白藜蘆醇同系物預(yù)防和治療骨髓抑制的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及ISO的新醫(yī)藥用途，其具體為ISO在制備防治福射誘導(dǎo)骨髓抑制藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 機體暴露于外界物理化學(xué)及體內(nèi)代謝產(chǎn)生的各種有害因素，如暴露于福射或某些 化學(xué)毒物，W及臨床接受放療、化療患者，造血系統(tǒng)由少量骨髓造血干細(xì)胞化ematopoietic stem cell,服C)及不同發(fā)育時期不同系列的造血細(xì)胞組成，對各種有害因素非常敏感，受 到損傷后會出現(xiàn)不同程度的抑制，表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞降低、骨髓增殖功能下降甚至發(fā)生 再生障礙性貧血，對患者的生存質(zhì)量造成嚴(yán)重危害甚至危及生命。
[0003] 目前臨床上治療骨髓抑制多是采用加強營養(yǎng)或給與各種生長因子增加造血細(xì)胞 增殖，另外給與一些具有抗氧化損傷作用的化合物或中藥制劑。藥物種類很多，多是聯(lián)合應(yīng) 用，單獨評價時療效不很確定，還會有各種副作用產(chǎn)生，如生長因子類，也比較昂貴。
[0004] 白黎蘆醇（Resveratrol，Res)是一種廣泛存在于葡萄、花生等植物中的多酪化合 物，是植物為抵抗外界刺激如紫外線、病毒感染或機械損傷而產(chǎn)生的一種植物抗毒素。
[0005] 研究表明Res對多種疾病具有治療或改善預(yù)后的作用，包括必血管疾病，神經(jīng)性 障礙疾病等，對多種生物具有延長壽命的作用。其保護(hù)作用機制主要是抑制NADKl氧化酶 活性W減少細(xì)胞內(nèi)源性ROS產(chǎn)生，增強過氧化氨酶活性W清除細(xì)胞內(nèi)自由基，此外Res的3 個酪居基具有極強的清除ROS的能力。
[0006] 研究表明，Res是Sirtl強有力的激動劑。Sirtl是一種NADM衣賴性的去己醜化 酶，通過去己醜化抑制p53活性起到抗調(diào)亡、抗細(xì)胞周期阻滯作用；通過去己醜化F0X0,起 到促進(jìn)DNA損傷修復(fù)及抗氧化損傷，抗衰老作用。
[0007] 異丹葉大黃素（Isorhapotigenin，ISO)與Res結(jié)構(gòu)相似，比Res多一個甲氧基， ISO廣泛存在于葡萄、花生等中草藥中。研究表明異丹葉大黃素具有抗炎、抗氧化等作用，是 多種中藥治療炎癥、脂類代謝和必臟疾病等的有效成分，還未見對造血系統(tǒng)防護(hù)作用的研 究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種防治骨髓抑制的藥物，保護(hù)各種因素誘導(dǎo)的 骨髓細(xì)胞和功能損傷。
[0009] 為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，采用如下技術(shù)方案：
[0010] 本發(fā)明第一方面提供了如式I所示化合物ISO在制備預(yù)防和\或治療骨髓抑制疾 病的藥物中的應(yīng)用
[0011]
[0012] 所述的骨髓抑制是由福射和\或化學(xué)毒物誘導(dǎo)。
[0013] 所述的骨髓抑制包括外周血白細(xì)胞下降、骨髓增生不良、再生障礙性貧血。
[0014] 所述的由福射誘導(dǎo)的骨髓抑制疾病是選自如下人員患有的疾?。航邮芊派渲委煹?腫瘤患者、福射暴露的工作人員、意外福射性同位素暴露的人員。
[0015] 所述的由化學(xué)毒物誘導(dǎo)的骨髓抑制疾病是選自如下人員患有的疾?。唤邮芑瘜W(xué)治 療的腫瘤患者、抑制骨髓的化學(xué)物接觸的工作人員及意外暴露的人員。
[0016] 本發(fā)明通過藥理實驗證明：
[0017] 1、ISO對福射導(dǎo)致的骨髓細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。
[0018] 2、ISO對骨髓細(xì)胞沒有明顯細(xì)胞毒性。
[0019] 3、ISO對福射引起骨髓功能抑制具有保護(hù)作用。
[0020] 本發(fā)明第二方面涉及一種預(yù)防和\或治療骨髓抑制疾病的藥物組合物，含有有效 劑量的如式I所示化合物ISO和藥學(xué)上可接受的載體
[0021]
[0022] 本發(fā)明的藥物組合物W本發(fā)明化合物作為活性成份，還可W含有其他有效成分。 所述的其他有效成分選自其他營養(yǎng)物質(zhì)、促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖的藥物、抗福射藥物。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備?？赏ㄟ^將本發(fā)明化合物與一 種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任 何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0. 1-95重量％。
[0024] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可W單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0025] 給藥劑型可W是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可W是溶液劑（包 括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括o/w型、w/o型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、 粉針劑和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搔劑等；固體劑型可W是片劑（包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、巧嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可W是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。
[0026] 本發(fā)明化合物可W制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、祀向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0027] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可W廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可W是淀粉、糊精、藏糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸巧、磯酸氨巧、碳酸巧等；濕潤劑可W是水、己 醇、異丙醇等；粘合劑可W是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、駿甲基纖維素鋼、甲基纖維素、居丙基甲基纖維素、己基纖維素、丙帰酸樹脂、卡 波姆、聚己帰化咯焼麗、聚己二醇等；崩解劑可W是干淀粉、微晶纖維素、低取代居丙基纖維 素、交聯(lián)聚己帰化咯焼麗、交聯(lián)駿甲基纖維素鋼、駿甲基淀粉鋼、碳酸氨鋼與構(gòu)稼酸、聚氧己 帰山梨糖醇脂肪酸醋、十二烷基礙酸鋼等；潤滑劑和助流劑可W是滑石粉、二氧化娃、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚己二醇等。
[0028] 還可W將片劑進(jìn)一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0029] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可W將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0030] 為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可W用水、己醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、抑調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可W是泊洛沙姆、卵磯脂、居丙基-目-環(huán)糊精等；抑調(diào)劑劑可W是磯酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氨氧化鋼等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可W是氯化鋼、甘露醇、葡萄糖、磯酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0031] 此外，如需要，也可W向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0032] 為達(dá)到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0033] 本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可W有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化 合物的每天的合適劑量范圍為0. 001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 1-lOOmg/Kg體重，更優(yōu)選為 l-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可W-個劑量單位或分成幾個劑量單 位給藥，送取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗W及包括運用其它治療手段的給藥方案。
[0034] 本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。 當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。
[0035] 有益技術(shù)效果
[0036] 1、ISO短期、低濃度作用即具有顯著的造血系統(tǒng)福射損傷防護(hù)作用。
[0037] 2、ISO可W大劑量使用沒有明顯毒副作用。
【具體實施方式】
[0038] 下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步