Akt抑制劑化合物和厄洛替尼的組合以及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明提供用于預(yù)防性或者治療性處置過度增殖性病癥如癌癥的a)式Ia化合物或其藥用鹽；和b)厄洛替尼或其藥用鹽的組合。
【專利說明】AKT抑制劑化合物和厄洛替尼的組合以及使用方法
[0001]發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0002]本申請要求2011年4月I日申請的美國臨時申請61/470，803和2011年4月I日申請的美國臨時申請61/470，624的優(yōu)先權(quán)。將這些臨時申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明大體涉及化合物的藥物組合，所述化合物具有針對過度增殖性病癥(例如癌癥)的活性并且包括抑制AKT激酶活性的化合物。本發(fā)明還涉及將所述組合用于體外、原位和體內(nèi)診斷或者治療哺乳動物細(xì)胞或者有關(guān)病理學(xué)病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]蛋白激酶(PK)是通過轉(zhuǎn)移ATP上的末端(Y)磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，這些酶調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和增殖，即細(xì)胞周期的幾乎所有方面以某種或者其它方式取決于PK活性(Hardie，G.和and Hanks, S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.1 and II,Academic Press, SanDiego, CA) ?此外，PK活性異常與許多病癥有關(guān)，范圍從相對無生命危險的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質(zhì)瘤(腦癌)。蛋白激酶是治療調(diào)節(jié)的重要靶向類別(Cohen, P.(2002)Nature Rev.Drug Discoveryl:309)?
[0005]國際專利申請公開W02008/006040詳述了一系列式I的AKT抑制劑:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.式1a化合物或其藥用鹽；和b)厄洛替尼或其藥用鹽的組合，其用于預(yù)防性或者治療性處置過度增殖性病癥，所述式Ia為:
2.權(quán)利要求1的組合，其中所述過度增殖性病癥為癌癥。
3.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與PTEN突變相關(guān)。
4.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與AKT突變、過表達(dá)或者擴(kuò)增相關(guān)。
5.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與PI3K突變相關(guān)。
6.權(quán)利要求2的組合，其中所述癌癥與Her2/ErbB2擴(kuò)增相關(guān)。
7.權(quán)利要求2-6中任一項的組合，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、胃癌、結(jié)腸癌、腎癌、頭頸癌，和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的組合，其中所述組合在治療所述過度增殖性病癥中提供協(xié)同效應(yīng)。
9.權(quán)利要求8的組合，其中所述協(xié)同效應(yīng)的組合指數(shù)值小于約0.8。
10.權(quán)利要求1中定義的式Ia化合物或其藥用鹽，其用于改善用厄洛替尼或其藥用鹽對過度增殖性病癥進(jìn)行過治療的患者的生命質(zhì)量的治療用途。
11.治療哺乳動物中過度增殖性病癥的方法，其包括向所述哺乳動物給藥a)式Ia化合物或其藥用鹽；和b)厄洛替尼或其藥用鹽的組合，所述式Ia為:
12.a)權(quán)利要求1中定義的式Ia化合物或其藥用鹽；和b)厄洛替尼或其藥用鹽的組合，其用于治療由AKT激酶調(diào)節(jié)的疾病或者病癥。
13.權(quán)利要求1中定義的式Ia化合物或其藥用鹽在制備用于治療哺乳動物中過度增殖性病癥的藥物中的用途，其中向所述哺乳動物給藥厄洛替尼或其藥用鹽。
14.用于治療過度增殖性病癥的試劑盒，其包含權(quán)利要求1中定義的式Ia化合物或其藥用鹽、容器，和包裝說明書或者標(biāo)簽，所述包裝說明書或者標(biāo)簽指示將式Ia化合物與厄洛替尼或其藥用鹽一起給藥。
15.包含權(quán)利要求1中定義的式Ia化合物或其藥用鹽，和厄洛替尼或其藥用鹽作為組合制劑的產(chǎn)品，其分開、同時或者順序使`用以用于治療過度增殖性病癥。
【文檔編號】A61P35/00GK103841975SQ201280026870
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月1日
【發(fā)明者】M.南尼尼, D.桑帕思 申請人:基因泰克公司