本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種制備白藜蘆醇的新型合成方法。

背景技術(shù)：

白藜蘆醇其化學名稱為3，4，5一三羥基芪,英文名為3，4，5-trihydroxysti lbene，其結(jié)構(gòu)式如下：

白藜蘆醇對于癌癥的誘導、促進和發(fā)展3個主要階段的細胞活動均有較強的抑制作用。白藜蘆醇被認為是最有希望的天然化學防癌劑之一，其具有強抗氧化、清除自由基、抗血小板凝集、抗低密度脂蛋白氧化、調(diào)節(jié)血脂代謝的功能。它能通過與人體內(nèi)雌激素受體的結(jié)合調(diào)節(jié)血液中膽固醇的水平，同時可防止血小板凝結(jié)粘附在心血管壁，從而有助于防止動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生，對心血管起保護作用。研究證明，白藜蘆醇對灰色葡萄孢、金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、福氏痢疾桿菌和雷極氏普羅維登氏菌等均有明顯抑制作用。

現(xiàn)在白藜蘆醇的獲得主要通過兩種途徑，一種從天然植物中提取，如從中藥植物虎杖中提取，二即為化學定向合成法。由于天然植物中所含白藜蘆醇含量非常低，另外提取白藜蘆醇的方法存在收率低、方法繁瑣、成本高、所提取的白藜蘆醇純度不高、雜質(zhì)不確定、浪費巨大等諸多問題。越來越多的注意力集中在化學合成法獲得白藜蘆醇。

目前白藜蘆醇的合成路線中最具有應(yīng)用價值的是通過Wittig-Horner反應(yīng)或者Heck反應(yīng)獲得(精細化工中間體2009,39(2),7-11)。如：Eur.J.Org.Chem.2005,3319–3325報道了以3,5-二羥基苯乙烯與4-羥基基苯乙烯為原料經(jīng)釕催化劑及Grubbs催化劑偶聯(lián)隨后通過皂化反應(yīng)獲得目標產(chǎn)物。該方法使用原料并不易得，其使用了價格昂貴且毒性較高的釕催化劑，該催化劑與產(chǎn)品分離及回收存在問題，同時采用了不宜得的Grubbs催化劑進行偶聯(lián)反應(yīng)。上述存在的問題也限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。

天津師范大學學報2006 26(1)17-19；報道了一種以通對甲氧基芐醇經(jīng)過溴代、Arbuzov重排隨后與3，5-二甲氧基苯甲醛在氫化鈉存在下進行Wittig-Horner反應(yīng)，最后使用三溴化硼脫除甲醚鍵獲得目標產(chǎn)物。該路線存在如下問題：路線繁瑣、所使用試劑價格昂貴不宜得、收率低等問題。除上述兩種方法以外，其他方法獲得白藜蘆醇其最關(guān)鍵問題為所獲得目標產(chǎn)物無法高立體選擇性獲得(E)式構(gòu)型，造成產(chǎn)物的純化困難，無法獲得純凈的目標產(chǎn)物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種制備白藜蘆醇的新型合成方法，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

本發(fā)明提供了一種白藜蘆醇(1)的新型合成方法，反應(yīng)式如下：

本方法由化合物(2)為起始原料(該化合物可由已知文獻方法Tetrahedron Letters 44(2003)4819–4822制備)，經(jīng)與對烷酰氧基苯乙烯(市售化學品)在過渡金屬的無機負載物催化下，以NMP為堿溶劑存在下獲得目標產(chǎn)物化合物(3)。隨后該化合物經(jīng)皂化反應(yīng)獲得目標產(chǎn)物白藜蘆醇(1)。該方法的新穎性在于一種具有創(chuàng)新性的合成王漿酸的方法的提出，關(guān)鍵的是在化合物(3)的獲得過程中摒棄了經(jīng)典的Wittig-Horner反應(yīng)或者Perkin縮合方法，利用Heck交叉偶聯(lián)的方法高立體選擇性高收率的獲得(E)式構(gòu)型的化合物(3)，與以往使用Heck反應(yīng)構(gòu)建白藜蘆醇骨架不同的是，首先我們采用了較為易得的原料作為反應(yīng)底物；同時我們屏棄了傳統(tǒng)的Heck偶聯(lián)使用的昂貴過渡金屬催化劑與特殊瞵配體聯(lián)合作用均相催化構(gòu)建了白藜蘆醇的骨架結(jié)構(gòu)的方法，使用了價廉易得的過渡金屬的無機負載物在有機堿存在下進行反應(yīng)。隨后經(jīng)簡單皂化及純化即可獲得高立體選擇性、高純度的白藜蘆醇產(chǎn)物。該新型合成方法其具有反應(yīng)條件溫和、操作簡單、收率高、無“三廢”、利于工業(yè)化大規(guī)模制備等特點。

