專利名稱：用于制備咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑衍生物的方法
用于制備咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑衍生物的方法I.相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求2009年11月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No. 61/258,550的優(yōu)先權(quán)，在此引入該相關(guān)申請(qǐng)的全部公開(kāi)內(nèi)容作為參考。II.領(lǐng)域本文提供的是用于制備N-(5_叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2_嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N- (5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' - {4- [7- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲用于治療、預(yù)防和/或控制疾病或病癥，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。
III.背景蛋白激酶是催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化作用的酶。蛋白激酶，例如受體酪氨酸激酶(RTK)，可以用作生長(zhǎng)因子受體，并在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑方面起著重要作用，例如細(xì)胞周期、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和細(xì)胞死亡。RTK的異?；蜻^(guò)度活性或活性下調(diào)已經(jīng)在許多疾病狀態(tài)中觀察到，包括良性和惡性增殖紊亂，以及炎性紊亂和由于免疫系統(tǒng)的不適當(dāng)激活引起的免疫系統(tǒng)紊亂，例如，引起自身免疫性疾。某些激酶的抑制劑還可能在疾病的治療中具有效用，其中激酶雖然沒(méi)有誤調(diào)節(jié)，但是對(duì)于維護(hù)疾病狀態(tài)是必不可少的。在這種情況下，激酶活性的抑制可以作為這些病癥的姑息療法或作為治愈療法。例如，許多病毒，如人類乳頭狀瘤病毒，擾亂細(xì)胞周期并驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的S期。參見(jiàn)，例如，Vousden，F(xiàn)ASEB J. 7，872-879 (1993)。啟動(dòng)激酶抑制劑活性的關(guān)鍵S期抑制可防止在病毒感染后細(xì)胞進(jìn)入DNA合成階段，從而破壞病毒的生命周期并防止病毒復(fù)制。同樣的原則也可以被用來(lái)保護(hù)身體的正常細(xì)胞免受細(xì)胞周期特異性化療藥物的毒性。參見(jiàn)，例如，Stone等人，Cancer Res. 56，3199-3202 (1996) ;Kohn等人，J. Cell. Biochem. 54，44-52(1994)。Fms樣酪氨酸激酶3 (FLT3)，也被稱為FLK-2 (胎肝激酶2)和STK-I (干細(xì)胞激酶I)，在造血干細(xì)胞的增殖和分化中起重要作用。FLT3受體激酶在正常造血細(xì)胞、胎盤(pán)、性腺和腦中表達(dá)。這種激酶在髓系患者和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的一部分中多于80%的細(xì)胞上以非常高的水平表達(dá)。這種酶還可以在來(lái)自具有急淋變的慢性髓細(xì)胞性白血病的患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。此外，F(xiàn)LT3激酶在30%的急性髓系白血病(AML)和在急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)的子集中突變，參見(jiàn)，例如，Gilliland 等人，Blood 100，1532-1542 (2002) ;Stirewalt 等人，Nat. Rev. Cancer 3，650-665 (2003)。在FLT3中最常見(jiàn)的活化突變是在近膜區(qū)內(nèi)的內(nèi)部級(jí)聯(lián)重復(fù)。在激酶結(jié)構(gòu)域中的點(diǎn)突變、插入或刪除是不常見(jiàn)的。這些突變FLT3激酶的一些是組成活性的。FLT3突變已經(jīng)與預(yù)后不良相關(guān)。參見(jiàn)，例如，Malempati等人，Blood 104，11(2004)。多于十幾種已知的FLT3抑制劑正在開(kāi)發(fā)并且一些已經(jīng)對(duì)于AML顯示出大有希望的臨床效果。參見(jiàn)，例如，Levis等人，Int. J. Hematol. 82，100-107 (2005)。據(jù)報(bào)道，一些小分子FLT3抑制劑有效地誘導(dǎo)具有FLT3活化突變的細(xì)胞系的凋亡并延長(zhǎng)在骨髓細(xì)胞中表達(dá)突變FLT3的小鼠的存活率。參見(jiàn)，例如，Levis等人，Blood 99，3885-3891 (2002) ;Kelly等人，Cancer Cell 1，421-432 (2002) ;Weisberg 等人，Cancer Cell I，433-443 (2002) ；Yee等人，Blood 100，2941-2949 (2002)。此外，癌癥是世界范圍內(nèi)的重大公共健康問(wèn)題。僅在美國(guó)，2006年有大約56萬(wàn)人死于癌癥。參見(jiàn)，例如，U. S. Mortality Data 2006, National Center for HealthStatistics, Centers for Disease Control and Prevention(2009)。許多類型的癌癥已經(jīng)在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有記載。其例子包括但不限于以下癌癥血癌、骨癌、皮膚癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、腦癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌和肝癌。隨著一般的人口老齡化和隨著新形式癌癥的發(fā)展，癌癥的發(fā)病率持續(xù)攀升。持續(xù)需要治療癌癥受試者的有效療法。激酶抑制劑目前正在探索以治療疾病，如增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。盡管在識(shí)別抑制激酶的小分子方面已經(jīng)成功，但持續(xù)需要新的激酶抑制劑化合物和安全、有效、可擴(kuò)展和/或經(jīng)濟(jì)上可行的方法來(lái)制備這些激酶抑制劑化合物，例如，適于人類使用 的在商業(yè)規(guī)模上制備激酶抑制劑的方法，和/或具有其他潛在優(yōu)勢(shì)的方法。本文提供的是制備N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的新方法。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲披露在美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No. 2007/0232604,2009/0123418和2009/0131426中，每一個(gè)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。在本申請(qǐng)的該部分中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用不應(yīng)被解釋為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)是本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。IV.概述本文提供的是用于制備N-(5_叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2_嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲⑴或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]
苯基}脲由以下結(jié)構(gòu)代表
丄、I A ^ (,)
