物技術(shù)有限公司,購入后W標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)并給予純凈水飲用,飼養(yǎng)環(huán)境為首 都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院動物實驗中必(SPF級)。室溫22-24°C,相對濕度50-70%, 早8點至晚8點自動照明。動物自由進食,自由飲水。所有動物實驗參照(1988, No. 134) 中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部頒布的實驗動物管理條例執(zhí)行。
[0041] EMD638683委巧藥明康德(天津)公司合成,化合物純度> 98%。Vevo超高分辨 率小動物超聲儀購自加拿大VisualSonics司。兔抗小鼠 SGKl抗體購自英國Abcam公司, MSSON染色試劑盒購自福州邁新生物公司。
[0042]
[0043] 下述實施例中的統(tǒng)計學(xué)分析,采用GraphPad Prism 5.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分 析。實驗數(shù)據(jù)W均數(shù)+標(biāo)準(zhǔn)誤(Mean + SEM)表示,計量資料采用單因素方差分析(ANOVA) 分別比較各組數(shù)據(jù),W P < 0. 05為差異具有顯著性。
[0044] 實施例1、EMD638683在治療必肌梗死小鼠中的應(yīng)用
[0045] 1、小鼠必肌梗死模型的建立
[0046] 參照常規(guī)方法,采用冠狀動脈左前降支結(jié)扎建立小鼠必肌梗死模型。具體操作如 下:將應(yīng)用異氣焼麻醉后的小鼠仰邸固定在鼠板上,在小鼠必臟部位第3,4肋間隙位置沿 著膠窩與胸骨下端連線做1. 5cm的切口,于第3-4肋間穿破肋間隙,左手迅速將必臟擠出, 剝開必包。W左必耳下緣水平線為標(biāo)志,在線下2mm處W 6-化roline絲線結(jié)扎冠脈,進針 深度Imm左右,避免刺破必臟。結(jié)扎完畢,可見左必室前壁顏色由鮮紅變?yōu)榘底现辽n白色, 快速將必臟推入胸腔。擠出胸內(nèi)氣體,打緊荷包關(guān)胸。摘除麻醉面罩。整個過程在1分鐘 之內(nèi)完成,制備得到小鼠必肌梗死模型。
[0047] W假手術(shù)組僅穿線不結(jié)扎。
[0048] 所有實驗動物均普通飲食、自由飲水。
[0049] 2、動物分組
[0050] 將實驗小鼠分為W下四組:
[0051] 假手術(shù)組+正常飼料組(15只);正常飼喂28天后,進行假手術(shù);
[0052] 假手術(shù)組+EMD638683處理組(15只);EMD638683飼喂28天后,進行假手術(shù)組;
[0053] 必梗手術(shù)組+正常飼料組(40只);正常飼喂28天后,建立必肌梗死模型;
[0054] 必梗手術(shù)組+EMD638683處理組(40只):EMD638683飼喂28天后,建立必肌梗死 模型;
[00巧]上述EMD638683飼喂為將EMD638683按照4460mg/kg加入正常小鼠飼料均勻混 合,由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院動物實驗中必代加工成顆粒狀飼料,烘干,W每只小 鼠每日消耗鼠糧3-5g計算,給予EMD638683濃度約為600mg/kg/day,連續(xù)飼喂28天;
[0056] 正常飼喂為正常飼料喂養(yǎng)。
[0057] 3、肥染色檢測必臟組織的炎癥反應(yīng)
[005引必梗術(shù)后及假手術(shù)組3天,1 %戊己比妥麻醉。經(jīng)原切口開胸,必腔內(nèi)注射10% KCl 溶液0. 2ml,使必臟停于舒張期。用含有肝素的0. 9%氯化鋼灌注必臟,迅速剪下必臟浸泡 于10%福爾馬林溶液中固定24小時。常規(guī)脫水、透明,取出后將必臟沿結(jié)扎線部位切開,保
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