為實現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供一種白藜蘆醇(1)的新型合成方法，包括如下步驟：

1)Heck偶聯(lián)反應(yīng)：以化合物(2)為起始原料，在堿性條件和過渡金屬催化的條件下，與對烷酰氧基苯乙烯反應(yīng)獲得化合物(3)，化學反應(yīng)通式如下：

所述的R為C1～C8、C1～C6的直鏈或支鏈烷基、苯基；

所述的R1為C1～C8、C1～C6的直鏈或支鏈烷基、苯基；

2)化合物(3)經(jīng)皂化、酸化、重結(jié)晶獲得目標產(chǎn)物化合物(1)，化學反應(yīng)通式如下：

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，對烷酰氧基苯乙烯在反應(yīng)中與化合物(2)的克分子比(摩爾比，下同)為1～2.0:1。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，所述過渡金屬為過渡金屬的無機負載物。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，所述過渡金屬的無機負載物中，作為載體的無機物選自硅膠、三氧化二鋁、硅藻土、活性碳、硫酸鋇、碳酸鈣中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，所述過渡金屬選自釕、銠、鈀、鉑中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，過渡金屬的無機負載物中過渡金屬的含量為1～20wt％，過渡金屬的無機負載物與化合物(2)的重量比為1：200～4000。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，通過NMP提供堿性條件。

所述的NMP為：N-甲基-2-吡咯烷酮，其結(jié)構(gòu)式如下：

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，NMP在反應(yīng)中與化合物(2)的克分子比為1～10:1。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，反應(yīng)在溶劑存在的條件下進行，所述的溶劑選自乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、異丙醚、正丁醚、環(huán)己烷，石油醚中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，反應(yīng)溫度為40～140℃。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)反應(yīng)進程適當調(diào)整反應(yīng)時間，例如，所述步驟(1)中的反應(yīng)時間可以為0.1～12小時。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟1)中，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)處理后得產(chǎn)物(3)，例如，反應(yīng)完成后可以將反應(yīng)體系冷卻，固液分離，液相(有機相)通過酸洗和/或水洗，脫溶后即得化合物(3)。在本發(fā)明一具體實施方式中，所述酸洗為通過稀鹽酸洗滌，所述水洗為通過去離子水洗滌，化合物(3)的產(chǎn)率可以為95～100％。

在本發(fā)明一些實施方式中，所述步驟2)中，皂化、酸化、重結(jié)晶的方法具體為：化合物(3)在堿性條件下進行反應(yīng)，反應(yīng)所得產(chǎn)物調(diào)節(jié)pH至2-3，析出固體，固液分離，固相進行重結(jié)晶。

