專利名稱：具有藥學(xué)活性的二取代三嗪衍生物的制作方法
具有藥學(xué)活性的二取代三嗪衍生物本發(fā)明涉及二取代三嗪衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽，這些衍生物作為藥學(xué)活性物質(zhì)特別是用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病、炎性和免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的用途。另外，本發(fā)明涉及包含至少一種所述二取代三嗪衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。通過細(xì)胞周期引發(fā)傳代的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)家族成員被視作具有吸引力的治療靶標(biāo)，對(duì)于癌癥更是如此。控制其他過程例如轉(zhuǎn)錄和RNA加工的CDK家族成員迄今為止獲得較少的關(guān)注，但越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明它們參與不同的病理過程。作為通用轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，CDK9是治療諸如炎癥、病毒復(fù)制(例如HIV、EBV和HCV)、癌癥以及心臟肥大的治療靶標(biāo)。⑶K9通過將RNA聚合酶II和另外的調(diào)節(jié)因子磷酸化來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，由此使得轉(zhuǎn)錄能夠有效延伸。某些基因亞群特別是編碼更新迅速的RNA或蛋白質(zhì)的基因(例如炎癥應(yīng)答的即早基因、NF-K B 活化基因(Brasier 2008, CellCycle 7:17，2661-2666，Hargreaves 等 人.(2009)Cell 138，129-145));以及抗凋亡基因(例如MCL-I和BcL_2家族成員)似乎對(duì)⑶K9抑制特別敏感。另外，已報(bào)導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大性生長與CDK9活化相關(guān)。另外，諸如人免疫缺陷病毒的病毒自動(dòng)將⑶K9補(bǔ)充至新生RNA轉(zhuǎn)錄物以輔助它們的復(fù)制?？沟蛲龌虻谋磉_(dá)對(duì)⑶K9活性的依賴使其成為用于各種形式的白血病(例如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性淋巴母細(xì)胞白血病)以及實(shí)體瘤(例如前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和膜腺癌)的具有吸引力的治療祀標(biāo)。另外，CDK9抑制劑在中風(fēng)|旲型中具有活性(Osuga2000，PNAS 97(18):10254-10259)。綜述參見Wang, 2009 (Trends in Pharmacological Sciences 29: 6，302-313)，和Kohoutek, 2009(Cell Division 2009,4:19)。本發(fā)明的目的是提供可用作藥學(xué)活性物質(zhì)特別是用于預(yù)防和/或治療細(xì)胞增殖性疾病、炎性疾病、免疫性疾病、心血管疾病和感染性疾病的化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽，以及包含作為藥學(xué)活性成分的那些化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽中的至少一種的組合物。通過以下方式實(shí)現(xiàn)該目的獨(dú)立權(quán)利要求I的化合物和/或它們的藥學(xué)可接受的鹽，用作藥學(xué)活性物質(zhì)的本發(fā)明化合物，獨(dú)立權(quán)利要求7的本發(fā)明化合物用于制備預(yù)防和/或治療包括機(jī)會(huì)性疾病在內(nèi)的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)的藥物組合物的用途，本發(fā)明化合物作為蛋白激酶⑶K9抑制劑的用途。從從屬權(quán)利要求、說明書、實(shí)施例和附圖
可中清楚地看出本發(fā)明的另外的有利特征、方面和細(xì)節(jié)。本發(fā)明的新的二取代三嗪化合物由通式(I)定義，
權(quán)利要求
1.具有通式(I)的化合物
2.權(quán)利要求I的化合物，其中 R1表示R3 R4
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中
4.權(quán)利要求I的化合物，其中
5.權(quán)利要求I的化合物，其中
6.權(quán)利要求I的化合物，其中所述化合物選自 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(6-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、3-[ (4-(3, 5- 二氟-2-甲氧基苯基)-1，3, 5- 二嗪_2_基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基-4-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-羥基甲基-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(5-甲酰基-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-乙氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2_芐氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 1-(3-{[4-(2-苯氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 3_[ (4- (1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-I, 3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(4-(叔丁氧羰基氨基)丁氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(4_甲氧基吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(3_甲氧基吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((嗎啉-4-基)甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-((哌啶-I-基)甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(環(huán)丙基氨基-甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(6-氨基吡啶-3-基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺、 2-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、 2-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙磺酰胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲酰胺、 6-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-2，3- 二氫-IH-吲哚-I-磺酰胺、外消旋-S_[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N-乙氧羰基-S-甲基亞砜亞胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N- (3-硝基苯基)-I，3，5-三嗪-2-胺、 3-[(4-(2-(4-氨基丁氧基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 N- (3-氨基苯基)-4- (2-甲氧基苯基)-I, 3，5-三嗪-2-胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]丙磺酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]乙酰胺、 N-[3-((4-(2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]-N’ -苯基脲、 3-[(4-(2-甲氧基-5-(甲基氨基甲基)苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N-苯基-1，3，5-三嗪-2-胺、 [4-((3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基)甲磺酰氨基)丁基]氨基甲酸叔丁酯、 N-(4-氨基丁基)-1-[3-((4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基)苯基]甲磺酰胺、 4-(2-甲氧基苯基)-N-(3-(甲基磺?