專利名稱：Akt抑制劑的制作方法
AKT抑制劑磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT/雷帕霉素(mTOR)途徑的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)包括許多信號(hào)傳導(dǎo)點(diǎn)，它們?cè)诳刂萍?xì)胞生長(zhǎng)和存活中是關(guān)鍵。AKT、也稱作蛋白激酶B是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其在這種途徑中具有關(guān)鍵作用。AKT活化由PII介導(dǎo)。PII生成結(jié)合AKT 的磷脂類。在結(jié)合時(shí)，AKT被補(bǔ)充到質(zhì)膜中并且通過磷酸化被活化。AKT活化和信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和增殖。AKT活化增加牽連各種癌癥。具有AKT抑制活性的一系列取代的哌啶化合物公開在WO 2008/075109中。公開這些化合物是為了治療疾病或病癥，它們包含或來源于異常細(xì)胞生長(zhǎng)或異常停止的細(xì)胞死亡，包括癌癥。對(duì)提供可選擇的AKT抑制劑仍然存在需求，它們可以用于治療增殖性障礙，例如癌癥。本發(fā)明提供了可選擇的AKT抑制劑。本發(fā)明的一些化合物是比本領(lǐng)域公知的那些化合物更有效的AKT抑制劑。本發(fā)明的一些化合物與本領(lǐng)域公知的抑制劑相比具有低激酶2(Rocd)活性。本發(fā)明的一些化合物與本領(lǐng)域公知的AKT抑制劑相比具有改善的口服效力。本發(fā)明提供了下式的化合物
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是CH3或CF3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任意ー項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R2是CF3、CH2CF3、 CH2CH2CF3^ CH2CH3、(CH2) 2CH3、環(huán)丙基、Br、CH2CH2OCH3 或四氫吡喃 _4_ 基，且 R3 是 H。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。其中R2是CH2CF3、CH2CH2CF3或CH2CH3？且 R3 是 H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4是H，且R5是 C(CH3)3 ；或R4和R5與所連接的N —起形成吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R4和R5與所連接的N—起形成吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(R)-5-甲基-4-(4-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(3，3，3_三氟丙基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶-1-基)-5，6- 二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；(R)-4-(4-(4-乙基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1Η-咪唑-2-基)哌啶基)_5_甲基-5，6- 二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；和(R) -4- (4-(1-(2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基)-4- O，2，2-三氟乙基)-IH-咪唑-2-基) 哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮，或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于療法。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，用于治療肺癌、乳腺癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
12.用于治療哺乳動(dòng)物肺癌、乳腺癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，包括對(duì)有此需要的哺乳動(dòng)物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.用于療法的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
14.用于治療肺癌、乳腺癌或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
15.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8的任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與藥學(xué)可接受的載體和任選的另外的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的AKT抑制劑。本發(fā)明還提供了包含式I的化合物的藥物組合物、式I的化合物的用途和式I的化合物的使用方法。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102574852SQ201080046941
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者D·M·瓊斯, D·W·貝特, J·R·克萊頓, J·S·索耶, K·J·J·亨利, M·E·萊帕拉, M·埃根, S·帕塔薩拉蒂, T·P·伯克霍德爾, 裴華興 申請(qǐng)人:伊萊利利公司