本專利中所述及的方法在白藜蘆醇合成及制備的文獻及專利中未見報道，在關(guān)鍵反應(yīng)步驟中該方法的新穎性在于一種具有創(chuàng)新性的合成王漿酸的方法的提出，在化合物(3)的獲得過程中摒棄了經(jīng)典的Wittig-Horner反應(yīng)或者Perkin縮合方法，Perkin縮合反應(yīng)往往需要較為劇烈的反應(yīng)條件，反應(yīng)收率低同時得到的雙鍵結(jié)構(gòu)為(E)和(Z)的混合體，造成最終產(chǎn)物純化分離極其困難，往往無法得到純凈產(chǎn)物。Wiitg-Horner反應(yīng)為Wittig的改良法，其立體選擇性大大提高，產(chǎn)物以(E)式結(jié)構(gòu)為主，但是由于需要使用亞磷酸三烷基酯與溴代烴通過Arbuzov重排反應(yīng)獲得相應(yīng)的烷基酸酯的磷酸酯，其中間體分子量大大增加造成原子不經(jīng)濟性，所使用的亞磷酸酯如亞磷酸三乙酯具有致癌性、同時氣味難聞對環(huán)境污染嚴重，同時Arbuzov重排需要高溫反應(yīng)，反應(yīng)條件較為劇烈。本專利采用了Heck交叉偶聯(lián)來建立白藜蘆醇骨架，該方法能以高立體選擇性獲得目標物，但是傳統(tǒng)Heck反應(yīng)所使用的過渡金屬與膦配體所復合產(chǎn)生的均相催化體系，該催化體系往往存在以下問題：原料不易得、催化體系價格昂貴毒性較高、催化劑使用量大、催化劑難以回收等問題，同時由于是均相催化體系最終產(chǎn)品容易造成有毒過渡金屬污染，需要較為繁瑣的純化方法如柱層析加以純化，不利于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

本專利利用過渡金屬負載于無機物進行催化，該類催化劑為工業(yè)上大規(guī)模使用催化劑。可回收套用，同時由于其在反應(yīng)體系中的不溶解性只需簡單過濾即可很好解決最終產(chǎn)品被有毒過渡金屬催化劑污染的問題。同時本專利避免使用了各類復雜結(jié)構(gòu)同時不易得的膦配體參與反應(yīng)，該類配體同樣存在價格昂貴、無法回收同時容易造成產(chǎn)物污染等問題。使用的NMP具有低毒、價廉、易得、易回收等特點。同時我們驚奇的發(fā)現(xiàn)在過渡金屬無機負載物催化過程中如果不加入NMP其收率非常低，但是隨著NMP的加入反應(yīng)收率大大的提升了，隨后經(jīng)簡單皂化及純化即可獲得高立體選擇性、高純度的白藜蘆醇產(chǎn)物。同時在該催化體系中使用的過渡金屬無機負載物其相對于反應(yīng)底物的使用量非常低，這樣也大大降低了使用成本。該新型合成方法其具有催化體系易回收、高催化活性、操作簡單、收率高、無“三廢”等特點。隨后化合物(3)經(jīng)簡單皂化水解及重結(jié)晶可獲得純凈的白藜蘆醇產(chǎn)物，產(chǎn)物經(jīng)HPLC測定純度大于99％。

本方明首次報道了該新型催化體系在白藜蘆醇(1)合成中的應(yīng)用。所使用的方法具有低毒、催化劑易回收、催化劑用量低、收率高，條件溫和，易于操作，后處理簡單純化方便等優(yōu)點。本專利所報道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的產(chǎn)物純化困難、收率低等問題、大大降低了生產(chǎn)成本。這是其他方法無法達到的。在整個反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，該工藝路線具有重大創(chuàng)新性便于工業(yè)化實施。

具體實施方式

以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說明書所揭露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應(yīng)用，本說明書中的各項細節(jié)也可以基于不同觀點與應(yīng)用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。

須知，下列實施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或裝置。

此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個或多個設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在所述組合設(shè)備/裝置前后還可以存在其他設(shè)備/裝置或在這些明確提到的兩個設(shè)備/裝置之間還可以插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實施的范圍，其相對關(guān)系的改變或調(diào)整，在無實質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當亦視為本發(fā)明可實施的范疇。

實施例1

3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：256.64；38.96mmol)，對乙酰氧基苯乙烯(7.58g，F(xiàn)W：162.18；46.75mmol)和甲苯100毫升加入其中，隨后將NMP(15.45g，F(xiàn)W：99.13；155.84mmol)以及鈀/碳(5％含量，0.05g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至110℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑得淡黃色固體產(chǎn)物13.12g(yield:95％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例2

3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：256.64；38.96mmol)，對乙酰氧基苯乙烯(9.48g，F(xiàn)W：162.18；58.44mmol)和甲苯100毫升加入其中，隨后將NMP(19.31g，F(xiàn)W：99.13；194.80mmol)以及鈀/碳(10％含量，0.05g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至110℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑得淡黃色固體產(chǎn)物13.53g(yield:98％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例3

