大環(huán)化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明特別提供了用于治療病毒感染或用作免疫抑制劑的式(I)化合物。
【專利說(shuō)明】大環(huán)化合物及其制備方法
[0001]前言
[0002]本發(fā)明涉及薩菲菌素(sanglifehrin)類(lèi)似物，其可用作親環(huán)素抑制劑，例如在治療通過(guò)病毒例如丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)和人免疫缺陷病毒(HIV)的病毒感染中，和/或用作免疫抑制劑，例如用于預(yù)防移植排斥，以及用作抗炎劑，例如用于炎性障礙。本發(fā)明還提供了其在醫(yī)療中使用的方法，特別是用于治療HCV或HIV感染，以及用作免疫抑制劑或抗炎劑，用于其中抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(mPTP)是有用的疾病，例如肌肉萎縮，或者在產(chǎn)生進(jìn)一步在醫(yī)療上有用的化合物中用作中間體。
[0003]發(fā)明背景
[0004]丙型肝炎
[0005]丙型肝炎病毒(HCV)是正鏈RNA病毒，并且感染是輸血后肝炎的主要原因。HCV是最常見(jiàn)的慢性血液傳染病，并且是美國(guó)肝病死亡的主要原因。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)有超過(guò)
1.7億慢性HCV感染攜帶者，約為世界人口的3%。在未治療的HCV感染患者中，約70%-85%發(fā)展成慢性HCV感染，從而具有發(fā)展成肝硬化和肝細(xì)胞癌的高風(fēng)險(xiǎn)性。在發(fā)達(dá)國(guó)家，50-76%的肝癌病例和三分之二的肝移植均是由于慢性HCV感染引起(Manns等人，2007)。
[0006]除肝病外，慢性感染的患者還可能發(fā)展成其它慢性HCV相關(guān)的疾病，并且成為向他人的傳染源。HCV感染引起非肝并發(fā)癥，例如關(guān)節(jié)痛(關(guān)節(jié)疼痛)、皮疹以及內(nèi)臟器官損傷(主要是腎)。HCV感染代表了一類(lèi) 重要的全球健康保健負(fù)擔(dān)，并且當(dāng)前沒(méi)有用于丙型肝炎的疫苗(Strader 等人，2004 ; Jacobson 等人，2007 ；Manns 等人,2007 ；Pawlotsky, 2005 ；Zeuzem&Hermann,2002)。
[0007]HCV的治療
[0008]現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理(SoC)是皮下注射PEG化的干擾素-a (pIFN α )和口服給藥抗病毒藥物利巴韋林24-48周。治療成功的定義為持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)(SVR)，其定義為在治療結(jié)束和6個(gè)月后血清中無(wú)HCV RNA。SoC的總體響應(yīng)率主要取決于基因型和治療前HCV RNA水平?；加谢蛐?和3的患者相比感染基因型I的患者更易對(duì)SoC響應(yīng)(Melnikova，2008 ；Jacobson 等人，2007)。
[0009]大量HCV患者不能對(duì)SoC治療產(chǎn)生充分響應(yīng)，或者由于副作用不能耐受治療，導(dǎo)致整個(gè)過(guò)程中頻繁出現(xiàn)問(wèn)題。SoC的總體臨床SVR率僅為約50%(Melnikova，2008)?？剐缘陌l(fā)展是治療失敗的另一潛在因素(Jacobson等人，2007)。SoC在某些不被視為治療候選患者中是禁忌的，例如以往有顯著抑郁或心臟病史的患者。通常導(dǎo)致治療中斷的SoC副作用包括流感樣疾病、發(fā)燒、疲勞、血液學(xué)疾病、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)和抑郁(Manns等人，2007)。
[0010]考慮到應(yīng)用SoC長(zhǎng)期治療的副作用、抗性的出現(xiàn)以及總成功率的次最佳，HCV感染治療亟需更有效和更安全的新治療方式。新治療的目的包括改善的功效、改善的毒性、改善的抗性、改善的生命質(zhì)量和產(chǎn)生的患者順應(yīng)性的改善。HCV生命周期較短，因此在藥物治療期間產(chǎn)生藥物抗性是很常見(jiàn)的。
[0011]目前正在開(kāi)發(fā)新的、特異性靶向丙型肝炎的抗病毒治療(STAT-C)也稱為直接作用的抗病毒(DAA)藥物，其靶向病毒蛋白質(zhì)例如病毒RNA聚合酶NS5B或病毒蛋白酶NS3 (Jacobson等人,2007 ;Parfieniuk等人,2007)。此外，還正在開(kāi)發(fā)革巴向人蛋白質(zhì)(例如親環(huán)素)而非病毒靶標(biāo)的新化合物，其可能預(yù)期使藥物治療過(guò)程中的抗性發(fā)生率降低(Manns 等人，2007 ；Pockros, 2008 ；Pawlotsky J-M，2005)。
[0012]親環(huán)素抑制劑