；?苯基)-1，3，5-三嗪-2-胺、 4-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺、 1-[3-({4-[4_氟-2-(三氟甲基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-[3- ({4- [4-氟-2-(丙-2-基氧基)苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(2-氰基-4-氟苯基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 N-[5-氟-2-(4-{[3-(氨磺?；谆?苯基]氨基}_1，3，5-三嗪-2-基)苯基]乙酰胺、 I-[3-({4-[2-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(3，4-二氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 I-(3-{[4-(4，5-二氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺、 4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-[6-(甲基磺?；?吡啶-3-基]-1，3，5-三嗪-2-胺、 3-[(4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽、 I-(3-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)_1，3，5-三嗪-2-基]氨基}苯基)甲磺酰胺鹽酸鹽、 3-[(4-(4_氟-2-甲氧基苯基)-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]苯甲磺酰胺三氟乙酸鹽、 3-[ (4-(2-節(jié)氧基苯基)-1，3，5-二嗪-2-基)氨基]苯甲橫酸胺二氟乙酸鹽、 3-[ (4-(2-甲氧基苯基)-1，3，5-二嗪-2-基)氨基]苯磺酰胺二氟乙酸鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其用作藥學(xué)活性物質(zhì)。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的通式(I)化合物，其用于預(yù)防和/或治療包括機(jī)會(huì)性疾病在內(nèi)的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述增殖性疾病選自腺癌、脈絡(luò)膜黑素瘤、急性白血病、聽神經(jīng)鞘瘤、壺腹癌、肛門癌、星形細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌、胰腺癌、硬纖維瘤、膀胱癌、支氣管癌、乳腺癌、伯基特淋巴瘤、子宮體癌、CUP-綜合征(原發(fā)部位不明癌)、結(jié)直腸癌、小腸癌、小腸腫瘤、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、室管膜瘤、上皮癌類、Ewing氏瘤、胃腸癌、胃癌、膽囊癌、膽囊癌癥、子宮癌、宮頸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、婦科腫瘤、耳鼻喉腫瘤、血液腫瘤、多毛細(xì)胞白血病、尿道癌、皮膚癌、皮膚睪丸癌、腦瘤(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、腦轉(zhuǎn)移、睪丸癌、垂體腫瘤、類癌、卡波西肉瘤、喉癌、胚細(xì)胞瘤、骨癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤(耳鼻喉部的腫瘤)、結(jié)腸癌、顱咽管瘤、口癌(口腔內(nèi)和唇上的癌癥)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、肝癌、肝轉(zhuǎn)移、白血病、瞼瘤、肺癌、(霍奇金/非霍奇金)淋巴結(jié)癌、淋巴瘤、胃癌、惡性黑素瘤、惡性瘤形成、胃腸道惡性腫瘤、乳腺癌、直腸癌、髓母細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、霍奇金病、蕈樣肉芽腫病、鼻癌、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎癌、腎細(xì)胞癌、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食管癌、溶骨性癌和成骨性癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、陰莖癌、漿細(xì)胞瘤、前列腺癌、咽癌、直腸癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、陰道癌、甲狀腺癌、Schneeberg病、食管癌、spinalioms、T-細(xì)胞淋巴瘤(蕈樣肉芽腫病)、胸腺瘤、管癌、眼瘤、尿道癌、泌尿腫瘤、膀胱上皮癌、外陰癌、疣狀、軟組織腫瘤、軟組織肉瘤、Wilm瘤、宮頸癌、舌癌、浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌、原位小葉癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、支氣管腺瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤、間皮瘤、腦干膠質(zhì)瘤、下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦星形細(xì)胞瘤、大腦星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)外胚層腫瘤、松果體瘤、子宮肉瘤、唾液腺癌、肛腺腺癌、肥大細(xì)胞瘤、骨盆瘤、輸尿管瘤、遺傳性乳頭狀腎癌、散發(fā)性乳頭狀腎癌、眼內(nèi)黑素瘤、肝細(xì)胞癌(伴有或不伴有纖維板層變化的肝細(xì)胞癌)、膽管上皮癌(肝內(nèi)膽管癌)、混合型肝細(xì)胞膽管上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、惡性黑素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌、非黑素瘤皮膚癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、口腔癌、鱗狀細(xì)胞癌、口黑瘤、艾滋病相關(guān)淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤、犬乳腺癌以及貓乳腺癌。
10.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物和至少一種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑和/或稀釋劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其還包含一種或多種其他抗腫瘤劑。
12.根據(jù)以下操作合成權(quán)利要求I中定義的通式(I)化合物的方法 根據(jù)以下反應(yīng)路線，使2，4- 二氯-1，3，5-三嗪與通式R1NH2的苯胺反應(yīng)，從而得到2-芳基氨基-4-氯-1，3，5-三嗪，然后使其與通式R2-B (OR) 2的硼酸衍生物反應(yīng)，從而獲得通式(I)化合物，在通式R1NH2中，R1具有如權(quán)利要求I中定義的含義；并且在通式R2-B (OR)2中，R2具有如權(quán)利要求I中定義的含義，并且兩個(gè)R基團(tuán)各自獨(dú)立地表示氫或具有1-10個(gè)碳原子的烷基鏈或具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)烷基鏈，或者兩個(gè)R基團(tuán)一起表示衍生自頻哪醇的殘基
全文摘要
本發(fā)明涉及二取代三嗪衍生物和/或其藥學(xué)可接受的鹽其中，R1是式(II)、式(III)或式(IV)這些衍生物作為藥學(xué)活性物質(zhì)特別是用于預(yù)防和/或治療包括機(jī)會(huì)性疾病在內(nèi)的感染性疾病、免疫性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、細(xì)胞增殖性疾病、炎癥、勃起功能障礙和中風(fēng)的用途，以及包含至少一種所述二取代三嗪和/或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。另外，本發(fā)明涉及所述二取代三嗪衍生物作為蛋白激酶抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102933561SQ201180015060
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2011年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月22日
發(fā)明者J·艾克霍夫, P·努斯鮑默, G·魯特爾, C·舒爾茨-法登雷希特, U·呂金, A·喬達(dá)斯, B·克列布爾 申請(qǐng)人:利德發(fā)現(xiàn)中心有限責(zé)任公司, 拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司