H HO在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的是可以用于制備N-(5_叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的安全、有效、有成本效益和/或容易規(guī)?；姆椒?。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的是適用于制備基本上純的N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l_b] [I，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的是適用于用于制備適合用于人的N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的是用于制備N-(5_叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物，包括以下步驟的方法使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物反應(yīng)，生成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物是5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸苯酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的方法包括本文所述的步驟A、B、C、D、E、F和G中的任一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的方法包括將2-氨基-6-烷氧基苯并噻唑(II)轉(zhuǎn)化為2-氨基-6-羥基苯并噻唑(III)的步驟(“步驟A”)，其中R1是適合的酚屬羥基保護(hù)基團(tuán)。適合的酌■屬輕基保護(hù)基團(tuán)記載在例如Greene&Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis，，, 4th Edition, Wiley Interscience, 2006 ;Kocienski, “Protecting Groups，，，3rd Edition, Thieme,2005中，每一個(gè)引入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是未取代的C1-C6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是甲基或乙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)在適于使酹屬輕基保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)的條件下進(jìn)行。參見(jiàn)，例如，Greene&Wuts, “Protective Groupsin Organic Synthesis，，, 4thEdition, Wiley Interscience, 2006 ;Kocienski,“ProtectingGroups”，3riEdition，Thieme，2005。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)在氫溴酸(HBr)、三溴化硼(BBr3)、氫碘酸(HI)或碘三甲基硅烷(TMSI)存在下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)進(jìn)行在氫溴酸存在下。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)在HBr水溶液中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)在回流條件下在HBr水溶液中進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟A的反應(yīng)在約105°C 約110°C的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)過(guò)濾或離心來(lái)收集步驟A的產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種用于制備N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法，包括以下步驟使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反應(yīng)，
2.如權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟 (E)將3-氨基-5-叔丁基異惡唑轉(zhuǎn)化為5-叔丁基異B,惡唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X);和 (F)使7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l_b]苯并噻唑與5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物⑴反應(yīng)，生成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。
3.一種用于制備2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑-7-醇的方法，包括以下步驟在醇溶劑中，在至少一個(gè)碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下，使2-氨基-6-羥基苯并噻唑與2-取代的4’ -硝基苯乙酮衍生物(IV)反應(yīng)，
4.如權(quán)利要求I所述的方法，包括以下步驟 (A)使6-取代的2-氨基-苯并噻唑衍生物(II)脫保護(hù)，
5.如權(quán)利要求4所述的方法，還包括以下步驟 (G)將N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N'-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，l-b][l，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的游離堿轉(zhuǎn)化成N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N' -{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b] [1,3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的酸加成鹽。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R1是任選取代的C1-C6烷基。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中R1是甲基。
8.如權(quán)利要求4所述的方法，其中X1是溴。
9.如權(quán)利要求4所述的方法，其中X2是氯。
10.如權(quán)利要求4所述的方法，其中R2是芳基或雜芳基，每一個(gè)任選地用一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰1基、燒基或燒氧基取代。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中R2is苯基。
12.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟A的反應(yīng)在氫溴酸水溶液存在下進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟A的反應(yīng)在約105°C 約110°C的溫度下進(jìn)行。
14.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟B的反應(yīng)在碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下進(jìn)行。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸氫鈉。
16.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟B的反應(yīng)在醇溶劑中進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中步驟B的反應(yīng)在正丁醇中進(jìn)行。