[0013]親環(huán)素(CyP)是一族細(xì)胞蛋白質(zhì)，其顯示促進(jìn)蛋白質(zhì)構(gòu)象變化和折疊的肽基-脯氨?；?反式異構(gòu)酶活性。CyP涉及細(xì)胞過(guò)程，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答、蛋白質(zhì)分泌和線粒體功能。人感染期間，HCV病毒在其生命周期內(nèi)募集CyP。最初，認(rèn)為CyP刺激促進(jìn)RNA復(fù)制的HCV非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)NS5B RNA聚合酶的RNA結(jié)合活性，盡管還存在若干假說(shuō)，包括需要CyP PPIase活性。CyP的多種同種型，包括A和B，被認(rèn)為與HCV的生命周期有關(guān)(Yang等人,2008 ;Appel 等人，2006 ;Chatter ji 等人，2009 ;Gaither 等人,2010)。在小鼠(Colgan 等人，2000)和人T細(xì)胞(Braaten和Luban，2001)中產(chǎn)生敲除的能力表明CyPA對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)和生存而言是任選的。在細(xì)菌(Herrler等人，1994)、鏈孢霉屬(Neurospora) (Tropschug等人，1989)和釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (Dolinski 等人，1997)中觀察到 CyPA同系物中斷的類(lèi)似結(jié)果，因此，抑制CyP代表了治療HCV感染的新的和有吸引力的宿主靶點(diǎn)，以及對(duì)現(xiàn)有SoC或STAT-C/DAA藥物的新的潛在添加，其目的是增加SVR，防止抗性出現(xiàn)
并且降低治療副作用。
[0014]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中η表示單鍵。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R9表示0Η。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中X2表示C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中X3表示C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中X4表示C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中X5表示C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的化合物，其中X6表示C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示H。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的化合物，其中R8表示H。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物，其中R5表示OH。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物，其中R6表示H、Me或F。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的化合物，其中R7表示H或F。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物，其中R6和/或R7表示F。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的化合物，其中X1表示NR1Ry
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R1表不烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基環(huán)燒基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基、鏈烯基環(huán)烯基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、鏈烯基芳基或鏈烯基雜芳基并且R2表示H、烷基、鏈烯基或-O烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中NR1R2表示嗎啉基、嗪烷或下表中公開(kāi)的基團(tuán)之一:
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物,其選自:
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物，其用作治療病毒感染例如HCV或HIV感染或用作免疫抑制劑或抗炎劑的藥物。
21.包含根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
22.包含根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物，其還包含第二種或后續(xù)的活性成分。
23.治療病毒感染例如HCV或HIV感染或用作免疫抑制劑或抗炎劑的方法，該方法包括給個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物。
24.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括將式V化合物
25.式(VI)化合物:
【文檔編號(hào)】A61P31/12GK103635484SQ201280026793
【公開(kāi)日】2014年3月12日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月29日
【發(fā)明者】S·J·摩斯, M·A·格雷戈里, B·威爾金森 申請(qǐng)人:紐洛維弗制藥有限公司