3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：256.64；38.96mmol)，對乙酰氧基苯乙烯(9.48g，F(xiàn)W：162.18；58.44mmol)和二甲苯120毫升加入其中，隨后將NMP(19.31g，F(xiàn)W：99.13；194.80mmol)以及鈀/碳(10％含量，0.05g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至130℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌0.5小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑得淡黃色固體產(chǎn)物13.66g(yield:99％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例4

3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二乙酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：256.64；38.96mmol)，對乙酰氧基苯乙烯(12.63g，F(xiàn)W：162.18；77.92mmol)和二甲苯120毫升加入其中，隨后將NMP(19.31g，F(xiàn)W：99.13；194.80mmol)以及鉑/碳(5％含量，0.01g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至130℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌0.1小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑隨后使用正己烷冷凍析晶得類白色固體產(chǎn)物13.66g(yield:99％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例5

3,4’,5-三苯甲酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二苯甲酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：380.78；26.26mmol)，對苯甲酰氧基苯乙烯(7.07g，F(xiàn)W：224.25；31.51mmol)和四氫呋喃120毫升加入其中，隨后將NMP(19.31g，F(xiàn)W：99.13；194.80mmol)以及銠/碳(10％含量，0.0025g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至67℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑隨后使用正己烷冷凍析晶得類白色固體產(chǎn)物13.66g(yield:99％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例6

3,4’,5-三苯甲酰氧基1，2-二苯乙烯(3)的制備

在一干燥充滿氮氣裝配有磁力攪拌器、回流冷凝管、溫度計的三口燒瓶中依次將3，5-二苯甲酰氧基苯甲酰氯(10g，F(xiàn)W：380.78；26.26mmol)，對苯甲酰氧基苯乙烯(7.07g，F(xiàn)W：224.25；31.51mmol)和環(huán)己烷120毫升加入其中，隨后將NMP(19.31g，F(xiàn)W：99.13；194.80mmol)以及釕/碳(5％含量，0.01g)加入該溶液中。隨后將反應(yīng)溫度升至60℃回流繼續(xù)在該反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌12小時。反應(yīng)完畢之后將體系溫度冷卻至室溫，隨后將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌至濾餅無產(chǎn)物。得淡黃色濾液，隨后用稀鹽酸、去離子水充分洗滌有機相，有機相干燥隨后濾液減壓蒸餾除去溶劑隨后使用正己烷冷凍析晶得類白色固體產(chǎn)物13.49g(yield:95％)，產(chǎn)物無需純化直接用于下一步反應(yīng)中。

實施例7

白藜蘆醇(1)的制備

在一裝配有溫度計、磁力攪拌器、恒壓滴液漏斗的250mL三口燒瓶中依次加入70mmol3,4’,5-三乙酰氧基1，2-二苯乙烯(3)，將其溶解于200mL乙醇中。隨后將氫氧化鉀12.54g溶解于80mL水中，轉(zhuǎn)移至恒壓滴液漏斗中。開啟攪拌，將體系溫度降至0℃，將氫氧化鉀水溶液滴加至反應(yīng)體系中。滴加過程中，反應(yīng)溫度控制在0～5℃，約30min滴加完畢。隨后體系升溫至回流，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h，隨后向體系中加入活性碳1.5g繼續(xù)回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢得淡黃色澄清液體。將反應(yīng)完畢溶液冷卻后過濾除去活性碳，活性碳用少量水洗滌，合并濾液轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)瓶中，減壓蒸去乙醇(水浴溫度45℃)，濃縮完畢后剩余物用40mL水稀釋，用二氯甲烷或者乙醚提取水相兩次(2×20mL)，水相隨后冷卻至10℃以下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2-3,析出白色固體過濾，濾餅經(jīng)去離子水充分洗滌，使用異丙醚進行重結(jié)晶待結(jié)晶完全過濾得白色目標產(chǎn)物白藜蘆醇。Yield:90％HPLC含量>99％。

綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術(shù)中的種種缺點而具高度產(chǎn)業(yè)利用價值。

上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術(shù)的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術(shù)領(lǐng)域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術(shù)思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應(yīng)由本發(fā)明的權(quán)利要求所涵蓋。