專利名稱：包含苯并咪唑衍生物的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及提高藥物溶出度和/或穩(wěn)定性的固體藥物組合物及其制備方法，以及用于制備抗高血壓藥物中的用途。
背景技術(shù)：
循環(huán)系統(tǒng)疾病，又稱心血管疾病，是指心臟、血管和調(diào)節(jié)血液循環(huán)的神經(jīng)機(jī)構(gòu)的疾病。以心臟病、高血壓最多見。循環(huán)系統(tǒng)疾病是常見病，尤其在內(nèi)科疾病中所占比重甚大。心臟病常遷延不愈，影響生活和勞動，病死率亦高，隨著傳染病的控制，心血管疾病在人口死亡原因中所占地位更為突出。循環(huán)系統(tǒng)疾病可分為先天性和后天性兩大類。先天性心血管病為心臟大血管在胎兒期中發(fā)育異常所致。后天性心血管病，如冠狀動脈硬化性心臟病、 風(fēng)濕性心臟病、高血壓和高血壓性心臟病。血管緊張素II通過細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體引起血管收縮并升高血壓。由此，血管緊張素II受體拮抗劑可以是治療循環(huán)系統(tǒng)疾病比如高血壓等的有效藥物。腎素-血管緊張素系統(tǒng)與醛固酮系統(tǒng)一起在內(nèi)穩(wěn)態(tài)中參與控制全身血壓、體液量、電解質(zhì)平衡等?；诰哂杏行а苁湛s作用的血管緊張素II通過位于細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體升高血壓的事實(shí)，現(xiàn)已掲示出腎素-血管緊張素和高血壓之間的關(guān)系，由此，血管緊張素II的拮抗劑已被用于治療血管緊張素誘發(fā)的高血壓。迄今為止，臨床業(yè)已通過ロ服給藥施用具有血管緊張素II拮抗活性的藥物，作為強(qiáng)烈表達(dá)血管緊張素II拮抗活性的優(yōu)選化學(xué)結(jié)構(gòu)，已知在聯(lián)苯基側(cè)鏈上具有酸基比如四唑基、羧基等的結(jié)構(gòu)，臨床上使用了具有這樣結(jié)構(gòu)特征的藥物如氯沙坦、坎地沙坦西酯、奧美沙坦medoxomil等(Ruth R. Wexler等，Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39，p. 625(1996)，JP-A-4-364171、JP-A-5-78328等)。JP-A-5-271228描述了其中在聯(lián)苯基側(cè)鏈上的酸基為5-氧代-4，5- ニ氫-1，2，4-嗯ニ吐-3-基的化合物，ロ服給藥后其顯示了長期且強(qiáng)烈的血管緊張素II拮抗活性和降壓活性。此外，W003/047573描述了 JP-A-5-271228中所述的苯并咪吐衍生物除了血管緊張素
II受體拮抗活性外還具有胰島素敏化活性。阿齊沙坦(英文名稱Azilsartan)是ー種正處于研發(fā)中的治療高血壓癥的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，通過選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌ATl受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，多用于治療高血壓癥，也是目前唯一處于末期臨床的血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。藥物產(chǎn)品需要具有有效性、安全性和穩(wěn)定性。藥物產(chǎn)品的有效性、安全性和穩(wěn)定性，不僅和藥效成分本身的有效性和安全性密切相關(guān)，而且受來自制備藥劑性質(zhì)的影響，比如藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性、藥物從制劑中的溶出特性等的影響都是非常重要的。例如，即使制劑在剛制備后滿足一定水平的質(zhì)量，如果在制劑中的藥效成分隨時間分解，那么根據(jù)藥物產(chǎn)品的有效性和安全性該制劑是有問題的。對于藥物從制劑中的溶出特性，當(dāng)藥物從制劑中溶出太慢時，該藥物在血液中可能不能達(dá)到有效濃度且可能不能實(shí)現(xiàn)所期望的效果。當(dāng)藥物溶出太快時，可能導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度迅速增加，副作用的風(fēng)險也可能増加。
對于提高藥效成分在制劑中的穩(wěn)定性的方法，加入pH調(diào)節(jié)劑是已知的，專利文獻(xiàn)CN101677961A中僅公開了采用富馬酸與氫氧化鈉，或富馬酸單鈉作為穩(wěn)定劑的方法，同時使用活性成分為阿齊沙坦酯鉀鹽。同時，該專利文獻(xiàn)聲稱改善了藥物的溶出度，但是其給出的具體實(shí)施方式
均為高pH (pH 6.8)條件下的溶出度實(shí)驗(yàn)，未能證明其在人體環(huán)境中的溶出優(yōu)勢。測定該專利申請所提供的藥物組合物在低PH條件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。CN101528262A公開了包含藥物有效成分、低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)和低粘度粘合劑的固體藥物組合物，以及改善藥物有效成分由固體組合物中溶出的方法。其中，包含低熔點(diǎn)油脂狀物質(zhì)的固體劑型的藥物溶出性質(zhì)得到改善，但是其給出的具體實(shí)施方式
均為高pH (pH6.8)條件下的溶出度實(shí)驗(yàn)，未能證明其在人體環(huán)境中的溶出優(yōu)勢。測定該專利申請所提供的藥物組合物在低PH條件下的溶出度，可知其改善效果十分有限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種固體藥物組合物，其包含式(I)表示的化合物，其特 征在于能夠調(diào)節(jié)藥物的溶出度和/或穩(wěn)定性，
權(quán)利要求