18.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟B的反應(yīng)在約110°C 約115°C的溫度下進(jìn)行。
19.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟C的反應(yīng)在碳酸鹽或碳酸氫鹽存在下進(jìn)行。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述碳酸鹽或碳酸氫鹽是碳酸鉀。
21.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟C的反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移試劑存在下進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移試劑是四丁基碘化銨。
23.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟C的反應(yīng)在碳酸鉀和四丁基碘化銨存在下進(jìn)行。
24.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟C的反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
25.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟C的反應(yīng)在約90°C 約110°C的溫度下進(jìn)行。
26.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟D的反應(yīng)在還原劑或催化劑存在下進(jìn)行。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述還原劑或催化劑是蘭尼鎳。
28.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟D的反應(yīng)在氫氣氣氛中進(jìn)行。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中氫氣處于約200psi 約300psi的壓力下。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中氫壓力為約150psi。
31.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟D的反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中所述極性溶劑是甲醇和四氫呋喃的混合物。
33.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟D的反應(yīng)在約50°C的溫度下進(jìn)行。
34.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟E的反應(yīng)在鹵代甲酸酯試劑存在下進(jìn)行。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述鹵代甲酸酯試劑是氯甲酸苯酯。
36.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟E的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述堿是碳酸鹽或碳酸氫鹽。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述堿是碳酸鉀。
39.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟E的反應(yīng)在極性溶劑中進(jìn)行。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述極性溶劑是四氫呋喃。
41.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟E的反應(yīng)在約20°C的溫度下進(jìn)行。
42.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟F的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行。
43.如權(quán)利要求42所述的方法，其中所述堿是三乙胺。
44.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟F的反應(yīng)在催化劑存在下進(jìn)行。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中所述催化劑是4-二甲基氨基吡啶。
46.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟F的反應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是二氯甲烷。
48.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟F的反應(yīng)在約40°C的溫度下進(jìn)行。
49.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟F的反應(yīng)中使用的5-叔丁基異噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物相對(duì)于7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，l-b]苯并噻唑的摩爾比為介于約I. O 約I. 5。
50.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟G的反應(yīng)在鹽酸存在下進(jìn)行，并且步驟G的酸加成鹽是鹽酸鹽。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中步驟G的酸加成鹽是二鹽酸鹽。
52.如權(quán)利要求4所述的方法，其中步驟A、B、C、D、E、F和G的每一反應(yīng)的產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾或離心進(jìn)行分離.
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中步驟A、B、C、D、E、F和G的每一反應(yīng)的分離產(chǎn)物的產(chǎn)率大于約80%。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其中步驟A、B、C、D、E、F和G的每一反應(yīng)的分離產(chǎn)物的純度大于約97%。
55.如權(quán)利要求3所述的方法，還包括以下步驟 使2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑-7-醇與4-(2-取代的-乙基)嗎啉衍生物(VI)反應(yīng)， 其中X2是離去基團(tuán)，生成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，還包括以下步驟 還原7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑，生成7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，Ι-b]苯并噻唑。
全文摘要
本文提供的是用于制備N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或多晶型物的方法。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲用于治療、預(yù)防和/或控制疾病或病癥，包括但不限于增生性疾病、FLT-3介導(dǎo)的疾病和癌癥。N-(5-叔丁基-異噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲由以下結(jié)構(gòu)代表。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102639539SQ201080047107
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年11月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者簡(jiǎn)納基蘭姆·拉奧·希提奈尼, 蒂莫西·大衛(wèi)·格羅斯, 阿昌佩塔·拉坦·普拉薩德 申請(qǐng)人:埃姆比特生物科學(xué)公司