作為甲酰肽受體2調(diào)節(jié)劑的(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明關(guān)于(2-脲基乙酰氨基)烷基衍生物、制備其的方法、含有其的藥物組合物，以及其作為藥物，即作為N-甲酰肽受體2的調(diào)節(jié)劑的用途。
【專利說明】作為甲酰肽受體2調(diào)節(jié)劑的（2-脲基乙酰氨基）烷基衍生 物
[0001] 相關(guān)申請
[0002] 本申請要求2012年4月16日提交的美國臨時申請序列號61/624, 495的權(quán)益，這 個臨時申請的公開內(nèi)容特此以其全文引用的方式并入本文中。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明關(guān)于（2-脲基乙酰氨基）烷基衍生物、制備其的方法、含有其的藥物組合 物，以及其作為藥物，即作為N-甲酰肽受體2(FPR2)的調(diào)節(jié)劑的用途。本發(fā)明具體是關(guān)于 這些化合物和其藥物組合物治療與N-甲酰肽受體2調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的用途。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] N-甲酰肽受體2,也被稱為N-甲酰肽受體樣l(FPRL-l)，是G蛋白偶聯(lián)受體，其在 炎性細(xì)胞（如單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞）以及T細(xì)胞上表達(dá)并且已經(jīng)顯示在發(fā)炎和人類 病變期間的白細(xì)胞運輸中起關(guān)鍵作用。FPR2是特別混雜的受體，其響應(yīng)一大批外源性和內(nèi) 源性配體，包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、趨化因子變異體sCKi3 8-1、神經(jīng)保護(hù)肽、消炎性類 二十燒酸脂氧素 A4(anti_inflammatory eicosanoid lipoxin A4;LXA4)和糖皮質(zhì)激素調(diào) 節(jié)蛋白膜聯(lián)蛋白 Al (glucocotrico id-modulated protein annexin Al)。FPR2 轉(zhuǎn)導(dǎo) LXA4 在許多系統(tǒng)中的消炎作用，但其還可以介導(dǎo)肽（如SAA)的促炎性信號級聯(lián)。受體介導(dǎo)兩種 相反作用的能力被提議為不同激動劑所用的不同受體結(jié)構(gòu)域的結(jié)果。Parmentier, Marc等 人 Cytokine&Growth Factor Reviews 17(2006)501-519。
[0006] 由脂氧素 A4或其類似物以及由膜聯(lián)蛋白I蛋白活化FPR2已經(jīng)顯示通過促進(jìn)涉及 多形核嗜中性粒細(xì)胞（PMN)和嗜酸性粒細(xì)胞遷移的抑制的炎癥活性分解而引起消炎活性， 并且還刺激單核細(xì)胞遷移，從而能夠以非炎癥方式從發(fā)炎部位清除凋亡細(xì)胞。另外，F(xiàn)PR2 已經(jīng)顯示抑制NK細(xì)胞毒性并且促進(jìn)T細(xì)胞的活化，這進(jìn)一步有助于下調(diào)組織損傷性發(fā)炎信 號。FPR2/LXA4相互作用已經(jīng)顯示在以下實驗?zāi)Ｐ椭惺怯幸娴模喝毖俟嘧?、血管生成、?膚炎癥、化療誘發(fā)的脫發(fā)、眼部炎癥（如內(nèi)毒素誘發(fā)的葡萄膜炎）、角膜創(chuàng)傷愈合、表皮再植 等。FPR2由此代表了用于開發(fā)具有過度發(fā)炎反應(yīng)的疾病中的新治療劑的一種重要的新穎促 分解分子標(biāo)靶。 發(fā)明概要
[0007] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一組作為有效的和選擇性的FPR2調(diào)節(jié)劑的（2-脲基乙酰氨基）烷基 衍生物。這樣的話，本文所描述的化合物適用于治療多種多樣的與FPR2受體調(diào)節(jié)相關(guān)的病 癥。如本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"包括但不限于：受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑、反向拮 抗劑、部分激動劑和部分拮抗劑。
[0008] 本發(fā)明描述了具有FPR2受體生物活性的式I化合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物由此 用于醫(yī)學(xué)中，例如治療患有通過FPR2受體調(diào)節(jié)而減輕的疾病和病狀的人類。
[0009] 在一個方面，本發(fā)明提供了由式I表示的化合物或個別的對映體、個別的非對映
[0011] 其中： 異構(gòu)體、個別的兩性離子或其藥學(xué)上可接受的鹽：[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種由式I表示的化合物、個別的對映體、個別的非對映異構(gòu)體、個別的互變異構(gòu) 體、個別的兩性離子或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中：
η是0或1 ; R1是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（；_8烷基、鹵素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21-SRn、-C (0) R12、-CN 或-N02 ; R2是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R3是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C (0) R12、-CN、-N02、-CF3、-S (0) R15 或-S (0) 2R16 ; R4是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R5是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（；_8烷基、鹵素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R6是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的C3_8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C 3_8環(huán)烯基或-CH2R19 ;

C (0) N (H) S (0) 2R19、-BR13R14、-s (0) R15、-c (0) N (H) (CN)、-s (0) 2NHS (0) 2R25、-c (0) Ν (Η) S (0) 2R19、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18 ; R8是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R9是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R1CI是氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基； R11是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基或-CF3 ; R12是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、-OR24或-NR 8R9 ; R13 是-0妒2 ; R14 是-0R23 ; R15是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基； R16是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、-NR8R9、-NHS (0) 2R19或羥基； R17 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R18 