1.ー種固體藥物組合物，其包含式(I)表示的化合物，其特征在于能夠調(diào)節(jié)藥物的溶出度和/或提高穩(wěn)定性。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述溶出度調(diào)節(jié)量為5%-100%，優(yōu)選為 10% -90%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述固體藥物組合物，其中所述溶出條件為pHl 10，優(yōu)選pH4 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述固體藥物組合物,其中包含至少ー種非活性成分來調(diào)節(jié)溶出度。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述固體藥物組合物，其中所述的非活性成分選自こ基纖維素、醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯ニ甲酸酷、纖維素こ酸酯鄰苯ニ甲酸酷、羧甲基こ基纖維素、甲基丙烯酸-丙烯酸こ酯共聚物、丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸三甲基銨こ基酯氯化物共聚物、甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸こ酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥丙基纖維素こ酸酯琥珀酸酷和/或聚こ烯基こ酸酯鄰苯ニ甲酸酷。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的固體藥物組合物，其中所述的非活性成分可存在于藥物組合物的表面或分散在藥物組合物內(nèi)部。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的固體藥物組合物，其中所述式(I)化合物為阿齊沙坦。
8.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物的粒徑d(0. 5)小于或等于200 μ m，優(yōu)選為d (O. 5)小于或等于50 μ m，更優(yōu)選為d (O. 5)小于或等于5 μ m。
9.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物的粒徑d(0.9)小于或等于300 μ m，優(yōu)選為d (O. 9)小于或等于50 μ m，更優(yōu)選為d (O. 9)小于或等于10 μ m。
10.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物粒徑d (O. 5)小于或等于I μ m,優(yōu)選為d (O. 5)小于或等于500nm。
11.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物粒徑d(0.9)小于或等于I μ m，優(yōu)選為d (O. 9)小于或等于700nm。
12.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其中式(I)表示的化合物被包藏于環(huán)糊精及其衍生物的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)形成包合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體藥物組合物，其中所述環(huán)糊精及其衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、Υ-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、2，6 ニ。甲基β-環(huán)糊精、2，6三甲基β -環(huán)糊精、單糖基β -環(huán)糊精、雙糖基β -環(huán)糊精、麥芽三糖基β -環(huán)糊精、ニ單糖基β -環(huán)糊精、ニ雙糖基β _環(huán)糊精、2, 3,6-ニ甲氧基β _環(huán)糊精、2-氧-(2-輕丙基)-β -環(huán)糊精和/或羥丙基-β -環(huán)糊精，優(yōu)選為β -環(huán)糊精和/或羥丙基-β -環(huán)糊精。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體藥物組合物，其中所述式(I)表示的化合物與環(huán)糊精重量比為I : 20 I : 2 ;優(yōu)選為I : 10 I : 4;更優(yōu)選為I : 8 I : 4。
15.根據(jù)權(quán)利要求I 7任意一項(xiàng)所述的固體藥物組合物，其包含助溶劑和/或穩(wěn)定齊 。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的固體藥物組合物，其中所述助溶劑和/或穩(wěn)定劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、泊洛沙姆、吐溫20、吐溫80、司盤、聚氧こ烯氫化蓖麻油、蓖麻油聚烴氧酷、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、碳酸鎂、氫氧化鎂、馬來酸與氫氧化鈉、富馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、酒石酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富馬酸單鈉、酒石酸鈉、枸櫞酸單鈉、沒食子酸丙酷、こニ胺四こ酸、こニ胺四こ酸ニ鈉、丁基羥基茴香醚、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和/或抗壞血酸，優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、馬來酸與氫氧化鈉、富馬酸與氫氧化鈉、枸櫞酸與氫氧化鈉、馬來酸單鈉、富馬酸單鈉和/或枸櫞酸單鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的固體藥物組合物，其中所述助溶劑和/或穩(wěn)定劑加入量為固體藥物組合物總重量的0.01% -20%，優(yōu)選O. 01% -10%。
18.—種制備如權(quán)利要求I 17任意一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其特征在于將式(I)表示的化合物分散和/或包埋于組合物中各組份內(nèi)，形成固體組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求I 17任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途，所述疾病優(yōu)選高血壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)藥物溶出度和/或提高穩(wěn)定性的包含苯并咪唑衍生物的固體藥物組合物及其制備方法，以及用于制備治療循環(huán)系統(tǒng)疾病藥物中的用途。
文檔編號A61K47/48GK102824343SQ20111016202
公開日2012年12月19日 申請日期2011年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月16日
發(fā)明者宋陽, 劉曉楓, 張春紅 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司