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R19是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的C6_1(l芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_8環(huán)烯基； R2°是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R21是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R22是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基，或與R23 -起可以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 環(huán)； R23是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基，或與R22 -起可以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 環(huán)； R24是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基；并且 R25是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族C6_1(l芳基； R26是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R27是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R28是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6_1(l芳基； R29是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基；前提條件是： 所述式I化合物不是以下結(jié)構(gòu)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基、鹵素、-SR11、-CF 3或-S (0)2R16。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中：

-SR11、-S (0) R15、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R6是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基或-CH2R19。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： R26是氫； R27是氫； R28是氫；并且 R29是氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： η是0或1 ; R1是氫； R2是氫； R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基、鹵素、-SR11、-CF 3或S (0)2R16 ; R4是氫； R5是氫； R6是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基或-CH2R19;
S (0) 2R19、-BR13R14、-S (0) R15、-C (0) N (H) (CN)、-S (0) 2NHS (0) 2R25、-C (0) N (H) S (0) 2R19、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18 ; R17是0R1CI ;并且 R18 是 OR10。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中： η是0 ; R1是氫； R2是氫； R3是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基、鹵素、-SR11、CF3或S (0)2R16 ; R4是氫； R5是氫； R6是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的(V8烷基或-CH2R19;
-s (0) 2R16 或-p (0) R17R18 ; R11是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基； R16是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基或羥基； R17 是 OR10 ; R18是0R1CI;并且 R19是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自： ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； (2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基甲基）戊酰 胺； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-[2-(1!1-四唑-5-基）乙基] 戊酰胺； (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-N- [ (3-羥基異惡唑-5-基）甲基]-4-甲 基戊酰胺； ({[ (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； ({[ (2S，3S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊酰基]氨基}甲基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-苯丙?；鵠氨基}甲基）膦酸二 乙醋； (2- {[ (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}乙基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 氫乙酯； ({[ (2S，3S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦 酸氫乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）勝酸； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺?；┍交鵠氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺?；┍交鵠氨甲酰基}氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[ (2S) -4-甲基-2- ({[4-(甲基硫烷基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸二乙酯； {[ (2S) -4-甲基-2- ({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊酰基]氨基}甲磺 酸； (2S)-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基甲基）-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨 基）戊酰胺； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}-4_甲基戊酰基]氨基}甲基）膦酸二 丙-2-基酯； {[ (2- {[ (4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}戊?；┌被鵠甲基}膦酸氫丙-2-基酯； {[ (2S) -2- {[ (4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基} -4-甲基戊?；鵠氨基}甲磺酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}戊?；鵠氨基}甲基）膦酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}-3_苯丙?；鵠氨基}甲基）膦酸氫乙 酯；以及 ({[ (2S) -2- {[ (4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}甲基）膦酸二丙-2-基 酯。
9. 一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合 物以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述化合物選自： ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-(1!1-四唑-5-基甲基）戊酰 胺； (25)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基4-[2-(1!1-四唑-5-基）乙基] 戊酰胺； (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-N- [ (3-羥基異惡唑-5-基）甲基]-4-甲 基戊酰胺； ({[ (2S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 _乙酉旨； ({[(2S，3S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-苯丙?；鵠氨基}甲基）膦酸二 乙醋； (2-{[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}乙基）膦 酸二乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-4-甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸 氫乙酯； ({[ (2S，3S) -2- ({[ (4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）-3-甲基戊酰基]氨基}甲基）膦 酸氫乙酯； ({[(2S)-2-({[(4-溴苯基）氨基]羰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）勝酸； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺?；┍交鵠氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲磺?；┍交鵠氨甲?；鶀氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[ (2S) -4-甲基-2- ({[4-(甲基硫烷基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊酰基]氨基}甲 基）膦酸二乙酯； {[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲磺 酸； (2S)-4-甲基-N-(1H-四唑-5-基甲基）-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨 基）戊酰胺； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲?；鶀氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸氫乙酯； ({[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基）苯基]氨甲酰基}氨基）戊?；鵠氨基}甲 基）膦酸二乙酯； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲酰基]氨基}-4_甲基戊?；鵠氨基}甲基）膦酸二 丙-2-基酯； {[ (2- {[ (4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}戊酰基）氨基]甲基}膦酸氫丙-2-基酯； {[ (2S) -2- {[ (4-溴苯基）氨甲酰基]氨基} -4-甲基戊?；鵠氨基}甲磺酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}甲基）膦酸； ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}-3_苯丙?；鵠氨基}甲基）膦酸氫乙 酯；以及 ({[(2S)-2-{[(4-溴苯基）氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}甲基）膦酸二丙-2-基 酯。
11. 一種治療與N-甲酰肽受體2調(diào)節(jié)相關(guān)的病癥的方法，其包括向有需要的哺乳動物 施用包含治療有效量的至少一種式I化合物的藥物組合物
其中： η是0或1 ; R1是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（；_8烷基、鹵素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -oc(o) R21-SRn、-C (0) R12、-CN 或-N02 ; R2是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R3是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C (0) R12、-CN、-N02、-CF3、-S (0) R15 或-S (0) 2R16 ; R4是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（V8烷基、鹵素、-NR8R9、N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R5是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的（；_8烷基、鹵素、-NR8R9、-N(R 21)C(0)R2°、-OR' -0C(0) R21、-SR11、-C(0)R12、-CN 或-N02 ; R6是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的C3_8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C 3_8環(huán)烯基或-CH2R19 ;

C (0) N (H) S (0) 2R19、-BR13R14、-s (0) R15、-c (0) N (H) (CN)、-s (0) 2NHS (0) 2R25、-c (0) Ν (Η) S (0) 2R19、-S (0) 2R16 或-P (0) R17R18 ; R8是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R9是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R1CI是氫或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基； R11是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Q_8烷基或-CF3 ; R12是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、-OR24或-NR 8R9 ; R13 是-0妒2 ; R14 是-0R23 ; R15是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基； R16是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、-NR8R9、-NHS (0) 2R19或羥基； R17 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R18 是-0R1CI 或-NR8R9 ; R19是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的雜環(huán)、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代 的C6_1(l芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_8環(huán)烯基； R2°是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R21是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R22是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基，或與R23 -起可以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 環(huán)； R23是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基，或與R22 -起可以形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的 環(huán)； R24是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基；并且 R25是經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族C6_1(l芳基； R26是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R27是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基； R28是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6_1(l芳基； R29是氫、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的Ci_8烷基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C3_ 8環(huán)烷基、經(jīng)取代或未 經(jīng)取代的雜環(huán)、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代的C6_1(l芳基；前提條件是： 所述式I化合物不是以下結(jié)構(gòu)：
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中將所述藥物組合物施用于所述哺乳動物以治療 眼部發(fā)炎疾病，包括但不限于葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、變應(yīng)性眼病和影響眼睛后部的病 狀，例如黃斑病變和視網(wǎng)膜變性，包括非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性、滲出性年齡相關(guān)性黃 斑變性、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變、術(shù)后角膜創(chuàng)傷愈合、囊樣黃斑水腫和糖尿病黃斑水腫；感染性角膜炎、 皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、視網(wǎng)膜炎和脈絡(luò)膜炎，例如急性多灶性鱗狀色 素上皮病變、白塞氏病、鳥槍彈丸樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、感染性疾?。范?、萊姆病、結(jié)核、 弓形體?。⒅虚g葡萄膜炎（睫狀體扁平部炎）、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合癥 (mewds)、眼類肉瘤病、后鞏膜炎、匐行性脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化、伏格特-小柳原田綜 合癥；血管疾病/滲出性疾病，例如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、彌散性 血管內(nèi)凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼部缺血綜合癥、視網(wǎng)膜動脈微動 脈瘤、柯氏病、旁中心凹毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央 動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈疾?。–AD)、霜樣樹枝狀血管炎、鐮狀細(xì)胞性視網(wǎng)膜 病變和其它血紅蛋白病、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變和伊爾斯氏??；創(chuàng)傷 性/手術(shù)病狀，例如交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、由激光引起的病 狀、由光動力療法引起的病狀、光致凝固、手術(shù)期間灌注不足、放射性視網(wǎng)膜病變和骨髓移 植視網(wǎng)膜病變；±曾生性病癥，例如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜前膜，以及增生性糖尿 病視網(wǎng)膜病變；感染性病癥，例如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼假組織胞漿菌病綜合癥 (POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、與HIV感染相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、與HIV感染相關(guān)的脈絡(luò)膜疾病、 與HIV感染相關(guān)的葡萄膜炎疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外層視網(wǎng)膜壞 死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌漫性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆病；遺傳 性病癥，例如色素性視網(wǎng)膜炎、與視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良相關(guān)的全身性病癥、先天性靜止性夜盲、 視錐細(xì)胞營養(yǎng)不良、斯特格氏病和眼底黃色斑點癥、貝斯特氏病、視網(wǎng)膜色素上皮的圖形樣 營養(yǎng)不良、X連鎖視網(wǎng)膜劈裂癥、索斯比氏眼底營養(yǎng)不良、良性同心性黃斑病變、比蒂氏結(jié) 晶狀營養(yǎng)不良和彈性假黃色瘤；視網(wǎng)膜撕裂/裂孔，例如視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔和巨型視網(wǎng) 膜撕裂；腫瘤，例如與腫瘤相關(guān)的視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色 素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移癌、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮混合型錯構(gòu)瘤、 成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、眼底血管增生性腫瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤和眼內(nèi)淋巴腫瘤；以及影響眼睛 后部的各種各樣的其它疾病，例如點狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后部多灶性鱗狀色素上皮病 變、近視視網(wǎng)膜變性和急性視網(wǎng)膜色素上皮炎；全身性發(fā)炎疾病，例如中風(fēng)、冠狀動脈疾病、 阻塞性氣道疾病、HIV介導(dǎo)的反轉(zhuǎn)錄病毒感染、心血管病癥（包括冠狀動脈疾?。?、神經(jīng)炎 癥、神經(jīng)紊亂、疼痛和免疫紊亂、哮喘、變應(yīng)性紊亂、炎癥、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、CNS病癥 (例如阿爾茨海默氏?。?、關(guān)節(jié)炎、敗血癥、炎性腸病、惡病質(zhì)、心絞痛。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述哺乳動物是人類。
【文檔編號】A61K31/095GK104302630SQ201380025558
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月16日
【發(fā)明者】R·L·比爾德, T·T·杜昂, J·E·多納羅, V·維斯瓦納斯, M·E·賈斯特 申請人:阿勒根公司